Isosorbide Dinitrate

不少人在面对勃起硬度不足的困扰时，第一反应就是去找相关的药物，对着他达拉非和西地那非的药品说明书看了半天，越看越糊涂，不知道自己到底该选哪一个。其实这两种药都属于临床上常用的PED5抑制剂，作用机制有相似之处，但细节上的差异，直接决定了它们适合的人群和使用场景完全不同😌 先搞懂核心作用机制 别被宣传带偏 很多人以为这两类药是“助兴神药”，吃下去就能立刻提升欲望，这完全是错误的认知。它们的本质都是通过抑制人体内的磷酸二酯酶5，来松弛阴茎海绵体的平滑肌，让更多血液能够顺利流入海绵体，从而帮助使用者在受到充分的性刺激时，获得足够的勃起硬度。也就是说，如果没有足够的性刺激，哪怕你吃了药，也不会自动出现勃起反应，它不会凭空制造欲望，更不会改变正常的性感受。 从药物研发的时间线来看，西地那非是最早上市的PED5抑制剂，属于初代经典款，而他达拉非是后续研发的长效款，两者的核心作用靶点一致，但因为分子结构的细微差异，在体内的代谢速度、作用时长上出现了明显区别。很多网络上的不实宣传会刻意放大某一种药的“神奇效果”，甚至把它当成壮阳药来推销，大家一定要先建立正确的认知，这两种都是处方类药物，必须在专业评估后才能使用，绝对不能自己随便买来吃🤒 核心参数对比 一秒分清两者的使用差异 最直观的差异就体现在作用时效上。西地那非属于短效制剂，服用之后大概30到60分钟就能达到血药浓度峰值，药效持续时间大概在4到6个小时，一般建议使用者在性生活前1小时左右空腹服用，如果刚吃完大量高脂食物，比如油炸食品、肥肉之类的，会明显延缓药物的吸收速度，可能需要提前1.5到2小时服用才能达到理想效果。 而他达拉非是长效制剂，服用后大概2小时左右达到血药浓度峰值，药效持续时间可以达到36小时，也就是说你周五晚上吃了药，到周日白天都还能在有性刺激的时候发挥作用，完全不用卡着精准的时间点来安排行程，时间自由度高了很多。而且它的吸收几乎不受高脂食物的影响，哪怕刚吃完烛光晚餐，也不会耽误药效发挥，这一点对于看重仪式感的伴侣来说非常友好。 再看起效后的效果表现，西地那非因为代谢快，体内药物浓度上升速度快，对于很多首次用药、希望快速看到效果的人群来说，更容易快速建立用药信心，它针对血管血流的改善作用更集中，对于合并心脑血管基础问题、平时运动耐量尚可的人群，只要评估后符合用药条件，反馈往往也比较稳定。而他达拉非的药效发挥更平缓，不会出现明显的药物浓度峰值带来的不适感，副作用的表现也相对更温和，长期规律服用低剂量他达拉非，还能帮助改善血管内皮功能，对于部分勃起功能逐渐减退的人群，长期使用甚至能获得更稳定的日常勃起状态，不用每次性生活前都特意提前用药。 对症选药才是关键 不同人群对应不同选择 如果你是第一次尝试这类药物，平时生活节奏比较规律，性生活的安排大多是提前规划好，更在意短时间内看到明确效果，而且没有经常饮酒的习惯，那西地那非会是更适合你的选择。它的临床应用时间最长，相关的安全数据积累最充分，剂量调整的参考体系非常成熟，只要从小剂量开始试用，就能快速找到适合自己的有效剂量，不用反复摸索。 要是你平时工作生活节奏比较灵活，不喜欢被固定的用药时间约束，希望性生活的时候更有自然感，不用时刻记着“我要提前吃药等药效”，甚至想要在周末和伴侣拥有更轻松无压力的亲密体验，那他达拉非的36小时长效优势就完全能满足你的需求。尤其是一些之前用过短效类药物，已经适应了这类药物的作用感受，想要获得更高自由度的人群，更换成长效的他达拉非之后，体验感往往会提升不少🥰 还有一类人群，本身合并了前列腺增生的下尿路症状，比如平时夜尿多、排尿不畅，同时存在勃起硬度不足的问题，低剂量规律服用他达拉非，在改善勃起的同时，还能舒缓膀胱颈部的平滑肌，帮助缓解排尿不适的情况，一举两得。而如果你的勃起问题是因为近期过度劳累、熬夜导致的突发性血管状态差，想要临时快速调整状态，西地那非的短效快速起效特性能帮你更快恢复状态。 这些用药红线绝对不能碰 别拿健康开玩笑 不管是他达拉非还是西地那非，都有明确的用药禁忌，如果你最近半年内出现过心肌梗死、不稳定型心绞痛，或者正在规律服用硝酸甘油、硝酸异山梨酯等硝酸酯类的药物，绝对不能服用这两类药物，两者同服会导致血压骤降，严重的时候甚至会诱发心源性休克，危及生命。 很多人担心这类药物会成瘾，其实完全没有必要焦虑，目前的临床研究数据显示，正规剂量下按医嘱服用，不会出现药物成瘾的情况，也不会产生药物依赖。但如果长期超剂量滥用，反而会让身体的血管平滑肌长期处于过度扩张的状态，扰乱自身的正常勃起调节机制，最后反而加重勃起功能的问题。还有不少人喜欢从网上的不明渠道买所谓的“仿制药”“进口药”，这些没有合规药品批号的产品，药物剂量完全没有保障，有的甚至掺杂了其他不明成分，服用后很可能出现严重的不良反应，得不偿失❌ 还要注意，这两类药物都可能出现轻微的不良反应，常见的包括面部潮红、头晕、鼻塞、轻微的背部肌肉酸痛等，这些症状大多比较轻微，停药之后很快就能自行缓解，不用过度紧张。如果服药之后出现了持续超过4小时的异常勃起，一定不要硬扛，立刻前往医院就诊，长时间的异常勃起会损伤阴茎海绵体组织，反而会造成永久性的勃起功能障碍。 说到底，没有绝对“更好”的药物，只有更适合你当下情况的选择。勃起硬度不足的问题，背后的原因可能是心理压力、血管状态、内分泌水平等多种因素共同导致的，不要上来就自己盲目选药，先经过专业的医学评估，排查清楚背后的潜在问题，再结合自己的生活习惯和需求来选择药物，才能既保证安全，又获得理想的改善效果，亲密关系里的幸福感，从来都靠的是双方的默契配合，不是靠盲目选贵药就能买来的呀。 白大褂朋友# #金牌药师# #健康新势力计划

本文将系统综述针对CSVD发病机制的新型靶向药物治疗研究进展，旨在为该领域的临床实践与研究方向提供参考。 深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策 摘 要 脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是缺血性卒中、脑出血及血管性认知障碍的重要病因，发病机制涉及内皮功能障碍、血脑屏障破坏、低灌注及神经炎症，近年来针对上述环节的新型靶向药物成为研究热点。磷酸二酯酶抑制剂及一氧化氮供体可改善脑灌注和血管反应性，部分降低复合血管事件风险，但长期获益未明；抗炎药（别嘌醇、米诺环素）虽未显著延缓白质高信号进展或降低血脑屏障通透性，但可降低主要血管事件风险或改善信息处理速度；在神经保护及代谢调节方面，丁苯酞能显著改善非痴呆型血管性认知障碍患者的认知评分，而胰高血糖素样肽-1受体激动剂、镁剂及B族维生素的证据仍较局限或存在人群异质性。当前CSVD治疗正从危险因素控制向机制靶向干预转变，但多数新药仍处Ⅱ期阶段，缺乏对白质高信号进展及长期临床结局的确定性证据。 关键词 脑小血管病；腔隙性卒中；靶向干预；内皮功能障碍；神经炎症；磷酸二酯酶抑制剂；一氧化氮供体；血管性认知障碍；治疗进展 随着我国人口老龄化进程加速，脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的发病率持续攀升。CSVD病因复杂，起病隐匿，随着病情进展可导致显著残疾与认知功能下降，严重损害患者的生活质量与健康寿命。近年来，随着对CSVD发病机制认识的深化，其治疗策略也迎来新的视角。针对缺血性卒中的传统治疗方法在CSVD的治疗中目前仍缺乏足够的循证证据，因此探索更有效的针对CSVD发病机制的新型靶向疗法成为该领域研究热点。本文将系统综述针对CSVD发病机制的新型靶向药物治疗研究进展，旨在为该领域的临床实践与研究方向提供参考。 1 脑小血管病概述 CSVD是由多种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所引发的一组临床、影像及病理综合征。其主要临床表现为血管性认知障碍、步态异常、二便障碍及神经精神症状等。其影像学标志包括近期皮质下小梗死、腔隙灶、脑白质高信号、血管周围间隙扩大、脑微出血、皮质表面铁沉积、脑萎缩及皮层微梗死、偶发弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）阳性病变[1-4]。 由CSVD所致的缺血性卒中约占全部缺血性卒中的25%，是老年人原发性脑出血和血管性认知障碍的主要病因[2]。其患病率随年龄增长而升高，无明显性别差异。高血压是其最重要的可控危险因素，其他可能的危险因素还包括吸烟、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性肾病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症等[1，5]。CSVD最常见的两种病理是小动脉硬化也称为年龄相关和血管危险因素相关的小血管疾病以及由β淀粉样蛋白沉积引起的脑淀粉样血管病，不同于大血管的动脉粥样硬化[6]。本文将重点聚焦于小动脉硬化相关的CSVD新型靶向药物干预策略。 2 针对发病机制的新型治疗方向 CSVD是多种因素作用的一大类脑血管综合征，传统治疗主要针对危险因素，缺乏对CSVD特异性病理环节的干预。研究发现，内皮细胞功能失调可导致微血管功能障碍，并进一步损害血脑屏障完整性。上述改变可引起脑血流下降、脑间质液引流受阻以及代谢废物清除障碍，从而加重神经炎症反应。此外，内皮功能异常还可通过影响髓鞘形成与修复过程，导致白质损伤和认知功能下降[7-8]。近年来，针对内皮功能障碍、血脑屏障损害、脑低灌注及神经炎症等的靶向治疗成为研究热点。 2.1 改善内皮功能障碍与脑灌注 目前内皮功能障碍已被认为是 CSVD 的发病机制之一。内皮功能障碍还与血脑屏障受损和脑血流量降低有关，这些机制均参与了CSVD的发生发展。衰老、氧化应激、机械应激、遗传易感性和其他危险因素（如高血压）的复杂相互作用引起血管收缩，进一步的损伤导致自动调节受损，即血管无法扩张以维持灌注，导致低灌注[9]。脑血流量受包括一氧化氮在内的多种因素调控。血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶被内皮细胞内源性NO激活后，驱动环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）形成，从而导致肌细胞和血管舒张，细胞质中的cGMP可被磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE），尤其是PDE5降解[10]。因此，抑制磷酸二酯酶活性、增强NO-cGMP信号通路，改善内皮功能障碍与脑灌注可能是治疗 CSVD 的一种有前途的策略。 2.1.1 西洛他唑与单硝酸异山梨酯 西洛他唑是一种磷酸二酯酶3抑制剂，可增强前列腺素环腺苷酸途径，单硝酸异山梨酯是一种常用于心绞痛的一氧化氮供体，增强NO-cGMP信号通路。内皮功能与这两种途径相关，单硝酸异山梨酯和西洛他唑均能改善血管内皮功能。在LACI-1（表1）试验中，西洛他唑目标剂量为100 mg每日2次，单硝酸异山梨酯目标剂量为25 mg每日2次，治疗持续8周。研究显示在57例受试者中发现西洛他唑与单硝酸异山梨酯联合用药方案是可行且总体安全的。虽然联合用药组的不良事件（如头痛、头晕）发生率高于单药或安慰剂组，但严重不良事件（如大出血、症状性低血压导致跌倒）的发生率并未显著增加。试验中未观察到任何治疗方案能显著延缓脑白质高信号的进展，可能与治疗时间太短有关。在此基础上，扩大规模的LACI-2（表2）随机临床试验中患者长期接受上述药物治疗，随访时间为1年，以评价其长期安全性和有效性。该试验的主要治疗目标是研究近期有症状性腔隙性卒中患者发生血管事件和功能衰退方面的潜力。主要评价指标是严重不良事件的发生率以及因不良事件导致的停药率，这也是该试验的核心指标。此外，还采用改良Rankin量表评估整体功能残疾程度、简易精神状态检查和蒙特利尔认知评估量表评估认知功能、采用计时起走测试评估步态与移动能力等。在363例受试者中发现卒中、认知下降等复合血管事件的发生率显著降低，单硝酸异山梨酯的单独使用或与西洛他唑联用，显著改善了患者的功能状态。西洛他唑的单独使用显示出改善认知功能（特别是MMSE评分），两者的联合治疗显示出改善步态与移动能力的潜力。LACI-1与LACI-2试验表明，西洛他唑与NO供体单硝酸异山梨酯联用，可改善脑白质血管反应性，具有良好的安全性与耐受性，并显示出减少卒中复发与认知障碍的趋势[11-12]。 2.1.2 他达拉非、西地那非 他达拉非、西地那非是一种磷酸二酯酶5抑制剂，旨在通过增强NO-cGMP通路改善脑血流。在一项他达拉非可能改善小血管闭塞性卒中脑灌注的初步研究（ETLAS-1）中（表1），通过20例受试者验证选择性磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非，能否通过其血管舒张作用，改善小血管闭塞性卒中患者的脑血流量和内皮功能。研究采用单次口服20 mg他达拉非的干预方案，于给药180 min后评估脑灌注变化。通过近红外光谱测量大脑皮层微血管床血氧饱和度，经颅多普勒测量大脑中动脉血流速度，采用外周动脉张力测定评估内皮功能及动脉硬度。结果发现患者的血氧饱和度在服用20 mg他达拉非180 min后显著增加，血流速度无显著变化，外周动脉张力测定评估的外周内皮功能没有影响，表明他达拉非具有增加小血管卒中的脑微血管系统灌注的潜力[13]。在随后的关于他达拉非的可行性ETLAS-2随机临床试验中（表1），采用20 mg他达拉非每日一次持续治疗6个月，以评估长期脑灌注改善效果及治疗依从性。研究小血管闭塞性卒中患者长期服用磷酸二酯酶-5抑制剂他达拉非，能否通过其血管舒张作用，改善全脑及局部病灶周围的脑血流量。使用动脉自旋标记技术，测量全脑及病灶周围脑血流量的长期变化。虽然因为副作用的原因依从性低于预设阈值，且在全脑平均脑血流量和白质高信号病灶周围脑血流量未显示出有统计学意义的显著增加。但事后分析发现他达拉非组（20 mg）的脑白质高信号体积几乎显著减少了6.1%，这表明他达拉非具有潜在的治疗效果[14]。PASTIS试验测试他达拉非是否能够通过改善脑血流灌注，从而延缓或改善血管性认知障碍患者的认知功能。研究采用单次20 mg他达拉非干预，并于给药后3~5 h进行动脉自旋标记技术测量皮质下脑血流量（表1），采用阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-Cog）评估认知功能。结果显示，单次服用20 mg他达拉非与安慰剂相比，在静息状态下皮质下脑血流量的增加方面未观察到显著差异，他达拉非组在ADAS-Cog评分上未显示出显著改善。然而，他达拉非组表现出脑白质高信号区灌注改善的趋势，提示该药物可能具有临床获益的潜力[15]。OxHARP 试验（表1）则是验证选择性磷酸二酯酶5抑制剂西地那非，能否通过增强NO-cGMP信号通路，改善脑小血管病患者的脑血管反应性。采用经颅多普勒超声经颞窗测量大脑中动脉血流速度，并计算 Gosling 搏动指数作为主要观察指标，以评估大脑中动脉搏动活跃度，采用动脉自旋标记灌注磁共振成像技术测量大脑白质和灰质的基线脑血流量。结果表明西地那非与安慰剂相比未降低大脑中动脉搏动活跃度，但西地那非可提高脑血管反应性并增加灌注[16]，然而其具体的临床获益尚未明确，仍需要进一步研究加以证实。 总体来看，PDE-5抑制剂通过增强NO-cGMP信号通路改善脑血管舒张功能和脑灌注，在多个早期临床试验中显示出改善脑血流动力学指标的潜力。然而，目前大多数研究样本量较小，且主要观察脑灌注或认知功能等替代终点，对脑白质高信号进展、腔隙灶形成及长期临床结局的证据仍然不足。此外，药物不良反应导致的依从性问题也限制了其临床应用。因此，未来仍需开展大样本、长期随访的随机对照研究，以明确其在CSVD中的真实获益。 2.1.3 己酮可可碱 己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，主要用于通过增加血流量，改善外周血流障碍来缓解间歇性跛行症状。可通过增加cAMP浓度引起血管舒张，增强红细胞变形能力，降低血液粘度并改善血流和外周组织氧合[17]，以及抑制炎症细胞因子产生的抗炎作用。一项回顾性研究发现己酮可可碱可以增强脑血管疾病患者的脑血流量，同时减缓血管性痴呆的进展[18]。当前正在开展关于己酮可可碱对CSVD患者脑血管功能疗效的随机双盲安慰剂对照多中心试验（表1）（PERFORM，研究注册号：NCT05583266），评估其对CSVD患者脑血流与认知功能的影响。 2.2 控制神经炎症 血脑屏障损伤可导致血浆或细胞成分从血管中渗漏，从而导致脑微血管损伤、脑组织水肿、神经炎症。内皮结构和功能的受损也会导致炎症反应[19]。目前，越来越多的数据表明CSVD中神经炎症的活跃可能在促进神经退行性变中发挥重要作用。 2.2.1 别嘌醇 别嘌醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通常用于降尿酸治疗痛风，但有多个研究表明其还具有改善血管功能与降压作用[20]。这些特性可能与降低卒中复发率和认知损伤风险有关。XILO-FIST试验旨在验证别嘌醇，能否通过降低尿酸生成、减少氧化应激和炎症，从而延缓脑白质高信号的影像学进展。研究采用别嘌醇300 mg每日2次治疗2年，使用T2-FLAIR序列磁共振成像通过自动化或半自动化分割软件精确量化全脑白质高信号体积的绝对或标准化变化。除此之外还评估血管事件复发以及不良事件发生等，血压变化及血清尿酸水平，采用神经心理学测验评估认知功能及改良Rankin量表评估功能残疾等。经过2年治疗后，别嘌醇组与安慰剂组在白质高信号体积的进展上未观察到统计学显著差异。与安慰剂组相比，别嘌醇组患者发生主要血管事件的复合风险显著降低。在改善认知功能上别嘌醇组表现出优于安慰剂组的趋势。在XILO-FIST试验中，并没有发现别嘌醇对白质高信号进展或新发脑梗死有影响的证据，但研究发现对收缩压的降低有一定作用。同时还发现别嘌醇对血压的变化在血清尿酸水平较高的人群中可能最大，需要进一步地研究来评估其在CSVD中的治疗益处[21]。有研究发现别嘌醇会改变急性缺血性中风后炎症标志物的表达，减弱中风后细胞间粘附分子-1水平的升高。这些发现支持进一步探索别嘌醇在改善CSVD神经炎症中的治疗潜力[22]。XILO-FIST研究纳入对象主要为缺血性卒中或TIA患者，而非严格定义的CSVD患者。其主要终点为脑白质高信号进展，因此较其他卒中研究更贴近CSVD病理过程，但目前仍未获得明确阳性结果。 2.2.2 米诺环素 米诺环素是一种半合成四环素，具有抗炎、抗氧化及保护血脑屏障作用[23]。在临床前实验中，米诺环素可以减轻缺血再灌注损伤，支持血脑屏障重塑。此外，米诺环素还可通过抑制小胶质细胞活化，并促进其由促炎表型向抗炎表型转化而发挥抗炎作用[24]。但在米诺环素减少小血管疾病炎症和血脑屏障渗漏：一项随机对照药物试验（MINERVA）中（表1），并没有得到米诺环素降低血脑屏障通透性的治疗效果[25]。该试验为验证具有强效抗炎和神经保护作用的抗生素米诺环素，能够通过抑制神经炎症，减轻脑小血管病患者的血脑屏障渗漏。MINERVA研究中患者接受米诺环素100 mg每日2次治疗3个月，以观察其对血脑屏障渗漏和神经炎症的影响。使用动态对比增强磁共振成像技术，通过计算钆对比剂从血液进入脑组织的速率，来精确定量血脑屏障的渗漏程度。与安慰剂相比，米诺环素治疗未能显著降低正常表现白质中的血脑屏障渗漏率。但在认知功能上米诺环素组患者在信息处理速度的表现显著优于安慰剂组。对多项随机试验进行系统评价的回顾性研究中发现，米诺环素可改善脑卒中功能结果和残疾评分[26]。未来还需要进一步研究其在CSVD中的治疗中的有效性。 综上，针对内皮功能障碍和神经炎症的靶向治疗是当前CSVD药物研发的重要方向。现有研究提示，多种药物能够改善脑灌注、血管反应性或炎症状态，但多数证据仍停留在Ⅱ期临床试验阶段。由于CSVD具有明显异质性，不同药物对不同病理亚型的治疗效果可能存在差异，因此未来需结合影像学、生物标志物和临床表型进行精准治疗研究。 3 神经保护剂与其他治疗 3.1 丁苯酞 DL-3-正丁基酞内酯（DL-3-n-butylphthalide）天然存在于芹菜油中，具有抗血栓、抗氧化及抗细胞凋亡等多重药理作用。在大鼠双侧颈动脉闭塞模型中，发现丁苯酞改善了血管生成、脑血流量和认知功能[27]。在一项改善大面积脑动脉粥样硬化狭窄患者的随机对照试验中，发现丁苯酞能够改善他们的脑低灌注[28]，但缺乏研究对CSVD患者脑灌注的影响。已有研究提示丁苯酞可能改善认知功能，一项针对皮质下缺血性小血管疾病但无痴呆的血管性认知障碍患者进行DL-3-n-butylphthalide治疗的随机对照试验（表1），采用阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-Cog）评估认知功能，结果显示与安慰剂组相比，丁苯酞治疗24周后，患者的ADAS-cog评分改善显著优于安慰剂组，不良事件发生率与安慰剂组相似，未发现新的安全性问题。这一研究结果提示，丁苯酞在皮质下血管性认知障碍患者中显示出认知改善潜力，并表现为良好的安全性[29]，当前正在开展研究评估丁苯酞治疗CSVD的安全性和有效性（表1）（研究注册号：NCT04078204）。现有关于丁苯酞的阳性证据主要来源于缺血性卒中及血管性认知障碍人群。针对CSVD本身的随机对照研究仍较少，其对脑白质高信号进展、腔隙灶形成及血脑屏障功能的影响尚需进一步验证。 表1   CSVD主要新型靶向干预药物临床试验汇总Tab.1   Clinical trials on major novel targeted drugs for CSVD 3.2 胰高血糖素样肽1 胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物（如艾塞那肽）通常用于治疗 2 型糖尿病。有研究表明艾塞那肽可以降低血糖水平同时不增加低血糖发生率，还具有神经保护作用，改善卒中后患者的预后[30-31]。在细胞和动物实验中，GLP-1R激动剂表现出逆转CSVD 部分致病过程的潜力。GAPP-SVD研究正在进一步评估 GLP-1 受体激动剂在中重度CSVD患者中的安全性、耐受性及潜在疗效（表1）（研究注册号：NCT05356104）。 3.3 镁剂 镁是一种 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）谷氨酸受体拮抗剂，在许多缺血性和兴奋性毒性脑损伤的临床前模型中被证明具有神经保护作用。关于镁的安全性和有效性，在一项对急性缺血性脑卒中患者静脉注射硫酸镁的研究中发现（表1），镁是一种安全的潜在神经保护剂[32]。一项队列研究发现从饮食和补充剂中摄入足量镁的卒中幸存者全因死亡风险较低[33]。静脉注射镁对卒中的疗效（IMAGES）随机临床试验事后分析表明（表1），镁对腔隙性卒中患者可能有益[34]。镁剂在CSVD中的治疗作用还有待进一步的研究。 3.4 叶酸、维生素 叶酸、维生素B6和B12可降低同型半胱氨酸水平。大量证据显示，高同型半胱氨酸可通过炎症反应、氧化应激反应、动脉粥样硬化斑块形成、内皮功能障碍和平滑肌细胞增殖等机制对脑小血管造成损伤[10]。因此，高同型半胱氨酸血症被视为 CSVD 治疗的关键潜在靶点。CSPPT研究显示叶酸可降低首发卒中风险，但VISP、NORVIT等研究未显示其对卒中二级预防的明确获益[35]。对VISP和VITATOPS数据的荟萃分析表明[36]，对于肾功能受损且使用大剂量氰钴胺的患者，B族维生素治疗未能带来获益；与之相反，肾功能正常且未使用大剂量氰钴胺的患者则获益显著。因此，未来研究值得探讨使用叶酸联合甲钴胺或羟钴胺（代替氰钴胺）的B族维生素方案，在降低CSVD患者同型半胱氨酸浓度方面的潜力。 4 未来与展望 目前，CSVD的治疗仍以控制高血压、糖尿病、高脂血症等传统血管危险因素为基础。随着对其发病机制，特别是内皮功能障碍、血脑屏障损伤及神经炎症等环节认识的深入，针对性的新型治疗策略不断涌现，并显示出潜在前景[37]。新兴药物治疗策略标志着CSVD管理从“危险因素控制”向“机制靶向干预”的范式转变。目前，以PDE抑制剂和NO供体为代表的改善内皮功能和脑灌注药物，以及多种抗炎神经保护剂，已在临床前和早期临床试验中展现出延缓甚至逆转疾病进程的潜力。未来研究仍需进一步明确CSVD各亚型的病理生理特征及治疗的异质性；利用生物标志物和神经影像技术精准筛选治疗获益人群；开展大规模临床试验验证新型疗法的有效性与安全性，并探索多靶点联合治疗策略。通过多学科合作与转化研究，有望为CSVD患者提供更为有效和个性化的治疗方案。 附录 1. 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国脑小血管病诊治指南2020[J]. 中华神经科杂志, 2022, 55(8): 807-818. 2. 陈玮琪, 徐佳洁, 陆瑶, 等. 中国脑小血管病的神经影像学诊断标准及名词标准化定义——来自中国卒中学会的专家共识[J]. 中国卒中杂志, 2024, 19(4): 376-404. 3. 中华医学会放射学分会神经学组. 脑小血管病MRI规范化应用专家共识[J]. 中华放射学杂志, 2024, 58(1): 6-17. 4. Rost N S, Etherton M. Cerebral small vessel disease[J]. Continuum (Minneap Minn), 2020, 26(2): 332-352. 5. 中国研究型医院学会脑小血管病专业委员会《中国脑小血管病诊治专家共识》编写组. 中国脑小血管病诊治专家共识2021[J]. 中国卒中杂志, 2021, 16(7): 716-726. 6. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: From pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J]. Lancet Neurol, 2010, 9(7): 689-701. 7. Yang Q, Wei X, Deng B, et al. Cerebral small vessel disease alters neurovascular unit regulation of microcirculation integrity involved in vascular cognitive impairment[J]. Neurobiol Dis, 2022, 170: 105750. 8. Wardlaw J M, Smith C, Dichgans M. Small vessel disease: Mechanisms and clinical implications[J]. Lancet Neurol, 2019, 18(7): 684-696. 9. Regenhardt R W, Das A S, Lo E H, et al. Advances in understanding the pathophysiology of lacunar stroke: A review[J]. JAMA Neurol, 2018, 75(10): 1273-1281. 10. 王伊龙. 脑小血管病的诊治现状及未来探索之路[J]. 中国卒中杂志, 2024, 19(4): 363-374. 11. Blair G W, Appleton J P, Flaherty K, et al. Tolerability, safety and intermediary pharmacological effects of cilostazol and isosorbide mononitrate, alone and combined, in patients with lacunar ischaemic stroke: The LACunar Intervention-1 (LACI-1) trial, a randomised clinical trial[J]. EClinicalMedicine, 2019, 11: 34-43. 12. Wardlaw J M, Woodhouse L J, Mhlanga I I, et al. Isosorbide mononitrate and cilostazol treatment in patients with symptomatic cerebral small vessel disease: The Lacunar Intervention Trial-2 (LACI-2) randomized clinical trial[J]. JAMA Neurol, 2023, 80(7): 682-692. 13. Ölmestig J, Marlet I R, Hansen R H, et al. Tadalafil may improve cerebral perfusion in small-vessel occlusion stroke—a pilot study[J]. Brain Commun, 2020, 2(1): fcaa020. 14. Ölmestig J, Mortensen K N, Thomas M B, et al. Tadalafil treatment in patients with cerebral small vessel disease: The ETLAS-2 randomized clinical trial[J]. Stroke, 2025, 56(10): 2846-2857. 15. Pauls M M H, Binnie L R, Benjamin P, et al. The PASTIS trial: Testing tadalafil for possible use in vascular cognitive impairment[J]. Alzheimers Dement, 2022, 18(12): 2393-2402. 16. Webb A J S, Birks J S, Feakins K A, et al. Cerebrovascular effects of sildenafil in small vessel disease: The OxHARP trial[J]. Circ Res, 2024, 135(2): 320-331. 17. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Pentoxifylline[M]//LiverTox: Clinical and research information on drug-induced liver injury. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012. 18. McCarty M F, O’Keefe J H, DiNicolantonio J J. Pentoxifylline for vascular health: A brief review of the literature[J]. Open Heart, 2016, 3(1): e000365. 19. Low A, Mak E, Rowe J B, et al. Inflammation and cerebral small vessel disease: A systematic review[J]. Ageing Res Rev, 2019, 53: 100916. 20. Higgins P, Walters M R, Murray H M, et al. Allopurinol reduces brachial and central blood pressure, and carotid intima-media thickness progression after ischaemic stroke and transient ischaemic attack: A randomised controlled trial[J]. Heart, 2014, 100(14): 1085-1092. 21. Dawson J, Robertson M, Dickie D A, et al. Xanthine oxidase inhibition and white matter hyperintensity progression following ischaemic stroke and transient ischaemic attack (XILO-FIST): A multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial[J]. EClinicalMedicine, 2023, 57: 101863. 22. Muir S W, Harrow C, Dawson J, et al. Allopurinol use yields potentially beneficial effects on inflammatory indices in those with recent ischemic stroke: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Stroke, 2008, 39(12): 3303-3307. 23. Chen Y, Cai Z, Ke Z. Antineuroinflammation of minocycline in stroke[J]. Neurologist, 2017, 22(4): 120-126. 24. Lu Y, Guan L, Zhang M, et al. Rationale and study design to assess the efficacy and safety of minocycline in patients with moderate to severe acute ischaemic stroke (EMPHASIS)[J]. Stroke Vasc Neurol, 2025, 10(6): 786-792. 25. Brown R B, Tozer D J, Loubière L, et al. MINocyclinE to reduce inflammation and blood-brain barrier leakage in small Vessel diseAse (MINERVA): A phase Ⅱ, randomized, double-blind, placebo-controlled experimental medicine trial[J]. Alzheimers Dement, 2024, 20(6): 3852-3863. 26. Ortiz J F, Ruxmohan S, Saxena A, et al. Minocycline and magnesium as neuroprotective agents for ischemic stroke: A systematic review[J]. Cureus, 2020, 12(12): e12339. 27. Han Q Y, Zhang H, Zhang X, et al. dl-3-n-butylphthalide preserves white matter integrity and alleviates cognitive impairment in mice with chronic cerebral hypoperfusion[J]. CNS Neurosci Ther, 2019, 25(9): 1042-1053. 28. Chen D, Yin Y, Shi J, et al. DL-3-n-butylphthalide improves cerebral hypoperfusion in patients with large cerebral atherosclerotic stenosis: A single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. BMC Neurol, 2020, 20(1): 212. 29. Jia J, Wei C, Liang J, et al. The effects of DL-3-n-butylphthalide in patients with vascular cognitive impairment without dementia caused by subcortical ischemic small vessel disease: A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Alzheimers Dement, 2016, 12(2): 89-99. 30. Bladin C F, Wah Cheung N, Dewey H M, et al. Management of poststroke hyperglycemia: Results of the TEXAIS randomized clinical trial[J]. Stroke, 2023, 54(12): 2962-2971. 31. McGrath R T, Hocking S L, Priglinger M, et al. Rationale and design of Short-Term EXenatide therapy in Acute ischaemic Stroke (STEXAS): A randomised, open-label, parallel-group study[J]. BMJ Open, 2016, 6(2): e008203. 32. Afshari D, Moradian N, Rezaei M. Evaluation of the intravenous magnesium sulfate effect in clinical improvement of patients with acute ischemic stroke[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2013, 115(4): 400-404. 33. Wang M, Peng J, Yang C, et al. Magnesium intake and all-cause mortality after stroke: A cohort study[J]. Nutr J, 2023, 22(1): 54. 34. Aslanyan S, Weir C J, Muir K W, et al. Magnesium for treatment of acute lacunar stroke syndromes: Further analysis of the IMAGES trial[J]. Stroke, 2007, 38(4): 1269-1273. 35. Huo Y, Li J, Qin X, et al. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: The CSPPT randomized clinical trial[J]. JAMA, 2015, 313(13): 1325-1335. 36. Spence J D, Yi Q, Hankey G J. B vitamins in stroke prevention: time to reconsider[J]. Lancet Neurol, 2017, 16(9): 750-760. 37. 陆正齐. 炎症、免疫与脑血管病的研究进展[J]. 中山大学学报(医学科学版), 2021, 42(1): 11-16.