Famitinib Malate

编者按 近日，恒瑞医药自主研发的PARP抑制剂氟唑帕利FZOCUS-1研究数据登上国际顶级期刊《CA：A Cancer Journal for Clinicians》，成为中国首个在该期刊发表的卵巢癌临床研究。这一里程碑事件，不仅标志着中国创新药在全球学术舞台上实现从“跟跑”到“领跑”的跨越，更见证了国产原研药在科学设计、临床价值与国际影响力上的全面突破。 为此，妇产科在线邀请到了恒瑞医药上海研发中心副总经理李心博士，从“氟”与“唑”的分子设计智慧，到“全人群获益”的临床证据；从“无人区”中的结构优化，到“恒瑞模式”下的研发生态，深入解析氟唑帕利如何以“Me-better”之姿，走出一条中国特色的新药创新之路。 △点击观看完整采访视频 妇产科在线 就在最近，氟唑帕利FZOCUS-1研究数据登上国际顶级期刊《CA》，引发全球肿瘤学界高度关注。您得知这一消息时的第一感受是什么？您认为这项研究能被国际顶刊认可，其最核心的学术价值和临床意义体现在哪里？ 李心博士 当得知FZOCUS-1的研究全貌被《CA： A Cancer Journal for Clinicians》接收时，我作为研发人员的第一感受是“尘埃落定”后的“与有荣焉”。 要知道，《CA》是全球医学界公认的“金字塔尖”，其最新影响因子高达232.4，对稿件的创新性和科学严谨性有着近乎苛刻的要求。FZOCUS-1能成为该期刊创刊以来发表的第一项中国原创卵巢癌临床研究，这本身就是一个历史性的时刻。这说明我们中国制药企业发起的临床研究，从试验设计、质量控制到数据分析，已经完全具备了与国际最高标准比肩的能力。这不仅是恒瑞的突破，更是“中国智慧”在国际舞台上的一次闪耀。 至于这项研究的核心学术价值与临床意义，我认为应当从“科学设计的创新性”和“循证证据的普适性”两个维度来解读： 第一，在学术价值上，它是全球临床研究范式的一次重要探索。FZOCUS-1是全球首个在前瞻性III期临床试验中，探索“PARP抑制剂（氟唑帕利）联合小分子抗血管生成药物（阿帕替尼）”用于晚期卵巢癌一线维持治疗价值的研究。我们采用了大胆且严谨的“三臂”设计（联合组vs单药组vs安慰剂组），这种设计能够在一个研究中同时回答“单药是否有效”以及“联合是否增效”两个关键科学问题，为全球同行提供了极其宝贵的高质量证据。 第二，在临床意义上，它用实打实的数据重新定义了“全人群”的生存获益。研究结果显示，无论是联合治疗组还是氟唑帕利单药组，都展现出了令人惊艳的疗效：在全人群中，联合治疗组的中位无进展生存期（mPFS）达到了26.9个月，单药组更是达到了29.9个月，而安慰剂组仅为11.1个月。这意味着我们帮助患者将疾病进展或死亡的风险降低了40%以上（HR分别为0.57和0.58）。 该结果直接证实了氟唑帕利作为一线维持治疗基石的地位，无论患者是否存在基因突变，都能从中获益。正是基于这样扎实的证据，氟唑帕利的一线全人群维持治疗适应证，已经被成功纳入国家卫健委发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）》。这就是我们做研发的初心——用高质量的中国证据，去改写诊疗指南，最终惠及每一位患者。 妇产科在线 回顾研发初期，氟唑帕利作为首个国产PARP抑制剂，从立项到临床前研究，最大的不确定性和技术瓶颈是什么？团队是如何在“无人区”中，找到并验证其独特优势和差异化开发策略的？ 李心博士 回望2009年立项之初，作为首个国产PARP抑制剂，我们确实是踏入了一片充满未知的“无人区”。那时国外在研的PARP抑制剂类药物仍在临床探索阶段，因此我们面临的最大不确定性在于：如何在一个尚未被临床完全验证的靶点上，做出一款在药学特性上显著优于潜在竞争对手的分子？而技术瓶颈则集中在化合物的成药性优化上。 为了突破瓶颈，在“无人区”中找到出路，我们的核心策略是“差异化设计探索优势药效团”，简而言之，就是氟唑帕利中“氟”与“唑”的起源。 第一，核心药效基团的构筑，PARP抑制剂普遍含有酰胺基团，其与蛋白相互作用，对药效药理发挥巨大影响，但酰胺基团。也是一个代谢敏感位点，在体内极易水解断裂，导致药物迅速代谢消除。这解释了为什么部分早期抑制剂在体内的药物暴露量较低，也会导致个体间差异（变异系数）较大。为了克服这一短板，我们设计了几十种经典电子等排体，最后发现新颖的双环类三氮唑效果突出，与PARP蛋白产生高结合活性。 第二，三氮唑基团确立之后，框架已然形成，但稳定性还略显不足，全方位探索之后，我们在最佳位点引入最佳基团三氟甲基（-CF3）。氟原子具有极强的电负性和极高的C-F键能（远高于C-H键），这赋予了分子极佳的代谢稳定性，使其不易被氧化或水解。同时，氟原子的范德华半径与氢原子接近，这种电子等排体替换不会破坏分子与靶蛋白的结合构象，却能显著提升药物的理化性质。 “唑”保持高活性，“氟”加持稳定性与良好药物吸收，二者结合，实现“减量增效”的药理学突破。在确定了引入三氟甲基三氮唑的骨架后，我们发现氟唑帕利在药理机制上展现出了独特优势。 更强的酶抑制与捕获能力，氟唑帕利保留了经典的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸药效团，能竞争性结合PARP酶的活性中心（NAD+结合位点）。数据显示，氟唑帕利在细胞水平的IC50值更低，这意味着它具有更高的药物活性。更重要的是，它展现出了极强的PARP捕获（PARP Trapping）能力，能将PARP-1酶牢牢地“锁”在DNA损伤位点上，阻断DNA修复，从而诱导肿瘤细胞死亡。 更优的药代动力学特征，得益于三氟甲基三氮唑带来的脂溶性增加和稳定性提升，氟唑帕利在体内的吸收和分布得到了质的飞跃。数据显示，氟唑帕利的稳态血药浓度变异系数（CV）仅为21.6%，这表明患者体内的药物浓度波动极小，疗效更可控。此外，在动物实验中，它在肿瘤组织中的药物暴露量是血浆的6.7倍，实现了真正的“靶向富集”。 总结来说，我们在“无人区”的生存法则就是：不盲目跟随，而是利用经典电子等排替换，精准位点氟原子插入，氟与唑的艺术结合，将氟唑帕利打造成了一款在活性、稳定性和肿瘤组织穿透力上都具备显著差异化优势的重磅药物。我们最终验证了，通过优化分子结构，完全可以实现更低的给药剂量下获得更强的抗肿瘤活性。 妇产科在线 氟唑帕利的成功，是恒瑞医药向创新转型的一个标志性成果。从您的视角看，恒瑞内部的研发体系、决策机制和人才环境，为这类高风险、长周期的原研药项目提供了哪些关键支持？这种模式是否在恒瑞其他产品中得以复制？ 李心博士 这是一个非常好的问题，它触及了恒瑞医药从“仿制”向“创新”转型过程中最核心的研发理念。氟唑帕利的成功，确实不仅仅是一个分子的成功，它更像是一个“探路者”，验证了我们内部一套行之有效的筛选新药模式和科学决策机制。 第一，关于筛选新药的模式：拒绝盲目，坚持“基于药学缺陷的差异化修正”。在恒瑞的研发体系中，我们对“创新”的定义非常务实。在立项之初，我们评估了进展靠前的PARP抑制剂。虽然它是开创性的，但从药物化学家的视角看，它并不完美。如刚才提及的那样，我们发现该先导化合物的分子结构中存在较多的酰胺基团，这会带来额外的代谢软点，导致其在体内的药物暴露量不足且个体差异大。 因此，我们的筛选模式并非漫无目的地寻找新结构，而是“问题导向”。基于精准定位，有的放矢，我们引入三氮唑来构造高活性基石，定点插入三氟甲基（-CF3）来优化吸收代谢，在筛选过程中，我们还制定了严苛的成药性标准，亦即一个高质量的候选分子，必须在活性、溶解度、渗透性和代谢稳定性上同时兼容达标。 第二，关于研发决策与“耐药”考量的取舍：回归药物本质。在研发决策中，我们曾面临很多选择，比如是否要专门针对某些复杂的“耐药突变”去设计分子？但在当时，我们认为过早聚焦于复杂的生物学耐药机制是不合适的。因为肿瘤的耐药机制千变万化，单纯追逐某一个耐药位点，风险极大且周期不可控。相反，我们坚持“以药代动力学（PK）为核心”的决策逻辑。我们坚信，药物在体内的暴露量和覆盖度是疗效的基础。氟唑帕利的表现也验证了这一思路的正确性。 第三，恒瑞管线中的模式复制与环境支持。这种“Me-better”乃至“Best-in-class”的研发模式，已经成为恒瑞研发管线中的重要基石。除了氟唑帕利外，在宫颈癌领域，我们推出了法米替尼联合卡瑞利珠单抗的“双国产”方案，并将这一方案推入了国家医保和权威指南，重塑了晚期宫颈癌的治疗格局。 这些成功案例一方面有赖于我们有着高容错性与长周期的支持：众所周知，新药研发从早期探索到上市往往需要10年以上，因此恒瑞内部给予了研发团队在“先导化合物优化”阶段充足的时间和资源。我们提倡精益求精打磨分子结构；另一方面，我们还有全研发链的协同：恒瑞在中国药企研发投入中名列前茅。这种高强度的投入，支撑了我们从药物发现、临床前研究到临床开发的顺利进行。我们不仅有药物化学家设计分子，还有专业的药理团队进行PK/PD验证，确保每一个推向临床的分子都是千锤百炼的。 总而言之，恒瑞的研发环境鼓励我们用最严谨的化学逻辑去挑战未满足的临床需求。氟唑帕利就是这一理念的产物：它不求最“新”的靶点，但求最“优”的药学特性。 妇产科在线 以氟唑帕利登陆《CA》为新的起点，您对中国创新药企的未来，尤其是在靶点发现、全球临床布局和国际学术影响力提升方面，有怎样的展望和期待？对新一代投身药物研发的年轻科学家，您最想分享什么？ 李心博士 氟唑帕利登顶《CA》杂志，不仅是一个临床研究的胜利，更是我们多年来坚持“基于科学机制进行差异化设计”的最好回报。作为一个药物研发人员，针对您提出的问题，我从科学机理和研发战略的角度分享一些思考。 氟唑帕利通过独特的‘氟’与‘唑’基团设计，克服了传统PARP抑制剂易代谢不稳定的弱点，显著提升了药物的代谢稳定性与生物利用度（约80%）。这种结构优化赋予了它更强的酶抑制活性和卓越的组织穿透力，使其在动物肿瘤组织中的药物浓度达到血浆的6.7倍，实现“靶向”聚集；同时，其极低的血药浓度个体差异（变异系数仅21.6%）确保了临床治疗中疗效与安全性的高度可控。临床数据显示，其因不良反应导致的停药率仅为0.7%~1.2%，远低于同类药物通常高于10%的水平。这不仅提高了患者的耐受性，也有效保障了长期维持治疗期间的生活质量。 此次发表于《CA》的FZOCUS-1研究采用了“氟唑帕利+阿帕替尼”的组合，其科学价值在于验证了氟唑帕利“覆盖全人群”的独特属性。从机理上讲，这是DNA修复抑制与抗血管生成的完美协同。抗血管生成药物导致的肿瘤微环境改变，可能诱导了肿瘤细胞产生“类BRCA突变”的表型（即人为制造了HRD环境），从而敏化了肿瘤细胞对PARP抑制剂的反应。这种基于机理的联合策略，让我们成功跨越了基因突变的鸿沟，为全人群获益提供了坚实的药理学基础。 未来，真正的机会在于转化医学的深度挖掘。就像我们在卵巢癌、宫颈癌和乳腺癌等妇科肿瘤领域的探索一样，不仅要合成新分子，更要深入研究“临床耐药机制”和“肿瘤微环境”。我期待我们能利用积累的药物化学经验，在靶点发现的源头（First-in-class）就介入，直接挑战那些“难成药”靶点，定义全新的药物分子结构，从而更好地解决那些在全球范围内尚未被满足的临床需求。 对于投身药物研发的年轻科学家，我想分享两句话： 首先，要保持“敢于挑战教科书”的科学勇气。在氟唑帕利研发初期，教科书和权威观点都认为PARP抑制剂在HRP（同源重组修复正常）人群中无效。如果我们当时盲从了权威，就不可能有后来FZOCUS-1在全人群中的突破。创新往往就隐藏在那些被认为“不可能”的无人区里。 其次，要坚守“以临床价值为导向”的初心。药物研发是一场孤独且漫长的马拉松，技术很炫酷，机制很复杂，但请永远不要忘记我们出发的目的——是为了解决患者具体的问题。无论是延长几个月的生存期，还是减少一个副作用，这些看似冰冷的数据背后，都是鲜活的生命。只有把患者获益作为最高的判断标准，你的科研之路才能走得长远且坚定。 >>>专家简介 李心博士 恒瑞医药上海研发中心副总经理 上海市东方英才拔尖计划人才 上海市优秀科学技术带头人 上海市闵行区春申金字塔“卓越”人才 获得恒瑞公司首届总经理奖—“恒瑞之星” 入选恒瑞“50年50人”榜 上市新药：吡咯替尼、氟唑帕利、达尔西利、泰吉利定发明人 获国家“新药创制”重大专项多项资金支持 发表专利逾百篇；以通讯作者或第一作者发表文章近20篇 声明：本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。 APP下载、微信医生群 请扫描以下二维码了解具体详情 如有会议直播/学术报道 商务合作/原创投稿等需求 请联系我们 商务合作：段老师 18612983124 原创投稿：fcktougao@126.com 座机号码：010-56291763