Famitinib Malate

9月8日，“医药一哥”恒瑞医药发布了《2024年员工持股计划》。 公告显示，参加该持股计划的员工总人数预计不超过1203人（其中，董监高不超过18人，大部分为公司核心管理人员、骨干员工），本员工持股计划拟受让公司回购股份的数量不超过1220万股（含预留份额），受让价格为21.20元/股。 而截至9月9日收盘，恒瑞医药股价为44.55元，按此计算折扣率达52.41%，意味着员工能以半价购入股票，优惠颇大。 值得一提的是解锁条件，其中业绩考核指标包括3项：创新药销售收入、新分子实体IND获批数量、创新药申报并获得受理的NDA申请数量（包含新适应症），设定100%、90%、0%三个解锁比例。 其中，“创新药销售收入”是最为关键的指标，若不能100%解锁，则无法实施该员工持股计划。而“创新药收入（亿元，含税）”的100%解锁条件是：2024年超过130亿元，2024-2025年累计超过295亿元、2024-2026年累计超过503亿元。 这意味着，2025年、2026年创新药收入要分别超过165亿元、208亿元，相当于每年增速超过26%，足见恒瑞医药的雄心，能否如愿达标呢？ 恒瑞医药员工持股计划业绩考核指标 图片来源：公司公告 01 已获批17款创新药，冲击130亿大关 恒瑞医药在这个节点推出员工持股计划，有其“底气”所在。 过去的2021、2022年，恒瑞均实现总营收和归母净利润同比双双下滑，但在2023年迎来了业绩拐点。尤其今年上半年，恒瑞交出了靓丽的成绩单：实现总营收同比增长21.78%至136.01亿元，归母净利润同比增长48.67%至34.32亿元。 这是由于，今年上半年公司创新药收入达66.12亿元（含税，不含对外许可收入），虽然面临竞争加剧、产品降价及准入难等因素影响，仍然实现了同比增长33%，同时，公司在报告期内将收到的Merck Healthcare 1.6亿欧元对外许可首付款确认为收入，进一步推动经营业绩指标增长。 据2024年半年报显示，恒瑞医药共有16款创新药在国内获批上市（14款自研，2款合作引进），其中富马酸泰吉利定在今年1月获批。 报告期内，瑞维鲁胺、达尔西利、恒格列净等产品凭借纳入医保和进院数量的增加，实现收入快速增长；尚未纳入医保的阿得贝利单抗，借助多地普惠性惠民保进一步扩大收入；海曲泊帕凭借口服给药优势实现收入持续稳定增长；卡瑞利珠单抗、吡咯替尼、阿帕替尼等上市较早的创新药，随着新适应症的不断获批，也贡献了一定的销售增量。 另外，今年上半年，国产首个PARP抑制剂氟唑帕利的第3个适应症（用于晚期卵巢癌一线含铂化疗后维持治疗）与脯氨酸恒格列净的第2个适应症（与盐酸二甲双胍和磷酸瑞格列汀联合使用治疗2型糖尿病）获批上市；氟唑帕利单药/联合阿帕替尼治疗伴有BRCA1/2突变的转移性HER2阴性乳腺癌，已处于上市申请阶段。 不久前，恒瑞医药还迎来了在自免领域的首个创新药——夫那奇珠单抗，于8月27日获NMPA批准上市，用于治疗适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病的成人患者，打破了外资药企在IL-17A单抗领域的长期垄断局面。 目前，全球已有3个IL-17A抗体药物获批上市，其中2023年诺华Cosentyx（司库奇尤单抗）和礼来Taltz（依奇珠单抗）全球销售额合计高达约77.4亿美元。 可见，夫那奇珠单抗是潜在大单品，获批的首个适应症银屑病在我国约有700多万患者，其中中重度银屑病患者占比高达57.3%，估算有近400万人。 此外，夫那奇珠单抗还开展了银屑病关节炎、成人活动性强直性脊柱炎、儿童及青少年中重度慢性斑块状银屑病等临床研究，其中成人活动性强直性脊柱炎已在NDA阶段。 可以预见，随着已上市创新药持续拓展新适应症和新获批创新药的增量，恒瑞医药今年创新药收入大概率能超过130亿元。 02 业绩新引擎 除已上市创新药外，已处于临床后期的在研创新药，也是助推恒瑞医药完成业绩考核指标的“新引擎”。 据2024年中报显示，截至7月31日，恒瑞共有9款创新药处于NDA阶段，包括法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗复发转移性宫颈癌、HR20013预防化疗后恶心呕吐、HRX0701（复方）和HR20031（三方）治疗2型糖尿病、夫那奇珠单抗治疗成人活动性强直性脊柱炎、艾玛昔替尼和SHR-1209均针对3项适应症、SHR8058治疗睑板腺功能障碍相关干眼病、SHR8028（环孢素滴眼液）治疗干眼病（角结膜干燥症）。 艾玛昔替尼（SHR0302）、瑞卡西单抗（SHR-1209）是备受关注的潜在大单品。 艾玛昔替尼是新一代高选择性JAK1抑制剂，可用于治疗多种免疫炎症性疾病，目前已在国内递交了4项上市申请，包括成人和12岁及以上青少年中度至重度特应性皮炎、强直性脊柱炎、中重度活动性类风湿关节炎、成人斑秃，其中前3项适应症有望于2025年上半年获批上市。 不仅如此，艾玛昔替尼还开展了针对银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎和轻中度特应性皮炎的Ⅲ期临床。 值得一提的是，JAK抑制剂领域诞生了不少“重磅炸弹”，2023年诺华/Incyte的芦可替尼、艾伯维的乌帕替尼销售额分别达43亿美元、39.7亿美元。目前，恒瑞医药已针对SHR0302相关项目累计投入研发费用约10亿元，足见其重视程度。 瑞卡西单抗是PCSK9抑制剂，该类药物有着比传统他汀类更高效（降脂作用更强）、更安全的优势，目前已提交3项适应症的上市申请，包括单药治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症、联合（降脂药）治疗血脂控制不佳的原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症、单药治疗杂合子家族性高胆固醇血症。 据公开数据显示，目前我国有接近1亿人患有高胆固醇血症，超过4亿人群患有血脂异常，患者人数相当庞大，市场规模超过200亿元。根据弗若斯特沙利文预计，2030年中国PCSK9抑制剂市场规模可达90亿元。 不过，PCSK9药物市场竞争激烈，国内已有4款获批，包括安进的依洛尤单抗、再生元/赛诺菲的阿利西尤单抗、信达生物的托莱西单抗，以及诺华的PCSK9 siRNA药物Inclisiran（英克司兰钠）；另外，康方生物的伊努西单抗、君实生物的昂戈瑞西单抗，也已提交上市申请。 尤其Inclisiran具备一年只需注射两针的超长效优势，今年上半年全球销售额同比增长135%至3.33亿美元，接近2023年全年水平，放量速度迅猛。恒瑞医药能否杀出重围？ 03 下一张王牌 3年创新药收入累计超过503亿元，恒瑞医药的“底气”不仅在于已获批17款创新药，更在于持续高额的研发投入，打造了丰富的产品管线，投身下一个贡献业绩增量的王牌产品。 今年上半年，恒瑞医药累计投入研发38.6亿元，其中费用化研发投入30.38亿元，同比增长30.3%，研发投入占公司总营收的比重达到22.26%。 随着快速推进创新药临床试验，上半年有诸多研发管线取得进展，共有2项上市申请获NMPA受理，10项临床推进至III期，20项临床推进至II期，19项临床推进至I期。 今年上半年进入III期临床的管线，包括SHR-A1904（Claudin 18.2 ADC）、PD-L1抑制剂阿得贝利单抗、SHR-A1921（TROP2 ADC）、SHR-8068（CTLA-4单抗）、GLP-1/GIP双受体激动剂HRS9531、IL-4R单抗SHR-1819等，主要集中在抗肿瘤、自免和代谢等容易诞生大药的疾病领域。 2024年上半年研发管线进展情况（部分） 图片来源：恒瑞医药2024年半年报 Claudin 18.2 ADC是ADC领域的热门赛道，目前共有4款国产药物达成海外授权合作，潜在总交易额合计超40亿美元，其中恒瑞在去年10月以超14亿欧元将SHR-A1904、HRS-1167（PARP1抑制剂）授予德国默克，并于今年上半年收到后者支付的1.6亿欧元首付款。 TROP2 ADC也是深受跨国制药巨头青睐的领域，目前全球仅吉利德的Trodelvy获批上市，该药2023年销售额近11亿美元。 HRS9531正在开展用于超重或肥胖的Ⅲ期临床，而减重领域是巨头必争的“当红炸子鸡”。今年5月，恒瑞将包括HRS9531在内的HRS-7535、HRS-4729等3款GLP-1类创新药，以总交易额60亿美元授予美国Hercules公司。 SHR-1819所在的IL-4R单抗领域，更是诞生了年销售额超110亿美元的度普利尤单抗，该药今年上半年销售额达约66.6亿美元，超越阿达木单抗、强生的乌司奴单抗，成为了新一代自免“药王”。 04 结语 世上无难事，只要肯登攀。3年创新药收入累计超过503亿元，足见恒瑞医药的“雄心”。 上一个有如此雄心壮志的创新药企是信达生物，立下了5年内“实现产品销售收入突破200亿元”、“获批产品数超过15款”的目标。 究竟两家药企能否如愿达标，交由时间来检验。 参考资料 1.各家公司的财报、公告、官微 2.华源证券、国投证券研报

前言 由国际肺癌研究协会(IASLC)举办的2024世界肺癌大会(WCLC)将于2024年9月7-10日在美国圣迭戈召开。作为全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，WCLC大会吸引着全球专家学者的目光，最新前沿进展令人目不暇接，内容更是覆盖肺癌的方方面面。今年，恒瑞医药共有10款创新药的12项研究成果入围大会，其中4项研究入选口头报告（Oral），8项研究接收为壁报。 日前，WCLC官网已公布摘要[1]，我们整理了恒瑞医药肺癌领域瞩目的几款产品最新研究进展，包括：SHR-A1921、卡瑞利珠单抗、阿得贝利单抗、SHR-1701、氟唑帕利、法米替尼、阿帕替尼、SHR-1501、HRS-4642及HR20013，带大家先睹为快！ 小细胞肺癌（SCLC）治疗 01 OA04.05 SHR-A1921，一种TROP-2靶向抗体药物偶联物(ADC)，用于晚期小细胞肺癌(SCLC)患者 SHR-A1921,A TROP-2 Targeted Antibody-Drug Conjugate(ADC),In Patients(pts) with Advanced Small-Cell Lung Cancer (SCLC) 讲者：王洁 教授 (中国医学科学院肿瘤医院) 研究背景： SHR-A1921是一种新型抗体药物偶联物(ADC)，由人源化抗TROP-2 IgG1单克隆抗体通过基于四肽的可裂解连接子与DNA拓扑异构酶I抑制剂连接而成。在此，研究者报告了SHR-A1921在既往经治的广泛期小细胞肺癌(SCLC)患者中的临床疗效和安全性。 研究方法： 这是一项首次在人体中进行的剂量递增、剂量扩展和疗效扩展的1期研究(NCT05154604)。在SCLC扩展队列中，纳入了广泛期且铂类化疗治疗复发/难治的患者，无论TROP-2表达水平如何，均接受选定剂量为3.0mg/kg的SHR-A1921治疗，每3周一次，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。 研究结果： 截至2024年2月19日，共纳入17例患者，其中6例(35.3%)仍在治疗中。在研究入组时，52.9%的患者接受了≥2线既往治疗。64.7%的患者PD-1/PD-L1抗体经治，11.8%的患者DNA拓扑异构酶I抑制剂经治。16例患者可检测到TROP-2表达，且均为低水平，H评分0-50。中位随访时间为5.3个月(范围：1.3-9.4)。在15例可评估肿瘤缓解的患者中，客观缓解率(ORR)为33.3%(95% CI：15.2-58.3)，疾病控制率(DCR)为66.7%(95% CI：41.7-84.8)，中位缓解持续时间(DoR)为4.4个月(95% CI：2.3-NR)。在所有患者中，中位无进展生存期(PFS)为3.8个月(95% CI：1.4-NR)，中位总生存期(OS)未达到。 （上下滑动查看详情） 研究结论： SHR-A1921，在既往多线经治的广泛期SCLC患者(即使TROP-2低表达)中显示出有前景的临床疗效和可控的安全性特征。 02 P1.13A.05 卡瑞利珠单抗联合化疗后同步放化疗治疗局限期小细胞肺癌(LD-SCLC)的II期研究的初步结果 Preliminary Results of A Phase II Study of Camrelizumab Combined with Chemotherapy Followed by Concurrent Chemoradiotherapy for LD-SCLC 讲者：许亚萍 教授、胡敏 教授 (上海市肺科医院) 研究背景： 免疫检查点抑制剂联合化疗在广泛期小细胞肺癌(SCLC)中具有显著的临床疗效。然而，对于局限期SCLC(LD-SCLC)患者，免疫治疗联合放化疗的数据不足。 研究方法： 在本项开放标签、多中心、II期临床试验(ChiCTR2000032275)中，将既往未接受治疗的LD-SCLC患者采用1:1随机分配，接受卡瑞利珠单抗联合化疗，随后接受同期化放疗(CCRT)和卡瑞利珠单抗巩固治疗，或接受标准放化疗。ECOG评分为0-1，且器官功能正常者符合入选标准。依托泊苷联合铂类化疗共4个周期，在化疗第3周期的第1天接受45Gy/3周(1.5Gy，BID)的胸部放疗。对初始治疗反应良好的患者进行预防性脑照射。主要终点是1年无进展生存(PFS)率。我们假设实验组的1年PFS率为65%，而放化疗组为45%，计划招募112例患者，每组56例患者。 研究结果： 截止目前，已招募40例患者。中位随访时间为10.6个月。卡瑞利珠单抗联合放化疗组的1年PFS率为54.5%(95% CI：19.5%-89.6%)，放化疗组的1年PFS率为44.4%(95% CI：3.9%-88.0%)。在17例接受卡瑞利珠单抗的患者中，中位PFS未达到，而放化疗组的17例患者中位PFS为14.35个月(95% CI：8.15-20.91)。 （上下滑动查看详情） 研究结论： 在LD-SCLC患者中，卡瑞利珠单抗联合放化疗并未增加不良事件的发生率。卡瑞利珠单抗联合放化疗的1年PFS率令人鼓舞，还需要更大的样本量和更长的随访时间来验证我们的初步结果。 03 P1.13A.08 卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇与卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的生物标志物分析 Biomarker Analysis of Camrelizumab Plus Nab-paclitaxel and Carboplatin as First-Line Treatment for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer 讲者：任胜祥 教授 (上海市肺科医院) 研究背景： 本试验旨在评估卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂在广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)一线治疗中的有效性和安全性，并探索相关的预测性生物标志物。 研究方法： 患者每3周接受一次卡瑞利珠单抗、白蛋白紫杉醇和卡铂的联合给药，持续六个周期，之后使用卡瑞利珠单抗单药进行维持治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。本研究的主要研究终点是6个月的PFS率。次要研究终点包括PFS、总生存期(OS)、ORR、DCR以及治疗的安全性。同时，我们还对全外显子和转录组测序数据进行了综合分析。 研究结果： 本研究共招募了60例患者。研究达到主要研究终点，6个月的PFS率为52.2%。中位PFS和OS分别为7.1个月和18.1个月。经确认的ORR和DCR分别为73.3%和93.3%。研究期间未出现非预期的不良事件。生物标志物分析显示，携带MUC17突变或高表达NEUROG1的患者，其PFS和OS均显著缩短。对转录组数据的进一步分析揭示了两个具有不同免疫特征和治疗敏感性的患者亚群。 （上下滑动查看详情） 研究结论： 本研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂有望作为广泛期小细胞肺癌的一线治疗方案。此外，MUC17突变或NEUROG1的表达水平可能作为该治疗方案的潜在生物标志物。 04 P1.06B.10 阿得贝利单抗联合化疗和序贯放疗作为ES-SCLC一线治疗的生物标志物事后分析 Post-hoc Biomarker Analysis of Adebrelimab Plus Chemotherapy and Sequential Radiotherapy as First-Line Therapy for ES-SCLC 讲者：王琳琳 教授 (山东第一医科大学附属肿瘤医院) 研究背景： 在ES-SCLC患者中进行了一项前瞻性试验(NCT04562337)，探索阿得贝利单抗联合化疗一线治疗后序贯胸部放疗(TRT)联合阿得贝利单抗的疗效和安全性。2023年美国放射肿瘤学会(ASTRO)年会报告了PFS和OS的临床获益改善[2]。本次进行探索性分析，揭示了表明疗效的假定生物标志物。 研究方法： 2023 ASTRO会议披露了入选标准和研究终点[2]，研究采集了55例患者的生物样本(图A)，采集治疗开始前的FFPE活检组织(n=31)，在阿得贝利单抗联合化疗第1周期(C1D1)前、第2周期(C2D1)前和阿得贝利单抗联合巩固TRT治疗阶段(C7D1)采集患者的血浆和外周血单核细胞(PBMC)(n=41例)。通过571个癌症相关基因(AmoyDx® Master Panel)进行组织和cfDNA的全面基因组分析，通过RNA-seq(AmoyDx®)对组织和PBMC进行转录组学分析。 研究结果： 2020年10月至2023年4月共入组67例ES-SCLC患者。随访截止日期为2023年12月22日。在整体(n=67)和生物标志物分析人群(n=55)之间基线特征平衡。组织(n=28)和外周血(n=35)中TP53/RB1的共突变表明疗效较差(PFS，组织，HR=2.85，P=0.071；ctDNA，HR=2.76，P=0.06；OS，组织，HR=3.35，P=0.032；ctDNA，HR=3.87，P=0.031)。组织中TMB 水平较高(≥10Muts/Mb)的患者，PFS和OS较长(HR=0.27，P=0.053和HR=0.37，P=0.086)。在C7D1(n=14)，ctDNA+患者的PFS更差(HR=12.28，P=0.0069)。转录上，放疗敏感性指数(RSI)或GARD评分与TRT联合免疫治疗的疗效相关。而CD274(HR=0.33，P=0.066)或YAP1表达较高的患者显示PFS较长(HR=0.3，P=0.044)。此外，在基线PBMC中分类了两个集群，免疫调节(集群1)和促炎(集群2)。在基线PBMC中进一步显示了两个T细胞亚群，表明对研究治疗的反应相反(集群2 vs. 1：PFS，HR=0.15，P=0.01；OS，HR=0.15，P=0.031)。基线ZNF683+ CD8+ T细胞较高的患者(集群2)比基线调节性T细胞较高的患者获得更多的获益 (PFS，HR=0.14，P=0.04；OS，HR=0.2，P=0.028)。 （上下滑动查看详情） 研究结论： 研究发现了组织和外周血的基因组和转录组生物标志物，这些生物标志物显示了与阿得贝利单抗联合化疗和阿得贝利单抗联合巩固TRT的临床获益相关，但需要进一步验证。 05 EP.13A.01 阿得贝利单抗联合法米替尼治疗广泛期小细胞肺癌的初步临床效果和安全性评估：II期临床试验 Preliminary Efficacy and Safety of Adebrelimab Plus Famitinib as Later-line Treatment for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: A Phase 2 Trial 讲者：刘雨桃 教授 (中国医学科学院肿瘤医院) 研究背景： 免疫检查点抑制剂(ICIs)已为ES-SCLC的治疗带来了新的突破。然而，多数患者在免疫治疗过程中仍会出现疾病进展。有研究报告指出，联合使用抗血管生成剂可能提升ICIs的抗肿瘤效果，并拓宽其适应症范围。法米替尼作为一种创新且潜力巨大的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能针对干细胞因子受体、血管内皮生长因子(VEGF)受体2/3以及血小板衍生生长因子受体B(PDGFRB)发挥作用。本次2期临床试验旨在探讨阿得贝利单抗(一种抗PD-L1抗体)联合法米替尼在经治的ES-SCLC患者中的疗效及安全性。 研究方法： 试验纳入标准为：年龄18-80岁、经组织学或细胞学确诊为ES-SCLC、ECOG体能状态评分为0-1，且对二线系统化疗无效或不耐受的患者。入选患者将接受阿得贝利单抗(每3周静脉注射，20mg/kg)和法米替尼(每日口服20mg)的联合治疗，直至病情进展或出现无法耐受的毒性。本研究的主要终点是ORR。关键次要终点则包括PFS、OS、DCR、DoR以及治疗的安全性。研究采用Simon两阶段设计，若前13例患者中有超过1人达到缓解，则该研究将扩展至34例患者。 06 EP13A.02 阿得贝利单抗联合法米替尼和化疗一线治疗ES-SCLC的II期单臂探索性临床研究 Adebrelimab Combined with Famitinib and Chemotherapy as First-Line Therapy for ES-SCLC: A Phase II,Single-Arm Exploratory Research 讲者：赵艳滨 教授 (哈尔滨医科大学附属肿瘤医院) 研究背景： 小细胞肺癌是一种高度侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，由于高生长分数和早期转移，大多数小细胞肺癌患者被诊断为广泛期。在最近的研究中可以得出结论，在CAPSTONE-1研究中，阿得贝利单抗联合卡铂和依托泊苷在ES-SCLC的一线治疗中显示出良好的抗肿瘤活性，而法米替尼是一种选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向作用于VEGFR-2、PDGFR、c-kit、FGFR而表现出抗血管生成和抗增殖作用，据报道，这些抗血管生成药物可促进免疫浸润。本研究旨在探索阿得贝利单抗联合法米替尼和化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。 研究方法： 在这项多中心、开放性、II期试验中，预计将入组40例经病理学或细胞学诊断且既往未接受过全身治疗的ES-SCLC患者(美国退伍军人肺癌协会的分期方法)。年龄18-80岁，ECOG PS评分为0或1，预期生存期至少3个月，器官功能良好。如果患者有出血风险、未控制的高血压、活动性严重感染或未控制的症状性脑转移，则需排除。由于缺乏关于法米替尼联合治疗的数据，在II期研究之前进行了6例患者的安全性导入期。如果前6例患者中有≤1例患者出现剂量限制性毒性，将继续进行II期试验。患者将接受阿得贝利单抗(1200mg，iv，q3w)联合依托泊苷/铂类药物(顺铂 75mg/m2或卡铂AUC 5，iv，q3w，4个周期)和法米替尼的给药。主要终点为6个月PFS率，次要终点为ORR、DCR、12个月PFS率、PFS、OS、安全性和生活质量。本研究正在积极招募受试者。 早期非小细胞癌（NSCLC）治疗 07 MA01.05 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼与化疗新辅助治疗ⅢA期(N2)NSCLC的疗效和安全性：一项单臂，Ⅱ期试验 Efficacy and Safety of Neoadjuvant Camrelizumab and Apatinib Combined with Chemotherapy in Stage IIIA (N2) NSCLC: A Single Arm,Phase II Trial 讲者：潘小杰 教授 (福建省立医院) 研究背景： 卡瑞利珠单抗(抗程序性细胞死亡蛋白-1抗体)联合阿帕替尼(抗血管生成药)为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了益处。本研究旨在评估卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合化疗新辅助治疗可切除IIIA期(N2)NSCLC患者的疗效和安全性。 研究方法： 在这项II期试验中，经组织学确认的可切除IIIA期(N2)NSCLC患者接受化疗、卡瑞利珠单抗(200mg，q3w)和阿帕替尼(250mg，qd)的联合治疗。患者在经历2-3个周期治疗后接受手术。主要终点是主要病理缓解(MPR)率。次要终点包括病理完全缓解(pCR)率、R0切除率、ORR和安全性。本试验注册于ChiCTR.org.cn(ChiCTR2200059608)，目前正在进行中，但已停止招募患者。 研究结果： 2021年8月4日至2023年9月2日，共29例接受新辅助治疗的患者中，19例患者进行手术完全切除。ORR为86.2%(95% CI：72.2%-97.8%)，降期率为20.7%(95% CI：6.9%-36.4%)。在19例接受手术的患者亚组中，MPR率为36.8%(95% CI：16.3%-58.7%)，pCR率为36.8%(95% CI：16.3%-58.7%)。 （上下滑动查看详情） 研究结论： 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼与化疗显示出具有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性，血液学毒性较少，有望成为可切除Ⅲ期NSCLC患者的潜在治疗选择。 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗 08 MA11.08 SHR-1701联合氟唑帕利维持治疗晚期鳞状肺癌患者的疗效和安全性的初步结果 Preliminary Efficacy and Safety of SHR-1701 Plus Fluzoparib as Maintenance Therapy for Patients with Advanced Lung Squamous Cell Carcinoma 讲者：张永昌 教授 (湖南省肿瘤医院) 研究背景： 肺鳞状细胞癌(LUSC)的死亡率较高。即便使用PD-(L)1抑制剂进行治疗，晚期LUSC患者的生存期依然有限。SHR-1701是一种新型的双功能融合蛋白，由靶向PD-L1的单克隆抗体与TGF-β II受体的胞外结构区域融合而成。聚ADP-核糖聚合酶抑制剂(PARPi)可通过促进新抗原释放、增加肿瘤突变负荷以及提高PD-L1表达增强免疫疗法。氟唑帕利是一种与免疫疗法呈协同作用的PARPi。本研究为一项单臂、II期临床试验，旨在评估SHR-1701联合氟唑帕利一线维持治疗晚期LUSC患者的疗效和安全性。 研究方法： 本研究招募未经治疗的IV期LUSC患者，接受SHR-1701(30mg/kg，静脉注射，q3w)+研究者选择的铂类化疗。经过4个周期的治疗后，若患者未出现疾病进展，则维持治疗继续接受SHR-1701+氟唑帕利(100mg，口服，每日两次)，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。研究的主要终点是根据RECIST v1.1评估的PFS。次要终点包括ORR、6个月PFS率、DCR、OS以及安全性。 研究结果： 在2023年2月至2024年2月期间，共招募了23例患者，均接受SHR-1701+化疗，其中11例患者接受了氟唑帕利。氟唑帕利的中位治疗周期为5(范围：1-13)。患者的中位年龄为65岁，91.3%为男性。21例(91.3%)患者疾病分期为IV期，3例(13.0%)患者伴有脑转移，4例(17.4%)患者伴有肝转移。共有16例患者进行了至少一次治疗后的肿瘤评估，其中15例患者获得部分缓解(10例经确认)，1例患者的最佳缓解为疾病稳定。未确认的ORR为93.75%，经确认的ORR为62.5%，DCR为100%。中位PFS为8.7个月。研究中未报告非预期的不良事件。 （上下滑动查看详情） 研究结论： SHR-1701联合氟唑帕利一线维持治疗晚期LUSC患者，显示出良好的临床活性，并且安全性可控。这些结果需要开展进一步的研究验证。 09 PT01.11.05 卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非小细胞肺癌伴脑转移患者(CTONG 2003)：一项随机对照试验 First Line Camrelizumab for Brain Metastases of NSCLC (CTONG 2003): A Randomized Controlled Trial 讲者：黎扬斯 教授 (广东省人民医院) 研究背景： 既往回顾性研究显示免疫检查点抑制剂联合颅内放疗对非小细胞肺癌(NSCLC)伴脑转移(BM)患者具有初步疗效。然而，前瞻性随机对照试验的循证医学证据仍缺乏。CTONG 2003是首个卡瑞利珠单抗对比安慰剂一线治疗NSCLC BM患者的随机对照临床试验。 研究方法： CTONG 2003是在中国15个中心进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。入组既往未经治疗且无EGFR/ALK突变的NSCLC BM患者，合格的患者按1:1的比例随机接受卡瑞利珠单抗(200mg)或安慰剂治疗，每3周为一个周期，每个周期的第一天接受铂类双药化疗，持续4-6个周期后，进行卡瑞利珠单抗或安慰剂±培美曲塞(500mg/m²)维持治疗，最多进行31个周期。立体定向放疗(SRT)或全脑放疗(WBRT)，在首次给药后42天内完成。分层因素包括：组织学类型(鳞状 vs. 非鳞状)、脑转移病灶数量(1-5个 vs. ≥6个)及放疗(有 vs. 无)。主要终点为颅内无进展生存期(iPFS)和PFS。共计划纳入200例患者，但由于治疗模式的转变，导致安慰剂不再适用，招募提前终止。 研究结果： 2021年5月28日至2023年7月21日，共招募60例患者，其中卡瑞利珠单抗组32例，安慰剂组28例。卡瑞利珠单抗组和安慰剂组中分别有21例(65.6%)和23例(82.1%)患者接受了放疗。截至2024年2月20日，中位随访时间为17.4个月(95% CI：12.9-20.5)。卡瑞利珠单抗组中位iPFS为12.7个月(95% CI：7.1-19.4)，安慰剂组为8.4个月(95% CI：5.7-14.6；HR=0.46，95% CI：0.22-0.99)；两组的中位PFS分别为9.7个月(95% CI：5.7-12.4)和6.7个月(95%CI：4.1-8.6；HR=0.57，95% CI：0.29-1.11)。总生存期(OS)也显示出获益趋势(HR=0.51，95% CI：0.21-1.24)。12个月和18个月的OS率分别为79.6% vs. 57.2%和61.3% vs. 52.0%。卡瑞利珠单抗组中经确认的iORR为56.3%，而安慰剂组则为42.9%，中位iDoR分别为16.2个月(95% CI：5.3-21.2)和5.7个月(95% CI：3.9-15.9)。经确认的ORR为65.6% vs. 32.1%，中位DoR为8.5个月(95% CI：5.7-11.4) vs. 4.4个月(95% CI：2.8-7.1)。 （上下滑动查看详情） 研究结论： 尽管因治疗模式的转变，本试验提前终止，但卡瑞利珠单抗一线治疗NSCLC BM患者在iPFS和PFS方面均显示出获益趋势，且安全性可控。 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗 10 P1.02C.03 一种新型IL-15超激动剂SHR-1501通过调节肿瘤微环境促进肺癌免疫反应 A Novel IL-15 Superagonist SHR-1501 Promotes Immune Response in Lung Cancer via Modulating Tumor Microenvironment 讲者：Q.Zhang (上海市肺科医院) 研究背景： 白细胞介素-15(IL-15)是一种多效性细胞因子，被认为是癌症免疫疗法中一种很有前景的药物。现在，我们开发了一种新型的IL-15超级激动剂SHR-1501，这是一种将药理学级别的IL-15/IL-15Rα复合物与IgG1 Fc段融合而成的药物，其结构延长IL-15的体内半衰期并增加了IL-15的生物活性。在这项研究中，我们研究了新开发的IL–15受体激动剂(SHR-1501)单独使用以及与PD-1单克隆抗体(mAb)联合使用在两种小鼠肺癌模型中的抗肿瘤作用。这是第一项研究肿瘤微环境的改变和SHR-1501诱导的免疫反应的研究。 研究方法： 通过瘤内注射研究了SHR-1501在两种肺细胞递送小鼠肺癌模型中的抗肿瘤作用：Lewis肺癌(LLC)和Kras G12D，p53-/-(KP)肺癌细胞模型。通过瘤内注射(5/15μg)给予SHR-1501，并收集肿瘤、脾脏和外周血样本进行分析。使用流式细胞术分析、单细胞测序和IHC染色来检查肿瘤微环境(TME)的改变和流式细胞术分析对外周免疫系统的影响。 研究结果： 研究发现，在两种小鼠模型中，单独以5/15μg的剂量给予SHR-1501可以显著抑制肿瘤生长。较高剂量显示出更有效的抗肿瘤作用，没有明显的毒性。我们发现肿瘤微环境中CD8+ T细胞、效应CD8+ T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞的浸润增强。此外，小鼠脾脏和外周血样本中CD8+ T细胞和效应CD8+ T细胞的比例显著增加，而SHR-1501给药后(第7天)，外周免疫系统中NK细胞的比例在早期表现出显著升高。单细胞测序结果还表明，SHR-1501可以调节肿瘤微环境中的巨噬细胞等细胞群，从而导致向更有利的抗肿瘤免疫反应转变。我们进一步探索了SHR-1501与PD-1单克隆抗体联合使用的协同抗肿瘤免疫功效。采用小鼠肺癌皮下肿瘤模型，将SHR-1501注射到肿瘤中(15μg，1次)，腹腔注射PD-1单克隆抗体(200μg/次，6次)。结果发现，在联合治疗组中，肿瘤体积生长的抑制最显著，肿瘤体积最小。生存分析还显示，联合用药组生存期最长，小鼠未表现出明显的药物毒性。这些结果表明，SHR-1501与PD-1单克隆抗体具有协同抗肿瘤免疫作用。此外，通过建立双侧肿瘤小鼠模型，还观察到SHR-1501诱导的远隔效应。 （上下滑动查看详情） 研究结论： 新型IL-15超激动剂SHR-1501在肺癌细胞小鼠模型中具有较强的抗肿瘤作用，SHR-1501与PD-1单克隆抗体联合使用具有较强的协同抗肿瘤作用。本研究结果可为进一步的临床试验提供证据和实验依据。 11 P3.12E.03 HRS-4642的抗肿瘤作用及其在KRAS G12D突变肿瘤中与蛋白酶体抑制剂的潜在协同作用 Anti-Tumor Efficacy of HRS-4642 and its Potential Combination with Proteasome Inhibition in KRAS G12D-Mutant Cancer 讲者：任胜祥 教授 (上海市肺科医院) 研究背景： KRAS G12D是实体肿瘤中最常见的KRAS突变亚型。目前，该亚型缺乏有效的靶向治疗策略。 研究方法： 在本研究中，进行了以下探索：(1) 在多个临床前体外模型中证实了HRS-4642的有效性和选择性；(2) 在多个临床前体内模型中评估了HRS-4642的有效性、安全性、药代动力学和药效学；(3) 临床试验探索HRS-4642治疗KRAS G12D突变实体瘤患者的有效性和安全性；(4) 基于CRISPR生成全基因组HRS-4642协同致敏/耐药图谱，促进潜在靶点的识别；(5) 在多种体内外模型中验证候选靶点(蛋白酶体抑制剂)，评估其与HRS-4642联合使用时的抗肿瘤作用；(6) 探索HRS-4642单药或联合蛋白酶体抑制剂对肿瘤免疫微环境的潜在影响。 研究结果： 研究发现：(1) HRS-4642对KRAS G12D突变细胞株的活性具有高选择性抑制作用。(2) HRS-4642在体内具有显著的抗肿瘤作用。(3) HRS-4642在2例NSCLC患者中表现出显著的抗肿瘤活性。(4) 全基因组CRISPR筛选发现蛋白酶体抑制剂可能与HRS-4642协同增敏。(5) 体内外实验证实了HRS-4642和蛋白酶体抑制剂卡非佐米(carfilzomib)对KRAS G12D突变细胞的协同杀伤作用。(6) 流式细胞术和免疫组织化学分析显示，HRS-4642单药或联合卡非佐米可显著增加肿瘤中CD4+和CD8+ T细胞的浸润。 （上下滑动查看详情） 研究结论： (1) HRS-4642对KRAS G12D具有高度选择性。(2) HRS-4642与蛋白酶体抑制剂卡非佐米具有协同抗KRAS G12D突变肿瘤的作用。(3) HRS-4642单药或联合卡非佐米，具有重塑肿瘤免疫微环境的潜力。 肿瘤支持治疗 12 OA07.05 HR20013预防以顺铂为基础的化疗导致的恶心、呕吐Ⅲ期研究(PROFIT研究) Phase 3 Study of HR20013 For Prevention of Cisplatin-based Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting (PROFIT Study) 讲者：张力 教授 (中山大学肿瘤防治中心) 研究背景： 顺铂为基础的化疗仍然是晚期NSCLC的基础治疗。为了更好地控制以顺铂为基础的高致吐性化疗所致的恶心和呕吐(HEC-CINV)，需要联合使用可抑制与呕吐相关的多条分子通路的止吐药。HR20013是一种HRS5580(新型NK-1受体抑制剂)和帕洛诺司琼(PALO)的混合制剂，通过静脉(IV)输注，可同时抑制NK-1和5-HT3通路。本研究(NCT05509634)旨在评估HR20013 vs. 福沙吡坦(FAPR)+帕洛诺司琼(FAPR+PALO)在预防顺铂为基础的高致吐性化疗所致的恶心和呕吐(HEC-CINV)的疗效。 研究方法： 这是一项多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照Ⅲ期临床研究。研究针对接受顺铂为基础的高致吐性化疗(HCE，顺铂≥60mg/m2)的化疗初治患者，比较了HR20013(N=373；IV，D1) vs. FAPR+PALO(N=377；IV，D1)的疗效。所有的患者在第1-4天还接受了口服地塞米松(DEX)。所有患者均给予相同的盲法止吐治疗2个周期。分层因素包括性别、年龄(≥55岁 vs. <55岁)、顺铂联合其他HEC药物(是 vs. 否)。主要终点为第一周期顺铂为基础的高致吐性化疗后整个阶段(OP；0-120h)的完全缓解(CR；无呕吐/无解救)率。主要终点采用非劣效性检验，差异(D)的非劣效性界值为-10%。 研究结果： 两组间基线特征具有可比性。第一周期整个阶段的CR率分别为77.7% vs. 78.2%(D=-0.9%[95% CI：-6.7~5.0]；单侧P<0.01)，显示主要终点达到非劣效性。两组在第二周期整个阶段，急性期(AP；0-24h)，延迟期(DP；24-120h)以及第一周期、第二周期0-168h的CR率相似。而在第一周期和第二周期的超延迟期(BDP；120-168h)，HR20013+DEX组的CR率要高于FAPR+PALO+DEX组(第一周期：90.3% vs. 86.5%；第二周期：92.7% vs. 87.8%)。同样的，在超延迟期的完全保护(CP；无呕吐/无抢救/无明显恶心[视觉模拟评分法评分<25mm])和总体控制(TC；无呕吐/无补救/无恶心[视觉模拟评分<5mm])，HR20013+DEX组显示更高的数值趋势，尤其是第二周期(CP：90.8% vs. 86.3%；TC：83.8% vs. 78.6%)。在第一周期和第二周期中，无显著恶心、无呕吐和无抢救的患者比例相当。两组的安全性相似。 （上下滑动查看详情） 研究结论： HR20013+DEX在预防以顺铂为基础的HEC-CINV方面不劣于FAPR+PALO+DEX，且耐受性良好。 参考来源： [1]https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598?view=appendToCards&initialSearchId=1&searchId=21 [2] Wang L, Zou B, Huang W, et al. Safety and Efficacy Analysis of Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC) Treated with SHR-1316 Plus Chemotherapy and Sequential Chest Radiotherapy as First-Line Therapy from a Phase II Trial. 2023 ASTRO. 1.   声明： 1.本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。 2.恒瑞医药不对任何药品和/或适应症作推荐。 3.本新闻中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。 撰稿：中央医学事务部 排版：程梦真 责编：王玲 往期精选 |  研发创新  | 恒瑞医药新突破！中国首个自研阿片类镇痛创新药富马酸泰吉利定获批上市 代谢领域再下一城！恒瑞医药糖尿病创新药瑞格列汀（瑞泽唐®）获批 |  国际化  | 海外BD再传捷报！恒瑞医药GLP-1类创新药组合实现海外许可 恒瑞医药与默克达成合作，携手推进癌症创新疗法 |  重磅奖项  | 喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖 恒瑞医药连续六年入选全球制药企业50强榜单！ |  社会公益  | “健康中国行·重走长征路”项目启动仪式圆满举行！恒瑞提供公益支持，助力健康中国 恒瑞医药集团向中国扶贫基金会捐赠3000万设立“健康帮扶基金”