Entrectinib

点击蓝字 关注我们 引言 众所周知，非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球癌症死亡的主要原因之一，其治疗策略的每一次进步都备受瞩目。特别对于ROS1融合，作为NSCLC中非常独特且少见的一类关键的分子亚型，近年来的治疗进展正不断革新，从一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼的出现，到恩曲替尼等二代ROS1 TKI的问世，极大提高了ROS1阳性人群治疗的有效性和安全性。恩曲替尼是专门基于ROS1阳性NSCLC患者的高脑转移这一特点而开发的，在脑转移中也表现出非常卓越的控制能力。针对二代ROS1 TKI耐药后目前也有丰富的临床研究正在开展，为ROS1融合一线治疗进展后的治疗组合提供了更多选择。【肿瘤瞭望】特邀浙江大学医学院附属第二医院的兰芬教授，分享ROS1融合阳性NSCLC的治疗进展及治疗组合策略，为临床决策提供参考。 兰芬 教授 浙江大学医学院附属第二医院  呼吸与危重症医学科 主任医师 医学博士 中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员 中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员 中国医药教育协会诊断学专业委员会常委 海医会呼吸病学专业委员会委员 浙江省医学会呼吸系病分会常委兼秘书 ROS1+ NSCLC患者基线CNS转移比例高, 一代TKI治疗脑转移效果有限，对高效入脑药物的临床需求极高 ROS1融合基因在NSCLC患者中的发生率约为1-2%[13]，约40%的患者在诊断时已存在脑转移，这一比例远高于其他基因突变类型，如KRAS、ALK、HER2等。因此，对于ROS1+NSCLC患者，尤其是脑转移的防治，显得尤为重要。 克唑替尼作为第一代ROS1 TKI，虽然在ROS1+NSCLC治疗中取得了一定成效，但其入脑能力有限，血脑屏障的透过率低，无法达到有效浓度。这导致许多患者在使用克唑替尼治疗后不到一年就出现耐药，且约半数患者表现为脑转移[8-12]。 在这样的背景下，恩曲替尼的研发和上市为ROS1+NSCLC患者带来了新的希望。恩曲替尼以其卓越的入脑效果和对ROS1及TRK的高选择性，成为ROS1+NSCLC治疗的新选择。 恩曲替尼的研发始于2007年，经过多年的研究和优化，最终在2024年开启了II期临床试验，并迅速获得了优先审评和突破性疗法认定。其研发过程中，特别注重提高药物颅内浓度，通过计算机模拟进行化合物优化，并提升疏水性以增强入脑效果。 ROS1靶向治疗进展日新月异，引领NSCLC治疗新篇章 恩曲替尼，作为靶向泛TRK及ROS1酪氨酸激酶、具有中枢神经系统活性的强效选择性的抑制剂，在ROS1阳性晚期NSCLC中显示出显著疗效。一项包括3项I-II期临床试验（ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2）汇总分析共纳入了161例ROS1 TKI初治的ROS1融合阳性NSCLC患者，患者均接受恩曲替尼治疗。对于基线无脑转移的患者，经过恩曲替尼治疗12个月后，99%的患者无颅内转移，一线治疗的中位无进展生存期（mPFS）达到了37.7个月。而对于基线有脑转移的患者，恩曲替尼治疗的颅内客观缓解率（ORR）高达80%[1]。 在全球一线人群中，恩曲替尼治疗的中位总生存期（mOS）超过了4年，达到了52.3个月。在亚洲人群中，恩曲替尼作为一线治疗的疗效与全球人群一致，完全缓解（CR）率达到了20%，中位OS尚未达到。此外，恩曲替尼一线治疗的mOS比克唑替尼延长了近2年[2]。 另外一项涉及亚洲人群的三项临床试验（STARTRK-1、STARTRK-2和ALKA-372-001）和一项克唑替尼（OxOnc）治疗ROS1阳性NSCLC的临床试验[6]，也显示恩曲替尼的经济性显著优于克唑替尼，可带来更优的生存获益，卓越脑保护作用节约治疗脑转移费用。由于缺乏头对头研究，进行了匹配调整的间接比较（MAIC），基于分区生存模型计算两种治疗方案的健康结果和总医疗费用。研究结果显示，在中国ROS1+NSCLC患者中，恩曲替尼是比克唑替尼更具有经济性的治疗方案，增量成本效果比（ICER）仅为0.55倍人均GDP；恩曲替尼能够提升患者平均1.02个质量调整生命年（QALYs），延长生存的同时，提高患者生命质量；得益于恩曲替尼的脑保护作用，脑转移发生率更低，相关治疗费用更少。 同时，恩曲替尼在非小细胞肺癌ROS1阳性人群一线治疗中安全性可控，主要为轻度不良事件，且整个治疗期间的剂量强度保持在约91%。 也是基于恩曲替尼的优秀疗效、安全性和可及性，多个国内外权威指南推荐其为ROS1+NSCLC的一线用药[5]，且已全线纳入医保适应症，显著提升可及性，降低了患者的经济负担[3]。 ROS1+NSCLC后线治疗的选择与展望 ROS1阳性非小细胞肺癌全病程管理中，明确ROS1 TKI耐药机制对于后线精准治疗至关重要。经历一线治疗后，该类患者目前最常见的耐药突变类型为G2032R，而旁路通路激活也是导致耐药的原因之一[6]。 针对一线TKI耐药的患者，瑞普替尼和他雷替尼等新型ROS1抑制剂显示出了良好的疗效和安全性。这些药物不仅在系统疗效上表现出色，而且在颅内疗效上也有所突破[7]。 TRIDENT-1 是一项全球多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究[7]，该研究旨在评估瑞普替尼治疗ROS1融合阳性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。其结果显示，ROS1-TKI经治队列：中位随访时间为 21.5个月，在56例既往接受过一种ROS1-TKI但未接受过化疗的患者中，有21例患者治疗有效，ORR为38%（95%CI，25-52）；3例患者（5%）获得完全缓解（CR），18例患者（32%）获得部分缓解（PR），中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月，中位PFS为9.0个月，中位OS为25.1个月。 TRUST-II是一项他雷替尼治疗ROS1+NSCLC和实体瘤全球多中心Ⅱ期研究，该研究结果显示，他雷替尼对于ROS1 TKI经治患者cORR 61.7%, 脑转移IC-ORR为56.3%[14]。 结语 从一代ROS1 TKI克唑替尼的出现，到恩曲替尼等二代ROS1 TKI的问世，极大提高了ROS1阳性人群治疗的有效性和安全性。随着对耐药机制的深入研究和新药物的不断研发（如瑞普替尼和他雷替尼等），我们有理由相信，ROS1+NSCLC的治疗将进入一个全新的时代。让我们期待更多的突破，为患者带来更多的生存希望和生活质量的改善。 参考文献 （上下滑动可查看） [1]Alexander Drilon,et al.JTO Clinical and Research Reports,2022. [2]Yun Fan,et al.Clin Lung Cancer.2023 Dec 7:S1525-7304(23)00258-9. [3] 2023年国家医保药品目录调整 申报材料 （公示版） [4]Yan Xia.2024 WCLC MA14.06. [5]NCCN Guidelines.Non-Small Cell Lung Cancer.2024 v1. [6]Jessica J Lin,et al.J Thorac Oncol.2017 Nov;12(11):1611-1625. [7]Drilon A,Camidge DR,Lin JJ,et al.Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2024 Jan 11;390(2):118-131. [8]Patil, et al. J Thorac Oncol 2018; [9]Gainor, et al. JCO Precis Oncol 2017;  [10]Wu, et al. J Clin Oncol 2018;  [11]Shen and Lu. WCLC 2017;  [12]Ahn, et al. WCLC 2017 [13]Transl Lung Cancer Res 2014;3(5):270-279  [14] 2024 WCLC, MA06.03 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击蓝字 关注我们 在肺癌精准诊断与药物研发进展下，众多少见及罕见基因突变被发现，其总发生率占近肺癌病例近三分之一。鉴于其在肺癌中的高发性，这些罕见突变病例数量庞大，相当于其他多种肿瘤罕见突变之和，因此，肺癌的罕见基因突变已成为当前研究热点。 2024年11月1日-2日，由中国老年保健协会指导、中国老年保健协会肺癌专业委员会主办、天津市肺癌研究所承办、《中国肺癌杂志》编辑部协办的中国老年保健协会肺癌专业委员会第五届学术年会在天津召开。大会期间，中国老年保健协会肺癌专业委员会副主任委员，湖南省肿瘤医院邬麟教授作题为“NSCLC罕见靶点治疗进展”的学术报告。“肿瘤界”基于邬麟教授演讲内容整理如下，以飨读者。 一 MET、BRAF、ROS1、KRAS、HER2 罕见靶点研究进展 1 MET 在MET抑制剂领域，中国已批准五款针对MET 外显子14（MET ex14）跳跃突变酪氨酸激酶抑制剂（TKI），数量全球领先。这五款药物（卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼）均在中国上市，尽管这些药物结构不同，且目前尚无直接头对头比较研究，但总体而言，卡马替尼及伯瑞替尼等均展现出良好的疗效，客观缓解率（ORR）普遍在50%至60%之间。虽然不良反应（AE）相似，但不同药物间不良反应发生率存在差异，卡马替尼、伯瑞替尼等在AE控制上可能更佳，但具体反应因患者而异。 Amivantamab是一款MET/EGFR双抗药物，2023年WCLC上公布的CHRYSALIS研究结果显示，其在一线治疗中的ORR为50%，相较于特异性MET TKI而言，这一疗效略显逊色，未来或适用于MET TKI耐药患者。在今年的WCLC和ESMO上，非特异性MET TKI与特异性MET TKI之间的讨论成为了热点。国产药物恩沙替尼的一项研究引起了关注，该研究纳入了30例MET ex14跳突非小细胞肺癌（NSCLC）患者，结果显示其ORR为53.3%，但仍低于特异性MET TKI泊瑞替尼。综上所述，非特异性MET抑制剂的总体疗效不及特异性MET TKI。 FLAURA2研究显示，奥希替尼单药或联合化疗后继发MET扩增的比例约占11%-16%，揭示MET扩增是EGFR TKI耐药的重要机制。MET扩增是MET抑制剂研发的重点。多款药物如卡马替尼、特泊替尼等进行了相关研究，更多药物倾向与三代TKI联合以克服EGFR耐药后的MET扩增。继发MET扩增的研究数据显示，整体患者人群获益相似，ORR约50%，无进展生存期(PFS)约5~7个月，疗效尚需提升。 2 BRAF V600 全球注册研究、中国研究及真实世界研究一致证实，达拉非尼联合曲美替尼在治疗原发性或继发性BRAF V600突变的肺癌中展现出良好的安全性和有效性。具体而言，全球注册研究BRF113928表明，该联合疗法作为BRAF V600E突变NSCLC的一线治疗，中位总生存期（mOS）达到24.6个月。中国注册研究亦显示，达拉非尼联合曲美替尼的全线治疗，ORR高达75%。针对EGFR耐药后出现的BRAF V600E继发性突变，达拉非尼、曲美替尼与奥希替尼的三药联合治疗策略，其ORR达到58.3%。因此，达拉非尼联合曲美替尼的治疗模式在BRAF V600突变肺癌中已成为广受认可的治疗方案。 BRAF抑制剂Enco与MEK抑制剂bini联合应用于BRAF V600E阳性NSCLC时，不同研究的疗效呈现出显著差异。PHAROS研究显示，Enco联合Bini一线治疗ORR达75%，与达拉非尼联合曲美替尼的疗效相近，且PFS达到了30个月，这一数据优于达拉非尼联合曲美替尼的第一代方案。然而，在法国的一项单臂研究中，该联合疗法的PFS仅为10.9个月。因此，未来有必要进一步探究这两种药物在全球不同人群中的确切疗效。期待未来能够看到更多中国人群的相关数据。 今年ESMO会议上公布了来自意大利和德国的真实世界研究结果。针对BRAF V600阳性NSCLC，一线靶向治疗的疗效（OS和PFS）优于免疫治疗。此外，研究还发现，无论患者是否接受靶向治疗或免疫治疗，合并高PD-L1表达者的生存预后均较低表达者更差，提示TKI应作为首选治疗方案。因此，未来在该领域，可利用真实世界数据进一步解答相关问题。 3 ROS1 目前中国ROS1阳性NSCLC患者标准治疗是克唑替尼和恩曲替尼，近期获批的瑞普替尼1b期扩展队列数据显示，瑞普替尼治疗初治患者ORR达79%，mDOR 34.1个月，mPFS 35.7个月，疗效显著。但价格昂贵，期待未来能够惠及更多患者。 除瑞普替尼外，新一代ROS抑制剂也很多，Taletrectinib在初治人群中的ORR为85.2%，且颅内疗效不错（ORR为66.7%）；Unecritinib的ORR数据也超过 70%（81.08%） ，目前国内已经上市。洛拉替尼总体来讲疗效不如Unecritinib；恩曲替尼总体ORR与克唑替尼相似但颅内更优。因此，新一代ROS抑制剂应更加关注颅内疗效，以克服克唑替尼颅内浓度不足，同时进一步提高PFS及克服耐药的问题。 2024年ESMO上，NVL-520展示出克服重度经治ROS1阳性NSCLC/实体瘤耐药的潜力，ARROS研究结果显示总人群ORR 44%；G2032R突变人群，使用过瑞普替尼的ORR达38%，未使用瑞普替尼ORR达72%。三代ROS1抑制剂NVL-520未来能否成为一线治疗，期待更多的数据。 4 KRAS KRAS抑制剂阿达格拉西布，其FDA获批依据是III期KRYSTAL-12研究。该研究以PFS为主要终点，并基于此阳性结果于2024年获得FDA批准。尽管研究显示PFS有所提升，但数值增幅仅几个月。此外，其32%的ORR在TKI中表现欠佳。 众多药物正积极研发针对KRAS G12C位点。在后线更新数据中，多个KRAS G12C单药表现亮眼。IBI351的Ph2研究显示，患者整体ORR达49.1%，显著超越阿达格拉西布，且mPFS达9.7个月。另一药物Divarasib（GDC-6036）的确证疗效数据显示，400毫克剂量下ORR接近60%（59.1%），暗示新一代TKI可能优于前代。 总体来看，KRAS G12C小分子抑制剂中不乏中国原研及全球药物，但整体有效率并不理想。仅少数药物ORR接近60%，这是TKI靶向性的公认标准，而多数药物未能达到此水平。 5 HER2 德曲妥珠单抗治疗HER2突变mNSCLC的DESTINY-Lung02最终分析结果显示，5.4毫克剂量下ORR为50%，而6.4毫克虽提升至56%，但伴随AE增加。因此，德曲妥珠单抗以5.4毫克剂量获批用于HER2突变mNSCLC治疗。 在HER2过表达领域，DESTINY-Lung 03 Part1研究显示，T-DXd单药治疗HER2过表达经治NSCLC的36名患者，ORR达44.4%，但≥3级AE近50%。其PFS和OS在后线治疗中优于传统治疗，但仍需随机对照研究验证。尽管T-DXd已获批该适应症，TKI在该领域仍具潜力。新药Zongertinib作为高选择性HER2小分子抑制剂，Ia期和Ib期研究数据显示其在HER2经典突变中ORR超过60%，且更新亚组分析数据显示总体ORR达到了70%以上，且对基线无症状脑转移效果佳，安全性较好（≥3级AE发生率24%）。Zongertinib目前来看很有希望取代T-DXd，HER2突变未来不一定是ADC的天下，小分子TKI在HER突变治疗中可能后来居上。 另一项BAY 2927088治疗HER2突变NSCLC的1/2期研究SOHO-01扩展队列D结果显示，TKI初治HER2 ex20ins突变晚期NSCLC患者的总体ORR高达72.1%，明显超过ADC药物，且整体PFS为7.5个月。这表明高选择性TKI对HER2突变疗效更佳。亚组分析显示，脑转移患者ORR疗效不错。且安全性可耐受，主要不良反应为腹泻。目前，该药物已进入III期临床试验，对比TKI与化疗联合免疫治疗的疗效和安全性。若研究得到阳性结果，则有望改写HER2突变患者无标准一线治疗的现状，成为标准治疗。 二 未来 深化精准，优化策略 一、深化精准诊疗层面，罕见突变的检测至关重要。当前检测方法复杂且缺乏统一判读标准，FDA批准的方法未必适合中国国情。未来需探索合适的检测样本（如DNA、RNA、ctDNA）及标准化判读方法，以解决检测难题。 二、优化治疗策略同样关键。随着RET、ALK、BRAF等靶点新药不断涌现，如ALK三代药物洛拉替尼展现出超5年的PFS，罕见突变的治疗策略需不断优化。 三、联合治疗成为未来趋势。KRAS G12C小分子抑制剂单药疗效有限（28.1%-57.1%），而联合治疗展现出显著潜力。据2024年ASCO报道，LOXO-RAS-20001（KRASi联合免疫治疗）研究ORR达77%，另外一项KROCUS（KRASi联合西妥昔单抗治疗）研究总体ORR高达81.8%。此外，对于pan-KRAS突变阳性NSCLC，RTKi联合MEKi也表现出良好疗效，ATRAS PhI研究显示曲美替尼联合安罗替尼在KRAS非G12C突变NSCLC中ORR达65%，mPFS 11.5个月，mos 15.5个月。尽管该研究病例数较少，但为非G12C患者提供了治疗新思路。随着新药不断涌现和更新速度加快，联合治疗策略需持续探索和优化。 联合治疗如何进一步突破MET TKI疗效? MET TKI，无论卡马替尼还是博瑞替尼，其单药ORR数据均难以突破60%，预示着联合治疗可能成为未来探索的重点，包括与ADC及TKI等疗法的结合。 在新机制药物研发领域，PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向嵌合体）技术展现出广阔前景。作为一种异双功能分子，PROTAC由靶蛋白配体、连接子和E3连接酶配体组成形成稳定的三元复合物，该复合物能够将E3泛素连接酶募集到靶蛋白附近，从而引发靶蛋白的泛素化并最终降解。该技术具有作用范围广泛、克服耐药性、提高选择性等显著优势。针对BRAF V600X突变的蛋白降解药物CFT1946已在多种重度经治的BRAF V600X突变实体瘤中展现出初步活性，且安全性良好，不良事件多为轻中度。然而，PROTAC技术仍需攻克作用时间短和靶标蛋白降解不彻底等挑战，在罕见突变和不可成药突变的治疗中具有重要潜力。 目前，国外PROTAC药物已步入临床研究阶段，涵盖前列腺癌、乳腺癌、肺癌等多种疾病。在罕见突变的治疗进程中，BRAF V600突变和MET ex14跳跃突变的NSCLC围术期研究正在积极推进。当前众多罕见突变中究正在开展，伞式研究将成为未来的重要方向，特别是在术后辅助治疗领域。期待未来在罕见突变中能有更好的临床研究模式指导。 三 总结 随着肺癌致癌驱动基因的不断探索，罕见基因突变如ROS1、RETBRAF、MET、KRAS、HER2等靶点相继被解锁，引领了NSCLC少见靶点诊治领域的高速发展，进一步推动NSCLC靶点诊疗步入精准化时代。新药的研发如火如荼，获批药物越来越多，新药数据不断问世，NSCLC的治疗选择更为丰富、精准。期待未来全球更多临床及真实世界研究的开展，更多、更成熟数据的报道，为NSCLC少见靶点的治疗提供更充足证据，迎来NSCLC全靶点治疗曙光，造福更多患者! 专家简介PROFILE 邬麟  教授 主任医师，博士生导师、博士后合作导师 湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）内科教研室主任，胸内二科主任，湖南省肺癌临床医学研究中心主任，湖南省卫生健康高层次人才学科带头人 中国抗癌协会老年肿瘤专委会副主委 中国医促会肿瘤肿瘤舒缓治疗学分会副主委 中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事 CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长 中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委 中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事 中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委 中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委 CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、老年肿瘤专委会常委 湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长 湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员 湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长 湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委 湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委 湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会候任主委 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 编辑：松月 审核：邬麟教授