A Phase 1/2, Randomized Study Evaluating Multiple Nivolumab Combination Therapies in Patients With Stage IV or Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) After Failure of Platinum-Based Chemotherapy and Anti-PD-1 (L)1 Immunotherapy

This study is for participants with Non-small Cell Lung Cancer that has spread or has reoccurred after failure of Chemotherapy and Immunotherapy

开始日期2021-04-15

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

[+3]

100 项与德立替尼相关的临床结果

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100 项与德立替尼相关的转化医学

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100 项与德立替尼相关的专利（医药）

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项与德立替尼相关的文献（医药）

2022-10-01·Journal of immunotherapy (Hagerstown, Md. : 1997)

The Multi-Kinase Inhibitor Lucitanib Enhances the Antitumor Activity of Coinhibitory and Costimulatory Immune Pathway Modulators in Syngeneic Models

Article

作者: Dusek, Rachel L. ; Harding, Thomas C. ; Simmons, Andrew D. ; Liao, Mingxiang ; Robillard, Liliane ; Nguyen, Minh

Lucitanib is a multi-tyrosine kinase inhibitor whose targets are associated with angiogenesis and other key cancer and immune pathways. Its antiangiogenic properties are understood, but lucitanib’s immunomodulatory activity is heretofore unknown. Lucitanib exhibited such activity in vivo, increasing CD3+, CD8+, and CD4+ T cells and decreasing dendritic cells and monocyte-derived suppressor cells in mouse spleens. Depletion of CD8+ T cells from syngeneic MC38 colon tumor-bearing mice reduced the antitumor efficacy of lucitanib and revealed a CD8+ T-cell-dependent component of lucitanib’s activity. The combination of lucitanib and costimulatory immune pathway agonists targeting 4-1BB, glucocorticoid-induced TNFR (GITR), inducible T-cell co-stimulator (ICOS), or OX40 exhibited enhanced antitumor activity compared with each single agent in immunocompetent tumor models. Lucitanib combined with blockade of cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) or programmed cell death protein-1 (PD-1) coinhibitory immune pathways also showed enhanced antitumor activity over the single agents in multiple models. In CT26 tumors, lucitanib, alone or combined with anti-PD-1, reduced CD31+ vessels and depleted F4/80+ macrophages. Combination treatment also increased the number of intratumoral T cells. Gene expression in pathways associated with immune activity was upregulated by lucitanib in MC38 tumors and further potentiated by combination with anti-PD-1. Accordingly, lucitanib, alone or combined with anti-PD-1, increased intratumoral CD8+ T-cell abundance. Lucitanib’s antitumor and pharmacodynamic activity, alone or combined with anti-PD-1, was not recapitulated by specific vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR2) inhibition. These data indicate that lucitanib can modulate vascular and immune components of the tumor microenvironment and cooperate with immunotherapy to enhance antitumor efficacy. They support the clinical development of lucitanib combined with immune pathway modulators to treat cancer.

2022-09-01·Surgical oncology

Gene signature and connectivity mapping to assist with drug prediction for pancreatic ductal adenocarcinoma

Article

作者: Xu, Gang ; Xiao, Yao ; Pawlik, Timothy M ; Zhang, Baoluhe ; Cloyd, Jordan M ; Mao, Yilei ; Du, Shunda

INTRODUCTION:

The prognosis of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is highly variable and there is a paucity of effective treatment options for patients with PDAC. Genome-wide analyses may allow for potential drugs to be identified using differentially expressed genes, as well as constructing protein interaction networks and molecule-gene connectivity mapping.

METHODS:

Microarray data of RNA expression profiling of PDAC and normal pancreas tissues were downloaded from the Gene Expression Omnibus (GEO). Functional and pathway enrichment information of the DEGs was obtained using the Gene Ontology and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes databases. Corresponding homologous proteins were analyzed by protein-protein interaction analysis. Survival-related hub genes were screened and potential therapeutic drugs for PDAC were identified using the connectivity mapping (cMap).

RESULTS:

Of 18,229 PDAC genes assessed using RNA expression profiling from 118 PDAC tumor samples and 13 normal pancreatic tissue samples, 1502 and 744 genes were upregulated and downregulated, respectively, versus normal pancreas tissue. Protein-protein interaction analysis revealed 10 upregulated hub genes (ITGB1, ITGAV, SDC1, KRAS, CCNB2, COL1A2, AURKA, CDC20, COL1A1, COL3A1) and 10 downregulated hub genes (CPB1, CPA1, CPA2, CTRB2, CTRC, CELA3A, CELA2B, PRSS3, CELA2A, REG1A). The connectivity mapping score related to this hub gene list was used to generate the candidate drugs for PDAC treatment, which includes tyrosine kinase inhibitors (lucitanib, lapatinib, ceritinib and CYT-387), serine/threonine protein kinase inhibitors (roscovitine, BS-181, purvalanol-a, MK-2206 and palomid-529) and other small molecules.

CONCLUSION:

Using available genetic atlas data, potential drug candidates for treatment of PDAC were identified based on differentially expressed genes, protein interaction analysis and connectivity mapping. These results may help focus efforts on identifying targeted agents with potential therapeutic efficacy for evaluation in prospective clinical trials of patients with PDAC.

2022-09-01·European journal of drug metabolism and pharmacokinetics

Population Pharmacokinetic Modeling of Lucitanib in Patients with Advanced Cancer

Article

作者: Zhou, Jie ; Liao, Mingxiang ; Cameron, Terri ; Sale, Mark ; Lepley, Denise ; Xiao, Jim ; Wride, Kenton

BACKGROUND:

Lucitanib is an oral, potent, selective inhibitor of the tyrosine kinase activity of vascular endothelial growth factor receptors 1‒3, fibroblast growth factor receptors 1‒3, and platelet-derived growth factor receptors alpha/beta.

OBJECTIVE:

We aimed to develop a population pharmacokinetics (PopPK) model for lucitanib in patients with advanced cancers.

METHODS:

PopPK analyses were based on intensive and sparse oral pharmacokinetic data from 5 phase 1/2 clinical studies of lucitanib in a total of 403 patients with advanced cancers. Lucitanib was administered at 5‒30 mg daily doses as 1 of 2 immediate-release oral formulations: a film-coated tablet or a hard gelatin capsule.

RESULTS:

Lucitanib pharmacokinetics were best described by a 2-compartment model with zero-order release into the dosing compartment, followed by first-order absorption and first-order elimination. Large between-subject pharmacokinetic variability was partially explained by body weight. No effects of demographics or tumor type on lucitanib pharmacokinetics were observed. The model suggested that the formulation impacted release duration (tablet, 0.243 h; capsule, 0.814 h), but the effect was not considered clinically meaningful. No statistically significant effects were detected for concomitant cytochrome P450 (CYP) 3A4 inhibitors or inducers, CYP2C8 or P-glycoprotein inhibitors, serum albumin, mild/moderate renal impairment, or mild hepatic impairment. Concomitant proton pump inhibitors had no clinically significant effect on lucitanib absorption.

CONCLUSIONS:

The PopPK model adequately described lucitanib pharmacokinetics. High between-subject pharmacokinetic variability supports a safety-based dose-titration strategy currently being used in an ongoing clinical study of lucitanib to optimize drug exposure and clinical benefit.

TRIAL REGISTRATION:

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01283945, NCT02053636, ISRCTN23201971, NCT02202746, NCT02109016.

项与德立替尼相关的新闻（医药）

2024-12-07

·ioncology

ESMO ASIA 2024丨方文涛教授：胸腺癌新型治疗的研究进展

点上方蓝字“ioncology”关注我们，然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标” 2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2024）于当地时间12月6日-8日在新加坡召开。在胸部肿瘤优选口头报告专场，同济大学附属东方医院方文涛教授口头报告了一项评估Lucitanib（德立替尼，AL3810）用于晚期复发性或转移性胸腺癌二线或后续治疗的AL3810-202研究（摘要号625O）。《肿瘤瞭望》在会议现场邀请方文涛教授对这项研究发现予以解读，并分享此次会议的亮点内容。方文涛教授同济大学附属东方医院胸外科主任教授、博士导师中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会名誉主任委员中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会副主任委员国家卫健委胸外科质控中心副主任中国医师协会胸外科分会常务委员及微创外科专家委员会副主任委员中华胸心外科学会肺癌专家组委员上海市医学会外科学组委员胸腺癌是一种较为少见的胸部肿瘤，请您谈一谈胸腺癌在中国的发病情况。晚期胸腺癌患者目前有哪些治疗方案，存在哪些未满足的医疗需求？方文涛教授胸腺癌是胸腺肿瘤中恶性程度比较高的一种，占比15%左右。胸腺肿瘤本身就是相对罕见的疾病，胸腺癌是更加罕见的疾病类型。在初次就诊时，很大比例的胸腺癌患者处于进展阶段，能够通过根治性手术切除的患者有可能争取比较好的治疗结果，但术后复发转移的概率依然较大；已发生转移的晚期患者需要有效的全身治疗。国内外指南推荐的标准一线全身治疗方案是化疗，但是化疗的有效性有限，在真实世界中的有效率约为20%~40%。对于一线化疗失败的晚期胸腺癌患者，目前可供选择的治疗方案非常有限，需要进一步探索以提高治疗疗效。根据2024 ESMO ASIA发布的结果，对于晚期复发或转移性胸腺癌患者，德立替尼（AL3810）方案的获益和安全性如何？方文涛教授针对一线化疗失败的晚期胸腺癌患者，我们探索了一些新的治疗方式。德立替尼是一个多靶点抗血管生成药物，在首次人体I期临床试验中（n=12）治疗胸腺癌的有效率比较高，而且获得了32周中位无进展生存（mPFS）数据，呈现良好研究前景，所以我们决定开展这项II期临床试验。这项II期AL3810-202临床试验纳入了迄今全球最大的病例组（n=68），而且是唯一一项随机对照设计的临床试验。我们在2024 ESMO ASIA报告的试验结果显示，研究者评估的mPFS在德立替尼组为6.6个月，而安慰剂组是1.9个月（P=0.0306，HR=0.53），达到统计学显著差异。独立委员会（IRC）评估的mPFS也显著延长（5.8个月和3.7个月；P=0.1050，HR=0.60）。加权log-rank检验、限制均值生存时间分析以及贝叶斯分析都显示德立替尼组具有统计学显著优势。综上，德立替尼组的疗效数据是非常理想的。在安全性方面，德立替尼组最常见的3级治疗相关不良事件（TRAEs，≥5%）为高血压、蛋白尿和血小板减少，都是同类药物比较常见的毒副反应，而且未观察到4~5级TRAEs。抗血管生成药物的另外一些常见毒性（比如手足综合征和口腔黏膜炎）的发生率低于5%。因此，德立替尼的总体安全性非常可控。综上，对于化疗失败后的晚期胸腺癌来说，在没有有效治疗的情况下，新型抗血管生成药物德立替尼应该是一个比较有效、有希望的选择。免疫单药方案和免疫联合方案在晚期肺癌领域已获得成功，在胸腺癌领域，免疫疗法是否也有探索前景？方文涛教授目前胸腺癌的一线和二线治疗方式非常局限，而且效果不理想，因此研究人员也探索了免疫治疗的可能性。既往有一些小样本的II期单臂临床研究证实了免疫单药在胸腺癌二线及以上治疗中的潜力，基于此PD-1单抗帕博利珠单抗被指南推荐用于胸腺癌二线治疗。在二线治疗成功的前提下，越来越多的研究尝试将免疫治疗前推，在一线患者中开展了免疫单药、免疫联合化疗或抗血管生成药物的研究，以期获得更好的结果。我们团队也在进行免疫联合化疗一线治疗晚期胸腺癌的尝试，在不可切除患者中积极探索先进行免疫+化疗诱导治疗，然后再考虑手术可能性的新辅助治疗临床试验。在2024 ESMO ASIA会议上，来自日本的Tomoyasu Mimori教授报告的II期试验评估了阿替利珠单抗+化疗用于胸腺肿瘤一线治疗的结果，客观缓解率（ORR）为56.3%。所以，我认为胸腺癌一线免疫治疗是非常值得进一步探索的方向。请您谈一谈此次参加2024 ESMO ASIA会议的感受，您对本次会议的哪些胸部肿瘤报告和研究结果最感兴趣？方文涛教授我刚参加了胸部肿瘤的优选口头报告专场。优选口头报告主要针对胸腺肿瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）这两种肿瘤。我和Tomoyasu Mimori教授分别公布了胸腺肿瘤抗血管生成治疗和免疫+化疗治疗的研究结果。根据现场专家讨论，大家也非常关注如何更好地在胸腺肿瘤等罕见疾病中开展新型药物治疗临床试验。这类试验的开展非常困难，因为迄今除了德立替尼临床试验以外，其他所有的临床试验都是小样本量、没有对照组的试验，采用传统的统计学方法进行研究设计，这很难达到统计学显著性差异，而且单臂临床试验获得的证据级别也不够强，因此很难推动创新药的获批。通过德立替尼的临床试验，我们体会到这种罕见病的临床试验设计应更多采取非传统的统计学方法，比如更好地利用真实世界数据和既往临床研究的数据以提高统计学效能，更好地验证这些创新药物的优势，从而改善这种罕见病的治疗模式，丰富患者的药物选择。在肺癌领域，日本Noboru Yamamoto教授报告的beamion LUNG-1研究发现Zongertinib用于HER2突变晚期/转移性NSCLC可获得高反应率和可控安全性，吴一龙教授报告的PACIFIC-5研究达到了PFS主要终点，韩国Myung-Ju Ahn报告的TROPION-Lung01&TROPION-Lung05汇总分析显示Dato-DXd在经治EGFR突变NSCLC中达到令人鼓舞的疗效和可管理的安全性。关于我个人更感兴趣的内容，当靶向治疗、免疫治疗等更有效的全身治疗手段出现后，外科、放疗科和内科之间的边界越来越模糊，我们更需要根据患者的具体情况去决定治疗模式。在为患者选择更有效的治疗模式或治疗药物时，最重要的参考依据甚至不是传统标准（比如肿瘤分期和组织学类型等），而是更多依赖分子生物学标志物，这也是精准治疗时代需要持续探索的方向。参考文献： Wentao V. Fang, et al. Efficacy and safety of lucitanib (AL3810) in second or subsequent-line treatment of advanced recurrent or metastatic thymic carcinoma: A randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter phase II trial. 2024 ESMO ASIA, abstract 625O. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果临床2期

2024-10-25

·ioncology

ESMO ASIA 2024丨一文了解胸部肿瘤口头报告

点击蓝字关注我们 2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia Congress 2024）将于当地时间12月6日~8日在新加坡召开。ESMO ASIA是亚太地区讨论肿瘤学领域重磅突破的领先平台，近日在官方网站正式公布本次大会的摘要题目及作者信息。肿瘤瞭望小编带您先睹为快，一览胸部肿瘤领域入选优选口头报告（Proffered Paper）和微型口头报告（Mini Oral）的临床研究。 1 优选口头报告（Proffered Paper）摘要号：LBA8 英文标题：Phase II trial of atezolizumab plus carboplatin and paclitaxel in patients with metastatic or recurrent thymic carcinoma: Marble study 中文标题：阿替利珠单抗+卡铂/紫杉醇治疗转移性或复发性胸腺癌的II期临床试验：Marble研究讲者：Tomoyasu Mimori (日本) 摘要号：625O 英文标题：Efficacy and safety of Lucitanib (AL3810) in second or subsequent-line treatment of advanced recurrent or metastatic thymic carcinoma: a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter phase II trial 中文标题：Lucitanib在晚期复发或转移性胸腺癌二线或后续治疗中的疗效和安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心II期试验讲者：方文涛（上海交通大学医学院附属胸科医院）摘要号：LBA5 英文标题：Zongertinib in patients with HER2-mutant NSCLC: Updated analysis of Beamion LUNG-1 中文标题：Zongertinib治疗HER2突变型NSCLC患者：Beamion LUNG-1的最新分析讲者：Noboru Yamamoto (日本) 摘要号：LBA6 英文标题：PACIFIC-5: A phase 3 study of consolidation durvalumab (D) in patients (pts) with unresectable stage III NSCLC and no progression after concurrent or sequential chemoradiotherapy (cCRT or sCRT) 中文标题：PACIFIC-5：针对同步或序贯放化疗（cCRT或sCRT）后未出现进展不可切除III期NSCLC患者进行巩固性度伐利尤单抗治疗的III期研究讲者：吴一龙（广东省人民医院）摘要号：LBA7 英文标题：Efficacy and safety of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously-treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a pooled analysis of TROPION-Lung01 and TROPION-Lung05 中文标题：Dato-DXd对既往接受过治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性：TROPION-Lung01和TROPION-Lung05的汇总分析讲者：Myung-Ju Ahn (韩国) 2 微型口头报告（Mini Oral）摘要号：626MO 英文标题：Tarlatamab in previously treated small cell lung cancer (SCLC): Subgroup analysis of patients from the Asia region in the phase 2 DeLLphi-301 study 中文标题：Tarlatamab治疗既往接受过治疗的小细胞肺癌：II期DeLLphi-301研究中亚洲地区患者的亚组分析讲者：Hiroaki Akamatsu (日本) 摘要号：627MO 英文标题：POD1UM-304: Phase 3 Study of Retifanlimab Plus Platinum-Based Chemotherapy (Chemo) as First-Line (1L) Therapy For Nonsquamous or Squamous Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer (mNSCLC) 中文标题：POD1UM-304：Retifanlimab+铂类化疗作为非鳞或鳞状转移性非小细胞肺癌一线疗法的III期研究讲者：陆舜(上海交通大学医学院附属胸科医院) 摘要号：614MO 英文标题：A Phase Ⅱ Study of Becotatug (JMT101) in Combination with Osimertinib (Osi) in Patients (pts) with classical EGFR-mutated Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) (BOOSTER Study) 中文标题：Becotatug联合奥希替尼治疗经典型EGFR突变非小细胞肺癌患者的Ⅱ期BOOSTER临床研究讲者：张力(中山大学肿瘤防治中心) 摘要号：630MO 英文标题：First-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed chemotherapy (CTx) for EGFR-mutated (EGFRm) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): FLAURA2 Asian cohort 中文标题：一线奥希替尼±铂类-培美曲塞化疗治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌：FLAURA2亚洲队列讲者：James Chih-Hsin Yang (中国台湾) 摘要号：628MO 英文标题：Comparing Subcutaneous vs Intravenous Amivantamab with Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC: Analysis of Asian Patients From PALOMA-3 中文标题：比较皮下注射vs静脉注射Amivantamab联合Lazertinib治疗EGFR突变晚期NSCLC：对PALOMA-3亚洲患者的分析讲者：Se-Hoon Lee (韩国) 摘要号：629MO 英文标题：ALESIA 7-year update: alectinib vs crizotinib in Asian patients (pts) with treatment-naïve advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) 中文标题：ALESIA研究7年随访更新：阿来替尼vs克唑替尼在未经治疗的晚期ALK+非小细胞肺癌亚洲患者中的疗效对比讲者：周彩存(上海市东方医院) （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床2期临床结果临床3期

2024-10-03

·药渡

浅谈：FGFR靶向治疗的临床进展

前言成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。 FGFR的结构和信号通路 FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。 FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。小分子FGFR抑制剂几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。 FGFR抑制性单克隆抗体在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。新型FGFR靶向疗法蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。 PROTAC PROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。 CAR-T细胞由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。基于抗体的药物 Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。 Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。小结目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。参考文献： 1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29 药渡媒体商务合作媒体公关 | 新闻&会议发稿张经理：18600036371（微信同号）点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

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D11762	德立替尼	-	DB11845

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
结肠癌	临床3期	中国	南京爱德程医药科技有限公司	2022-01-30
结肠癌	临床3期	中国	上海海和药物研究开发股份有限公司	2022-01-30
广泛期小细胞肺癌	临床3期	中国	上海海和药物研究开发股份有限公司	2019-11-14
小细胞肺癌	临床3期	中国	上海海和药物研究开发股份有限公司	2019-11-14
鼻咽肿瘤	临床2期	中国	上海海和药物研究开发股份有限公司	2022-07-19
晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	Clovis Oncology, Inc.	2019-07-29
晚期恶性实体瘤	临床2期	奥地利	Clovis Oncology, Inc.	2019-07-29
晚期恶性实体瘤	临床2期	比利时	Clovis Oncology, Inc.	2019-07-29
晚期恶性实体瘤	临床2期	德国	Clovis Oncology, Inc.	2019-07-29
晚期恶性实体瘤	临床2期	意大利	Clovis Oncology, Inc.	2019-07-29

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04042116 (LIO-1 STUDY, ESGO2022)	临床2期	肿瘤	124	Lucitanib 6 mg QD + Nivolumab 480 mg every 28 days	(觸淵範獵憲選選淵艱襯) = Grade ≥3 treatment-emergent adverse events (TEAEs) considered study-treatment related were reported in 55 (44.4%) patients, with the most frequent being hypertension (n=30 [24.2%]) 繭繭鹹繭廠淵積願廠憲 (鑰廠築選艱鹹選範簾築 ) 更多	积极	2022-10-20
SGO	N/A	宫颈癌	-	Lucitanib 6 mg + Nivolumab 480 mg	鏇壓鏇艱膚範齋製顧憲(網顧衊繭鏇襯鏇顧鹹繭) = 1 patient discontinued lucitanib due to a related TEAE (colonic fistula) 鹽艱簾鏇觸鏇鑰鹽鏇製 (遞築構遞鬱網獵膚鬱壓 ) 更多	-	2022-08-01
NCT03260179 (Pubmed \| Oncologist) 人工标引	临床1期	鼻咽癌	44	Lucitanib (continuous arm)	鹽觸願築齋淵襯觸夢鹽(鏇願醖糧憲築繭餘繭襯) = 築蓋遞構選鹽製齋衊鬱糧糧範淵齋簾製壓廠鏇 (範選淵糧獵選鹹製淵艱 ) 更多	积极	2022-06-08
				Lucitanib (intermittent arms)	鹽觸願築齋淵襯觸夢鹽(鏇願醖糧憲築繭餘繭襯) = 積鹽鹽鏇鹹簾積鬱膚遞糧糧範淵齋簾製壓廠鏇 (範選淵糧獵選鹹製淵艱 ) 更多
NCT04042116 (LIO-1, ASCO2022) 人工标引	临床2期	妇科疾病	100	lucitanib+nivolumab (endometrial cancer)	遞蓋積觸網齋壓顧鏇選(範鬱顧醖積襯鹹簾遞廠) = Eleven (11%) and 8 (8%) pts discontinued lucitanib and nivolumab, respectively, due to a treatment-related TEAE. 廠淵鏇構鑰艱壓鏇構觸 (觸壓觸鏇淵築蓋網獵糧 ) 更多	积极	2022-06-02
				lucitanib+nivolumab (cervical cancer)
NCT04042116 (ENGOT-GYN3/AGO/LIO, ASCO2021) 人工标引	临床1/2期	卵巢癌 \| HR阳性/HER2低表达实体瘤三线	17	nivolumab+Lucitanib	衊選觸艱築衊簾願選齋(簾願鹹範憲鬱窪鹽糧顧) = 簾構夢鑰糧淵糧積襯網蓋選夢壓鹽窪襯遞鑰選 (範遞獵網壓艱艱艱艱壓 ) 更多	积极	2021-05-28
NCT03992131 (SEASTAR, ASCO2021) 人工标引	临床1/2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤二线	16	rucaparib+lucitanib	選憲製積築齋鏇構齋鑰(簾齋選鏇繭艱壓餘蓋夢) = nausea (n=9; grade ≥3, n=1), hypertension (n=8; grade ≥3, n=2) and ALT/AST increased (n=7; grade ≥3, n=3) 觸齋齋構齋鬱壓觸餘簾 (範獵淵網遞鏇構鹹壓鹽 ) 更多	积极	2021-05-20
NCT04042116 (LIO-1, ESMO2020)	临床2期	转移性实体瘤	15	Lucitanib + Nivolumab 6 mg	觸齋鏇鏇糧窪選構夢顧(選廠淵蓋蓋鹽廠積簾餘) = In the first cohort of 4 pts evaluating 6 mg, 1 DLT (Grade [G]3 proteinuria) was observed, leading to discontinuation. This pt also experienced G3 hypertension (HTN), G2 fatigue and G1 oedema. 顧鏇餘醖淵廠廠糧鑰簾 (蓋鬱觸艱醖繭築構窪夢 ) 更多	积极	2020-09-17
				Lucitanib + Nivolumab 8 mg
NCT03260179 (ASCO2020)	临床1期	胸腺肿瘤 \| 鼻咽癌 \| 肝病 ... 更多	44	Lucitanib 10 mg QD continuously	(構選範膚糧壓醖積膚憲) = 3 pts (13.6%) and 1 pt (4.5%) in CON and INT respectively 願網顧鹽網壓夢蓋顧鹽 (鬱範壓蓋選糧憲網憲夢 )	-	2020-05-25
				Lucitanib 10 mg QD three weeks on and one week off
SITC2019	N/A	-	-	Lucitanib 10 mg/kg	膚齋觸襯齋衊觸鏇鑰遞(蓋觸襯積範壓遞鏇淵鹽) = 襯餘鑰壓衊網齋積築齋繭獵壓淵窪顧鬱選觸膚 (積艱選壓選餘鑰網繭簾 ) 更多	积极	2019-11-01
				DC101 40 mg/kg	膚齋觸襯齋衊觸鏇鑰遞(蓋觸襯積範壓遞鏇淵鹽) = 製願夢蓋憲網觸顧鏇蓋繭獵壓淵窪顧鬱選觸膚 (積艱選壓選餘鑰網繭簾 ) 更多
Pubmed \| Cancer Chemother Pharmacol	N/A	ER阳性乳腺癌	18	Lucitanib + Fulvestrant	淵醖顧繭餘鑰淵構鬱繭(願鹹廠夢膚壓窪鹹餘願) = 獵淵鬱鬱餘壓觸憲繭壓構窪廠製選鏇衊糧遞繭 (網範廠鑰製範艱築廠餘 )	-	2019-04-01