A Phase 1/2, Randomized Study Evaluating Multiple Nivolumab Combination Therapies in Patients With Stage IV or Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) After Failure of Platinum-Based Chemotherapy and Anti-PD-1 (L)1 Immunotherapy

This study is for participants with Non-small Cell Lung Cancer that has spread or has reoccurred after failure of Chemotherapy and Immunotherapy

开始日期2021-04-15

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

[+3]

ChiCTR2400087935

/ Completed临床1/2期IIT

An open-lable phase Ib/II study, Lucitanib combined with Toripalimab in the treatment of advanced recurrent or metastatic solid tumors

开始日期2021-01-01

申办/合作机构

中山大学肿瘤防治中心

[+1]

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项与德立替尼相关的文献（医药）

2024-08-01·ANNALS OF ONCOLOGY

Overall survival in patients with endometrial cancer treated with dostarlimab plus carboplatin–paclitaxel in the randomized ENGOT-EN6/GOG-3031/RUBY trial

Article

作者: Pothuri, B ; Boere, I ; Powell, M A ; Lai, D W ; Coleman, R L ; Ring, K L ; Willmott, L ; Black, D ; Bjørge, L ; Gold, M A ; Monk, B J ; Sharma, S ; Gennigens, C ; Stevens, S ; Stuckey, A ; Herzog, T J ; Buscema, J ; Gropp-Meier, M ; Gill, S E ; Grimshaw, M ; Shahin, M S ; Valabrega, G ; Novák, Z ; Sebastianelli, A ; Balas, M M ; Mirza, M R ; McCourt, C ; Segev, Y ; Slomovitz, B M ; Landrum, L M ; Gilbert, L

BACKGROUND:

Part 1 of the RUBY trial (NCT03981796) evaluated dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel compared with placebo plus carboplatin-paclitaxel in patients with primary advanced or recurrent endometrial cancer (EC). At the first interim analysis, the trial met one of its dual primary endpoints with statistically significant progression-free survival benefits in the mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) and overall populations. Overall survival (OS) results are reported from the second interim analysis.

PATIENTS AND METHODS:

RUBY is a phase III, global, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Part 1 of RUBY enrolled eligible patients with primary advanced stage III or IV or first recurrent EC who were randomly assigned (1 : 1) to receive either dostarlimab (500 mg) or placebo, plus carboplatin-paclitaxel every 3 weeks for 6 cycles followed by dostarlimab (1000 mg) or placebo every 6 weeks for up to 3 years. OS was a dual primary endpoint.

RESULTS:

A total of 494 patients were randomized (245 in the dostarlimab arm; 249 in the placebo arm). In the overall population, with 51% maturity, RUBY met the dual primary endpoint for OS at this second interim analysis, with a statistically significant reduction in the risk of death [hazard ratio (HR) = 0.69, 95% confidence interval (CI) 0.54-0.89, P = 0.0020] in patients treated with dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel versus carboplatin-paclitaxel alone. The risk of death was lower in the dMMR/MSI-H population (HR = 0.32, 95% CI 0.17-0.63, nominal P = 0.0002) and a trend in favor of dostarlimab was seen in the mismatch repair-proficient/microsatellite stable population (HR = 0.79, 95% CI 0.60-1.04, nominal P = 0.0493). The safety profile for dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel was consistent with the first interim analysis.

CONCLUSIONS:

Dostarlimab in combination with carboplatin-paclitaxel demonstrated a statistically significant and clinically meaningful OS benefit in the overall population of patients with primary advanced or recurrent EC while demonstrating an acceptable safety profile.

2024-07-01·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research

Immunologic Profiling of Immune-Related Cutaneous Adverse Events with Checkpoint Inhibitors Reveals Polarized Actionable Pathways

Article

作者: James Crooks ; Tara Maier ; Lukas Kraehenbuehl ; Donald Y.M. Leung ; Neil Shah ; Clifton F. Hall ; Taha Merghoub ; Andrea P. Moy ; Evgeny Berdyshev ; Alexander Bang ; Elena Goleva ; Ryan Weight ; Taras Lyubchenko ; Olivia Xiao ; Trina Salvador ; Stephanie Gu ; Mario E. Lacouture ; Jeffrey A. Kern ; Veronica Rotemberg ; Kwami F. Ketosugbo

Abstract:

Purpose::

Immune-related cutaneous adverse events (ircAE) occur in ≥50% of patients treated with checkpoint inhibitors, but the underlying mechanisms for ircAEs are poorly understood.

Experimental Design::

Phenotyping/biomarker analyses were conducted in 200 patients on checkpoint inhibitors [139 with ircAEs and 61 without (control group)] to characterize their clinical presentation and immunologic endotypes. Cytokines were evaluated in skin biopsies, skin tape strip extracts, and plasma using real-time PCR and Meso Scale Discovery multiplex cytokine assays.

Results::

Eight ircAE phenotypes were identified: pruritus (26%), maculopapular rash (MPR; 21%), eczema (19%), lichenoid (11%), urticaria (8%), psoriasiform (6%), vitiligo (5%), and bullous dermatitis (4%). All phenotypes showed skin lymphocyte and eosinophil infiltrates. Skin biopsy PCR revealed the highest increase in IFNγ mRNA in patients with lichenoid (P < 0.0001) and psoriasiform dermatitis (P < 0.01) as compared with patients without ircAEs, whereas the highest IL13 mRNA levels were detected in patients with eczema (P < 0.0001, compared with control). IL17A mRNA was selectively increased in psoriasiform (P < 0.001), lichenoid (P < 0.0001), bullous dermatitis (P < 0.05), and MPR (P < 0.001) compared with control. Distinct cytokine profiles were confirmed in skin tape strip and plasma. Analysis determined increased skin/plasma IL4 cytokine in pruritus, skin IL13 in eczema, plasma IL5 and IL31 in eczema and urticaria, and mixed-cytokine pathways in MPR. Broad inhibition via corticosteroids or type 2 cytokine–targeted inhibition resulted in clinical benefit in these ircAEs. In contrast, significant skin upregulation of type 1/type 17 pathways was found in psoriasiform, lichenoid, bullous dermatitis, and type 1 activation in vitiligo.

Conclusions::

Distinct immunologic ircAE endotypes suggest actionable targets for precision medicine-based interventions.

2023-11-24·Journal of biomolecular structure & dynamics

In silico molecular docking, dynamics simulation and repurposing of some VEGFR-2 inhibitors based on the SARS-CoV-2-main-protease inhibitor N3

Review

作者: El-Adl, Khaled ; El-Hddad, Sanadelaslam ; Sobhy, Mohamed ; Ayoub, Ahmed

The global and rapid spread of the novel human coronavirus, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has brought immediate urgency to the discovery of favorable targets for COVID-19 treatment. Here, we consider drug reuse as an attractive methodology for drug discovery by reusing existing drugs to treat diseases other than their initial indications. Here, we review current information concerning the global health issue of COVID-19 including VEGFR-2 inhibitors. Besides, we describe computational approaches to be used in drug repurposing and highlight examples of in silico studies of drug development efforts against SARS-CoV-2. The present study suggests the potential anti-SARS-CoV-2 activities of 35 reported VEGFR-2 inhibitors containing the amide and urea linkers. Nineteen members revealed the best in silico results and hence, were subjected to further molecular dynamics (MD) simulation for their inhibitory activities against SARS-CoV-2 M^pro across 100 ns. Furthermore, MD simulations followed by calculations of the free energy of binding were also carried out for the most promising ligand-pocket complexes from docking studies to clarify some information on their dynamic and thermodynamic properties and approve the docking results. These results we obtained probably provided an excellent lead candidate for the development of therapeutic drugs against COVID-19.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.

项与德立替尼相关的新闻（医药）

2025-10-15

·奇点网

破局之“法”！通过重构宫颈癌供血系统，法米替尼“一箭双雕”，既直接抗癌又协同增效免疫治疗

*仅供医学专业人士阅读参考我国晚期宫颈癌患者，终于迎来了一种新疗法。国家药品监督管理局（NMPA）正式批准法米替尼+卡瑞利珠单抗联合疗法上市，用于治疗既往经过含铂化疗、但未经过贝伐珠单抗治疗的复发/转移性宫颈癌患者[1]。此次获批基于2期临床研究SHR-1210-II-217的数据，从最新研究数据来看，法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗组对于未经过贝伐珠单抗治疗的患者的客观缓解率（ORR）达到44.6%；中位无进展生存期（mPFS）为6.4个月；中位总生存期（mOS）更是达到了创纪录的20.2个月[2]。 SHR-1210-II-217研究论文首页截图[2] 不难看出，这一联合治疗方案的数据刷新了我国宫颈癌二线治疗生存期的记录，为我国晚期宫颈癌患者带来长生存希望。要想搞清楚法米替尼联合卡瑞利珠单抗为何能取得如此优异的疗效，还得从宫颈癌的治疗史说起。 1981年，顺铂的引入是晚期宫颈癌治疗的第一个转折点[3]，但是患者的总生存期仍未达到1年[4]。三十三年后，抗血管生成药物将复发/转移性宫颈癌患者的mOS提升到17个月，将患者的死亡风险降低了29%[5]，化疗联合抗血管生成药物也成为首选一线治疗方案[6]。不过，绝大部分患者仍会复发，这些治疗后进展的患者，又面临无药可医的局面。2018年，虽然免疫检查点抑制剂获批复发/转移性宫颈癌的二线治疗[7]，但是单药疗效非常有限，即使联合其他药物ORR也只停留在0%-31.8%之间[8-11]。正是在这样的大背景下，抗血管生成的法米替尼联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗这一方案就诞生了。法米替尼是一种新型多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够靶向VEGFR2、PDGFRβ和c-Kit等多个靶点。在介绍它的威力之前，我们先要回顾下肿瘤的血管生成，因为法米替尼发挥作用与血管生成密不可分。我们都知道，肿瘤代谢旺盛、增殖迅速，因此它对氧气和营养物质有极大的需求。早在十九世纪，科学家就观察到了肿瘤生长伴随着血管的增加[12]。直到1968年，科学家才首次证实肿瘤细胞确实能释放血管生成因子，促进肿瘤的生长[13,14]。因此，三年之后，哈佛医学院的Judah Folkman就提出了——开发血管生成抑制剂治疗癌症的创新想法[15]。在此之后，科学家找到了大量与肿瘤血管生成相关的信号通路，受体酪氨酸激酶c-Kit、VEGFR2和PDGFRβ就是其中的三个。 VEGF是调节肿瘤血管生成的典型细胞因子，它在与受体酪氨酸激酶VEGFR结合之后，会激活血管内皮细胞的生长和生存，以及血管生成相关的典型下游信号通路（如PI3K/AKT/mTOR等），进而促进血管的生成，以及肿瘤的生长和转移[16]。有研究表明，在病理性血管生成中，最关键的信号通路是VEGF-A/VEGFR2，它可以促进内皮细胞的分裂和形态发生，并诱导癌细胞的增殖、迁移、侵袭和瘤内血管生成[17]。在宫颈癌中，HPV病毒编码的致癌蛋白E6和E7，分别会导致抑癌蛋白p53的降解和pRb的失活，进而导致VEGF表达上调，从而驱动肿瘤血管生成[18]。我国西京医院团队的一项研究发现，81.0%的宫颈癌患者存在VEGFR2中/高水平表达；而且，VEGFR2高表达预示着OS较差[19]。因此，阻断VEGF/VEGFR信号通路，就有抑制宫颈癌进展的作用，抗VEGF抗体的成功，就是最好的证据。体外研究表明，法米替尼对VEGFR2有较强的抑制活性，IC50值为4.7nM[20]。 VEGFR2在宫颈癌中高表达且与OS密切相关[19] 虽然抗VEGF单抗取得了一些积极成果，但临床获益并未达到预期，患者的PFS率改善不大，OS率改善甚微，甚至在一些治疗失败的病例中，患者遭受的毒性反应药远远大于治疗效果[16]。正如前文所言，肿瘤的血管生成受多条通路控制，因此肿瘤可以通过其他通路逃避单一抗VEGF单抗的治疗作用。 PDGFR和它的配体PDGF，也在肿瘤血管生成中发挥重要作用。它们是血管生成过程中，募集周细胞的关键信号通路，对血管发育、稳定、成熟和重塑有至关重要的作用[21]。在这条信号通路中，被研究最多的当属PDGF-BB/PDGFRβ，它可以调控MAPK/ERK、PI3K/AKT和JNK等重要促癌通路，可促进癌细胞的增殖和转移[22]。此外，PDGFRβ还通过影响细胞与细胞外基质结构之间的张力，参与间质压力的调节[23]。要知道，由于不规则的血管生成导致肿瘤血管发育异常，大多数恶性肿瘤的间质压力都会升高，这给抗癌药物从血液循环中进入肿瘤造成了生理障碍[23]。已经有研究发现，52.7%的宫颈癌肿瘤细胞PDGFRβ呈阳性，62.5%的宫颈癌细胞系表达PDGFB[23]；而且，科学家已经发现，宫颈癌患者肿瘤组织的间质压力增加[24]。值得注意的是，有研究表明，特异性抑制PDGFRβ活性可显著降低PDGF-BB高表达肿瘤的生长和血管生成[25]。体外研究结果显示，法米替尼对PDGFRβ也有较强的抑制活性，IC50值为6.6nM[20]，远低于其他TKIs。 52.7%的肿瘤细胞中PDGFRβ呈阳性[23] 值得注意的是，来自瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员发现，同时抑制VEGF和PDGFR可以发挥协同作用：抑制PDGFRβ会阻断周细胞的募集，从而使血管暴露于VEGF抑制剂，进而抑制血管萌发并加剧肿瘤缺氧，达到更强的抑瘤作用[26]。除了能阻断VEGF和PDGFR通路之外，法米替尼还可以抑制受体酪氨酸激酶c-Kit的活性。在被配体干细胞因子（SCF）激活后，c-Kit可促进血管平滑肌细胞的生存并抑制凋亡，还可以激活促血管生成反应，增强内皮细胞的迁移能力和毛细血管的形成；而c-Kit缺失，则会阻碍血管内皮干细胞的增殖，并抑制体内血管生成[27]。一项来自中国的研究发现，在宫颈癌中，c-Kit的表达随宫颈癌分化程度降低而升高，这说明c-Kit与宫颈癌的侵袭能力有关[28]。法米替尼对c-Kit的抑制活性超强，IC50值仅为2.3nM[20]，是其他TKIs的数倍到数百倍。法米替尼对VEGFR2、PDGFRβ和c-Kit等与血管生成密切相关的受体酪氨酸激酶，有强效抑制能力，就是法米替尼联合卡瑞利珠单抗能刷新晚期宫颈癌二线治疗生存期纪录的关键原因之一。除了可以直接抗癌之外，近年来，科学家发现，抗血管生成药物其实可以平衡肿瘤微环境中的抗血管生成信号与促血管生成信号，进而促使肿瘤血管正常化，重塑肿瘤血管和免疫微环境，最终增效免疫检查点抑制剂的抗癌能力[29]。而抗血管药物法米替尼与免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗的组合，恰好实现了上述的协同增效作用，这也是这一组合疗法表现优异的第二个重要原因。总的来说，由于对三种重要促血管生成受体酪氨酸激酶的强效抑制作用，让法米替尼不仅有直接抗肿瘤能力，还通过重塑肿瘤血管系统和免疫微环境，增强了免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗的抗癌效果。在上述机制的加持下，这一联合治疗方案，进一步给患者带来了有临床意义的生存获益，而且没有增加新的不良反应谱。值得期待的是，在二线治疗取得成功的法米替尼+卡瑞利珠单抗没有止步，而是正在往一线治疗进发。目前，随机对照、开放标签、多中心III期临床研究SHR-1210-III-329正在积极推进中[30]，这个研究在探索这一组合疗法一线治疗复发/转移性宫颈癌的疗效和安全性。如果这一联合疗法在复发/转移性宫颈癌一线治疗中获得阳性结果，将会开启复发/转移性宫颈癌治疗的“去化疗”新时代。参考文献： [1].https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250529152509182.html [2].Xia L, Zhang K, Tang Y, et al. Camrelizumab Plus Famitinib versus Camrelizumab Alone and Investigator's Choice of Chemotherapy in Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: A Randomized, Phase II Study. J Clin Oncol. 2025;43(24):2720-2733. doi:10.1200/JCO-24-02495 [3].Thigpen T, Shingleton H, Homesley H, Lagasse L, Blessing J. Cis-platinum in treatment of advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group. Cancer. 1981;48(4):899-903. doi:10.1002/1097-0142(19810815)48:4<899::aid-cncr2820480406>3.0.co;2-6 [4].Tomao F, Papa A, Rossi L, et al. Angiogenesis and antiangiogenic agents in cervical cancer. Onco Targets Ther. 2014;7:2237-2248. Published 2014 Dec 3. doi:10.2147/OTT.S68286 [5].Tewari KS, Sill MW, Long HJ 3rd, et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer [published correction appears in N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):702. doi: 10.1056/NEJMx170002.]. 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Efficacy and safety of nivolumab (Nivo)+ ipilimumab (Ipi) in patients (pts) with recurrent/metastatic (R/M) cervical cancer: Results from CheckMate 358[J]. Annals of Oncology, 2019, 30: v898-v899. [10].Oaknin A, Backes F, Van Nieuwenhuysen E, et al. LIO-1: initial phase 2 experience of lucitanib+ nivolumab in patients with metastatic or recurrent cervical cancer (NCT04042116; ENGOT-GYN3/AGO/LIO)(034)[J]. Gynecologic Oncology, 2022, 166: S24. [11].Friedman CF, Snyder Charen A, Zhou Q, et al. Phase II study of atezolizumab in combination with bevacizumab in patients with advanced cervical cancer. J Immunother Cancer. 2020;8(2):e001126. doi:10.1136/jitc-2020-001126 [12].Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Nat Rev Cancer. 2002;2(10):795-803. doi:10.1038/nrc909 [13].Greenblatt M, Shubi P. Tumor angiogenesis: transfilter diffusion studies in the hamster by the transparent chamber technique. J Natl Cancer Inst. 1968;41(1):111-124. [14].Ehrmann RL, Knoth M. 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Published 2023 Mar 27. doi:10.7150/ijbs.82855 [28].Taximaimaiti R, Abudujilile D, Maihemuti M, Abuliken X, Abudulimu H. Expression of AMHR2 and C-KIT in cervical lesions in Uyghur Women of Xinjiang, China. Medicine (Baltimore). 2018;97(22):e10793. doi:10.1097/MD.0000000000010793 [29].Lee WS, Yang H, Chon HJ, Kim C. Combination of anti-angiogenic therapy and immune checkpoint blockade normalizes vascular-immune crosstalk to potentiate cancer immunity. Exp Mol Med. 2020;52(9):1475-1485. doi:10.1038/s12276-020-00500-y [30].https://clinicaltrials.gov/study/NCT04906993 本文作者丨BioTalker

免疫疗法上市批准临床2期申请上市

2025-07-29

·今日头条

抗癌“邪修”TIL觉醒，以毒攻毒力，克乳腺癌、肺癌、宫颈癌等

“以毒攻毒”并非武侠小说的虚构想象，而是现实中真实存在的治疗思路。这一思路在肿瘤免疫领域的实践，源于免疫学泰斗、美国癌症研究院外科主任StevenRosenberg博士的一项重要发现。早在1986年，他在手术切除的恶性黑色素瘤组织中观察到：除大量肿瘤细胞外，还存在少量淋巴细胞，揭示机体已启动抗肿瘤免疫反应。研究人员进一步提取这些免疫细胞后证实，其中部分是能识别肿瘤特异性突变抗原的T细胞，即肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。与其他免疫细胞疗法相比，TIL细胞优势显著：其源于患者自身肿瘤组织，天然具备识别肿瘤标志的能力，易适应实体瘤微环境，且自带的“归巢”能力可使其快速抵达靶器官，发挥持久的抗癌作用，堪称肿瘤中的抗癌“宝藏”与免疫“敢死队”。这些早期发现催生了一个大胆设想：能否利用肿瘤组织中埋伏的TIL细胞，实现“以毒攻毒”的癌症治疗？这一突破传统的思路最终转化为TIL细胞疗法，为抗癌研究开辟了全新路径。历经多年探索，2024年2月16日，全球首款TIL疗法Lifileucel（LN-144）正式获批上市，用于治疗晚期黑色素瘤。这一里程碑事件，为实体瘤治疗开启了新的纪元！ TIL疗法：让自身T细胞化身抗癌“精锐部队” 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法是一种个性化免疫疗法，通过体外扩增肿瘤内淋巴细胞群，回输患者体内以激发抗肿瘤反应。 01 TIL细有何特别之处？ T淋巴细胞（T cell）是免疫系统抵御感染和癌症的重要组成部分。然而，许多T细胞无法离开血液进入肿瘤，从而无法攻击癌细胞。当在显微镜下检查患者肿瘤样本时，通常会发现T细胞在体内积聚或浸润，积极对抗癌症。它们就像身经百战的士兵，能够识别肿瘤细胞，穿过肿瘤周围的基质（结缔组织和血管），释放出对抗癌症的杀伤力。肿瘤中富含T细胞浸润的患者通常预后较好。因此，研究人员一直在探索利用浸润T细胞进行治疗。浸润T细胞已经具备识别癌症的能力，使其成为有价值的治疗靶点。 02 TIL疗法的治疗过程其治疗流程为：从患者新鲜肿瘤组织中分离 T 细胞，通过测序鉴定肿瘤突变、筛选识别新抗原的 TIL；经体外培养扩增后，在患者接受清髓性淋巴细胞清除术后回输，并辅以白介素 - 2（IL-2）刺激。这是一支精准靶向自身肿瘤的 “免疫大军”，为患者量身定制。 03 TIL疗法的应用 TIL 疗法通常单次给药，必要时可追加治疗。目前除获批用于黑色素瘤外，已广泛应用于非小细胞肺癌、头颈肿瘤、宫颈癌等实体瘤治疗，相关临床试验正拓展至更多癌种。 TIL联合疗法让难治性乳腺癌患者，肿瘤全消退，完全缓解超22个月《Nature Medicine》报道了一例振奋案例（NCT01174121）：一名难治性激素受体（HR）阳性转移性乳腺癌患者，经特异性肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）+白细胞介素-2（IL-2）+检查点阻断联合治疗后，实现肿瘤完全持久消退，截至报道已持续22个月以上。该患者为49岁女性，确诊雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性转移性乳腺癌，对多种化疗及内分泌疗法耐药。其病史显示：最初诊断为导管原位癌，术后10年出现多部位淋巴结复发（ER+、PR部分阳性），后续治疗中胸壁肿块活检提示ER+、PR-、HER2-，并在Lucitanib（德立替尼）治疗期间病情进展，加之对多种内分泌疗法和化疗（卡培他滨、长春瑞滨、多西他赛、阿霉素、环磷酰胺）具有耐药性，遂入组临床试验（NCT01174121）。研究团队切除其转移性皮下病变（ER-、PR-、HER2-），鉴定肿瘤突变并制备TIL；治疗前4个月患者接受依维莫司治疗。治疗结果显示：细胞回输后6周，靶肿瘤负荷减少51% ；细胞移植22个月时，所有靶病变及非靶病变均实现放射学完全消退（详见下图）。 ▲图源“Nat Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除从多线耐药到持久缓解！HPV-TIL疗法为让2例晚期宫颈癌患者实现临床治愈，最长持续近2年《临床肿瘤学杂志》报道了一项“应用TIL细胞治疗转移性或局部晚期难治性或复发性宫颈癌”的临床研究，共纳入9例中位年龄为37岁（范围：30~59岁）的转移性宫颈癌患者，包括4例鳞状细胞癌、3例腺癌、2例腺鳞癌。所有患者均具有多个远处转移部位，且之前已接受过铂类化疗。入组后接受TIL细胞+IL-2联合治疗。结果显示：9例接受治疗的患者中，3例达到客观肿瘤缓解，包括2例完全缓解（CR），1例部分缓解（PR）。其中这2例完全缓解分别持续22个月和15个月，部分缓解持续3个月。值得一提的是，两例完全缓解患者的疗效尤为显著：患者3是一位转移性鳞状细胞癌患者，经多线化疗及放化疗后病情进展，存在主动脉旁、双侧肺门、隆突下、左髂淋巴结等多部位淋巴结转移（详见下图黄色箭头）。而 HPV-TIL治疗后所有病灶完全消退（详见下图）， 22个月无疾病迹象。 ▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除另一例为转移性腺癌病例（患者6），原发肿瘤对放化疗无反应，抢救手术发现主动脉旁和髂淋巴结受累、其他盆腔疾病。术后癌症进展至腹膜后淋巴结、肝脏等部位，并伴输尿管积水及肺栓塞，需要输尿管支架和抗凝治疗。入组时，该患者腹膜后、腹壁、结肠旁、肝旁和盆腔部位的肿瘤均出现进展（详见下图黄色箭头）。而在HPV-TIL治疗后实现临床完全缓解（详见下图）， 15个月无疾病迹象（注：下图红色箭头示肿瘤消退后移除的输尿管支架）。 ▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除总之，上述研究表明，单次HPV-TIL输注可实现转移性宫颈癌的持久完全消退，且输注产品的HPV反应性与疗效相关，值得进一步研究。 Lifileucel TIL疗法让晚期肺腺癌患者绝境逢生，部分缓解率达81%，疗效持续超2年《癌症探索》杂志还报道了一个经典案例：一位41岁的IV期粘液性肺腺癌男性患者，携带KRASG12D突变，TMB为3.3mut/Mb，PD-L1表达为0%。结果显示：TIL细胞治疗前，CT显示反应持续时间仅1.1+个月；经Lifileucel TIL治疗6周后，反应持续时间延长至26.2+个月，且随时间推移反应逐渐加深，最终在TIL输注12周后，部分缓解（PR）率高达81% （详见下图）。 ▼该患者接受TIL治疗前、治疗后6周的CT扫描对比 ▲图源“Cancer Discov”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除免疫“续航力”强劲！多线治疗失败后仍显效：TIL疗法让晚期黑色素瘤ORR达41%，有患者完全缓解超3年一项纳入410例患者的系统综述与荟萃分析，评估了TIL细胞疗法对经多线治疗的晚期转移性皮肤黑色素瘤（含脑转移患者）的疗效。研究对象均接受过免疫疗法、化疗和/或放疗，随后在NMA化疗或环磷酰胺预处理后，接受TIL联合IL-2治疗。将入组患者分为两组，即低剂量IL-2队列（LD-IL-2，78例，5项研究）、高剂量IL-2队列（HD-IL-2，332例，8项研究）。结果显示：全组总体客观缓解率（ORR）为41% （95%CI：35%~48%），完全缓解率（CRR）为12% （95%CI：7%~16%）。细分来看， HD-IL-2组ORR达43% （95%CI：36%~50%）， CRR为14% （95%CI：7%~20%）； LD-IL-2组ORR为35% （95%CI：25%~45%）， CRR为7% （95%CI：1%~12%）。HD-IL-2组中，所有应答者的中位缓解持续时间（DOR）为21个月（详见下图），大多数完全缓解患者（27/28例）在中位40个月（≈3.3年）的随访期内持续缓解。 ▲图源“ESMO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除小编寄语 TIL疗法自1988年初次尝试应用于临床以来，已走过三十多年的发展历程，与其他T细胞疗法相比，TIL疗法具有将患者自身的肿瘤组织“变废为宝”的神奇魔力，在治疗实体瘤领域具有独特优势，甚至能帮助部分实体瘤患者实现长期带瘤生存！我国TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法的基础上，经过特殊改良，以增加TIL细胞的自我扩增能力，克服肿瘤微环境。近年来，我国多款新型TILs疗法相继问世，尤其是本次登上2024年ASCO大会的两款TILs疗法，不仅疗效惊艳，而且其中一款更是无需清淋、也无需联合IL-2治疗，其安全性大大提升、性价比更高！参考资料 [1]Zacharakis N,et al.Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Nat Med. 2018 Jun;24(6):724-730. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6348479/ [2]Stevanović S,et al.Complete regression of metastatic cervical cancer after treatment with human papillomavirus–targeted tumor-infiltrating T cells[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(14): 1543-1550. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2014.58.9093?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed [3]Dafni U,et al.Efficacy of adoptive therapy with tumor-infiltrating lymphocytes and recombinant interleukin-2 in advanced cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(12): 1902-1913. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)32553-9/fulltext [4]Schoenfeld A J,et al.Lifileucel, an autologous tumor-infiltrating lymphocyte monotherapy, in patients with advanced non–small cell lung cancer resistant to immune checkpoint inhibitors[J]. Cancer discovery, 2024, 14(8): 1389-1402. https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/14/8/1389/746508/Lifileucel-an-Autologous-Tumor-Infiltrating?searchresult=1 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

免疫疗法细胞疗法临床研究

2025-07-15

·ioncology

2025 CLCC丨方文涛教授谈胸腺肿瘤综合治疗的MDT实践与新兴策略展望

点上方蓝字“ioncology”关注我们，然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标”2025CLCC 微专辑扫描二维码可查看更多内容2025年6月28-29日，由中国抗癌协会整合肺癌委员会、中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会主办，同济大学附属上海市东方医院承办的“CACA肺癌整合治疗大会”在上海盛大召开。本次会议以 “整合·突破·共赢”为核心理念，紧扣中国抗癌协会“合纵连横”的创新战略，聚焦非小细胞肺癌“防筛诊治康”全链路协作管理，旨在打破学科壁垒，整合全球优质资源，推动诊疗模式全面升级。胸腺肿瘤是一种相对罕见的胸部肿瘤，侵袭性强、治疗难度大，晚期或转移性疾病预后较差。特别是铂类化疗失败后的患者，治疗选择十分有限。此外，目前，对于晚期胸腺肿瘤尚缺乏标准治疗方案，亟需探索更有效的治疗策略。在本届 CLCC 大会上，同济大学附属东方医院方文涛教授以《胸腺肿瘤的综合治疗：多学科协作的策略、困境与前景》为题进行主题报告，《肿瘤瞭望》特邀方教授接受专访，分享胸腺肿瘤综合治疗临床实践现状及未来展望。特此整理，以飨读者。方文涛教授同济大学附属东方医院胸外科主任教授、博士导师中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会名誉主任委员中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会副主任委员国家卫健委胸外科质控中心副主任中国医师协会胸外科分会常务委员及微创外科专家委员会副主任委员中华胸心外科学会肺癌专家组委员上海市医学会外科学组委员肿瘤瞭望首先，请您分享下在胸腺肿瘤的多学科协作治疗（MDT）中，如何有效整合不同学科的治疗策略，以实现最佳治疗效果？方文涛教授胸腺肿瘤作为胸部肿瘤的重要组成部分，相较于肺癌，其恶性程度相对较低，如患者尽早接受手术治疗，是可以实现根治性切除的，预后较好。因此，在胸腺肿瘤的综合治疗决策中，最主要的是关注那些通过手术难以实现根治性切除的患者。其中，病理分期为Ⅲ-Ⅳ期或组织恶性程度较高分型为B2、B3型胸腺瘤或者胸腺癌、神经内分泌肿瘤等级别较高的胸腺肿瘤患者，即使进行根治性手术切除，术后复发转移的风险还是比较高的，综合治疗策略对于此类患者的重要性是毋庸置疑的。目前，对于胸腺肿瘤的综合治疗仍缺乏很好的指南的引领，原因在于病例数较少加之其发生复发转移时间相对较晚，因此很难有高级别的临床证据来支持相关诊疗指南的制定。现有的ESMO指南、NCCN指南乃至国内相关指南中，多是基于一些回顾性研究或小病例组的Ⅱ期临床研究，证据级别相对较低。为探寻更高级别的证据以推动胸腺肿瘤规范化诊疗水平提升，多中心、多学科协作（MDT）至关重要。个人认为，MDT的前提和基础是需要不同国家地区、不同级别医院、不同专业医生对于胸腺肿瘤的患者诊断、治疗策略、疗效评估有同一衡量标准——即胸腺肿瘤诊疗的领域的“共同语言”，如此方能实现不同临床研究结果之间的比较，以实现为胸腺肿瘤患者探索出具有更高级别证据的诊疗策略的临床目标，这也是国际胸腺肿瘤协会（ITMIG）一直致力于推动的重要工作。ITMIG在2010年成立之初，首要任务便是建立更具标准化的“共同语言”，经过不懈努力，在这过去的15年，胸腺肿瘤领域已取得了一定进展，例如，对于胸腺肿瘤的分期由起初的Masaoka-Koga分期发展为现在的第九版TNM分期；胸腺肿瘤的WHO分型也经历了两版更新；病理报告亦逐渐规范化，国际癌症报告合作组织（ICCR）提出了胸腺瘤手术切除标本的病理报告标准等等。在此基础上，今年ITMIG推动了胸腺肿瘤诊疗“共同语言”的更新，其中，值得关注的是，既往无论是前瞻性Ⅱ期研究、多中心回顾性研究亦或全球、区域性数据库相关数据中，所纳入病例分期均采用Masaoka-Koga分期标准，在此粗犷的标准下，不能很好地反映临床的具体情况和对不同患者进行精密区分。鉴于胸腺肿瘤长期缺乏TNM分期这一问题，国际肺癌研究协会（IASLC）和ITMIG利用全球多中心、多组织提供的数据，联合制定了胸腺肿瘤的TNM分期标准。并在第九版TNM分期更新中强调在今后所有临床研究开展均需采用TNM分期标准，此外我们也呼吁胸腺肿瘤领域期刊审稿人要求投稿者文章中采用TNM分期去分析数据。期望以此为例，不断推动胸腺肿瘤领域MDT综合治疗及研究规范化水平。肿瘤瞭望随着医学技术的发展，您认为胸腺肿瘤的综合治疗层面未来有哪些新兴治疗手段和研究方向值得我们大家关注？方文涛教授就像前面所提到的，目前胸腺肿瘤的最主要的预后因素是根治性切除，因此，外科手术技术的不断发展固然是未来领域重点突破方向。既往20余年，胸腺肿瘤外科手术技术的最大进步，莫过于微创手术为患者带来的显著获益，极大降低了患者手术风险，提高了生活质量。尽管手术技术的不断更新，但依然无法改变胸腺肿瘤根治性切除的治疗原则，由此可见，通过外科技术去提升胸腺肿瘤治疗效果是一项非常困难的课题。正因如此，当下领域研究者更多关注于胸腺肿瘤的综合治疗。谈及胸腺肿瘤领域综合治疗，更多的是新辅助化疗及术后辅助放疗，尽管指南中也是如此推荐，但尚缺乏更有利的临床研究数据支撑。加之真实世界研究结果显示，无论是术后辅助放疗抑或术前新辅助化疗，临床疗效均不理想，与肺癌领域以往的情况相近，众所周知，肺癌新辅助化疗和术后辅助化疗总生存期（OS）也仅提高4-5%左右，因此，亟需探索新的治疗策略以期改善患者生存，如相关Ⅱ期研究结果展现了同步放化疗诱导治疗、序贯放化疗等策略在胸腺肿瘤的临床潜力。其次，我们也希望更多创新型药物应用于胸腺肿瘤的治疗，并从晚期不断线数前移，二线、一线再到术后辅助治疗和术前新辅助治疗，应用于围手术期治疗领域，为更多患者带来生存获益。近年来在胸腺肿瘤新型药物治疗领域已有诸多尝试，例如以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗在既往接受过化疗的胸腺癌显示出中等活性和良好的长期效果，已有两项免疫治疗Ⅱ期研究结果被纳入NCCN指南；MARBLE研究证实了化免联合治疗或为未曾治疗的晚期或复发性胸腺肿瘤患者带来更具潜力的一线治疗选择；REMORA研究展现了抗血管生成药物仑伐替尼二线治疗晚期或转移性胸腺肿瘤的显著疗效；此外，国产多靶点抗血管生成药物AL3810的Ⅱ期临床研究结果也在去年的ESMO ASIA上发表，研究结果展现了其或为对于化疗失败后的晚期胸腺肿瘤患者有效且安全的治疗选择，由此亦引发思考，是否抗血管生成药物联合免疫治疗可为胸腺肿瘤患者带来更多生存获益。此外，术前新辅助治疗层面相关研究正积极开展中，如多项研究探索了化免联合在胸腺肿瘤新辅助治疗层面的临床潜力。期待未来这些创新策略能够为我们带来更多可喜的结果，使胸腺肿瘤的围手术期临床疗效得以大幅度提升，进而提升整体临床疗效，真正实现治愈的目标。声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

100 项与德立替尼相关的药物交易

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D11762	德立替尼	-	DB11845

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
结肠癌	临床3期	中国	南京爱德程医药科技有限公司	2022-01-30
结肠癌	临床3期	中国	上海海和药物研究开发股份有限公司	2022-01-30
广泛期小细胞肺癌	临床3期	中国	上海海和药物研究开发股份有限公司	2019-11-14
小细胞肺癌	临床3期	中国	上海海和药物研究开发股份有限公司	2019-11-14
鼻咽肿瘤	临床2期	中国	上海海和药物研究开发股份有限公司	2022-07-19
肝细胞癌	临床2期	中国	中国科学院上海药物研究所	2019-08-27
肝细胞癌	临床2期	中国	上海海和药物研究开发股份有限公司	2019-08-27
鼻咽癌	临床2期	中国	中国科学院上海药物研究所	2019-08-27
鼻咽癌	临床2期	中国	上海海和药物研究开发股份有限公司	2019-08-27
胃腺癌	临床2期	中国	上海海和药物研究开发股份有限公司	2019-08-27

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


CTR20180996 (AL3810-202, ESMO_ASIA2024) 人工标引	临床2期	胸腺癌	68	Lucitanib 10mg QD	鏇壓築觸鏇醖鏇繭憲蓋(製壓鹹選範齋襯衊範餘) = 鹽簾鏇願願繭顧襯繭憲遞鏇蓋糧襯鏇遞鑰選窪 (繭艱夢淵鏇簾艱膚膚鹽, 4.07 ~ 7.29) 更多	积极	2024-12-06
				Placebo	鏇壓築觸鏇醖鏇繭憲蓋(製壓鹹選範齋襯衊範餘) = 醖醖夢壓夢鏇鏇蓋繭鬱遞鏇蓋糧襯鏇遞鑰選窪 (繭艱夢淵鏇簾艱膚膚鹽, 0.99 ~ 7.29) 更多
NCT04042116 (LIO-1 STUDY, ESGO2022)	临床2期	肿瘤	124	Lucitanib 6 mg QD + Nivolumab 480 mg every 28 days	觸鹽簾鬱繭蓋鹹蓋壓淵(簾艱遞齋餘製觸夢艱觸) = Grade ≥3 treatment-emergent adverse events (TEAEs) considered study-treatment related were reported in 55 (44.4%) patients, with the most frequent being hypertension (n=30 [24.2%]) 淵獵築鹽鏇廠艱範築顧 (鑰積齋艱膚淵鹹廠襯繭 ) 更多	积极	2022-10-20
SGO2022	N/A	宫颈癌	-	Lucitanib 6 mg + Nivolumab 480 mg	築艱襯網醖鏇鑰廠鑰獵(蓋膚簾觸淵糧築夢顧網) = 1 patient discontinued lucitanib due to a related TEAE (colonic fistula) 鏇鹽簾簾憲鏇網繭範獵 (醖餘鬱夢構淵築製製齋 ) 更多	-	2022-08-01
NCT03260179 (Pubmed \| Oncologist) 人工标引	临床1期	鼻咽癌	44	Lucitanib (continuous arm)	顧糧鹹憲積繭壓醖製膚(艱壓糧範願鹹壓觸廠鑰) = 選觸襯築憲鬱範鹽構鑰壓願範壓獵選選繭夢簾 (艱獵餘鹹夢鏇遞鹽鬱獵 ) 更多	积极	2022-06-08
				Lucitanib (intermittent arms)	顧糧鹹憲積繭壓醖製膚(艱壓糧範願鹹壓觸廠鑰) = 窪鹽顧鏇範觸範製餘鹽壓願範壓獵選選繭夢簾 (艱獵餘鹹夢鏇遞鹽鬱獵 ) 更多
NCT04042116 (LIO-1, ASCO2022) 人工标引	临床2期	妇科疾病	100	lucitanib+nivolumab (endometrial cancer)	鹽衊衊簾構廠製齋餘繭(範選製鑰憲觸廠糧餘壓) = Eleven (11%) and 8 (8%) pts discontinued lucitanib and nivolumab, respectively, due to a treatment-related TEAE. 襯餘繭窪窪廠積網餘顧 (醖衊窪齋膚餘觸範築積 ) 更多	积极	2022-06-02
				lucitanib+nivolumab (cervical cancer)
NCT04042116 (ENGOT-GYN3/AGO/LIO, ASCO2021) 人工标引	临床1/2期	卵巢癌 \| 晚期恶性实体瘤三线	17	nivolumab+Lucitanib	鏇淵簾夢顧鹽艱遞蓋簾(構鏇願壓選繭壓鹹襯壓) = 選鬱齋廠鏇簾窪襯範餘襯選艱糧衊廠衊鬱鹽鑰 (壓艱淵糧齋範艱齋糧膚 ) 更多	积极	2021-05-28
NCT03992131 (SEASTAR, ASCO 12021 \| ASCO 22021) 人工标引	临床1/2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤二线	16	rucaparib+lucitanib	鹽壓製糧齋繭衊憲積糧(餘遞醖鹹鬱淵壓糧遞壓) = nausea (n=9; grade ≥3, n=1), hypertension (n=8; grade ≥3, n=2) and ALT/AST increased (n=7; grade ≥3, n=3) 鹽築鏇選願獵製構壓觸 (簾構憲艱觸膚淵齋鑰憲 ) 更多	积极	2021-05-20
NCT04042116 (LIO-1, ESMO2020)	临床2期	转移性实体瘤	15	Lucitanib + Nivolumab 6 mg	艱膚蓋膚顧願願遞鑰襯(鏇醖蓋淵遞網鏇遞憲衊) = In the first cohort of 4 pts evaluating 6 mg, 1 DLT (Grade [G]3 proteinuria) was observed, leading to discontinuation. This pt also experienced G3 hypertension (HTN), G2 fatigue and G1 oedema. 齋衊網糧淵構鹹夢觸構 (觸鏇餘鑰艱醖膚齋觸淵 ) 更多	积极	2020-09-17
				Lucitanib + Nivolumab 8 mg
NCT03260179 (ASCO2020)	临床1期	胸腺肿瘤 \| 鼻咽癌 \| 肝病 ... 更多	44	Lucitanib 10 mg QD continuously	簾窪艱膚壓繭淵築簾衊(糧鬱築顧鹹顧鏇淵網構) = 3 pts (13.6%) and 1 pt (4.5%) in CON and INT respectively 鹽觸構壓鏇繭構餘鹽餘 (齋蓋獵繭憲遞鹽襯淵齋 )	-	2020-05-25
				Lucitanib 10 mg QD three weeks on and one week off
ISRCTN23201971 (Pubmed \| Cancer Chemother Pharmacol)	临床1期	ER阳性乳腺癌	18	Lucitanib + Fulvestrant	膚鏇襯範選鹹餘鹽淵鏇(壓製構觸衊鏇獵簾淵繭) = 觸鹹艱鏇廠鑰糧鏇衊製鑰築蓋積構壓選願鬱網 (鑰鬱醖醖艱蓋範構觸鹹 )	-	2019-04-01