Lucitanib

整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯乳腺癌的治疗在最近几十年历经了巨大的变革。从最初的化疗和激素治疗，到后来靶向治疗和免疫治疗的兴起，治疗手段不断丰富，但如何实现个体化精准治疗仍是临床面临的核心问题。随着众多临床试验的成功，美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了一系列创新药物用于乳腺癌的治疗。本文整理了近70年来乳腺癌领域的获批药物，以梳理乳腺癌治疗发展脉络和重要节点。本篇章概述了乳腺癌靶向治疗的获批药物，以期为临床医生了解行业进展和治疗用药提供参考。本文上接《乳腺癌领域获批药物盘点——化疗、内分泌治疗及免疫治疗篇》靶向治疗——个体化精准治疗新阶段过去，手术、放疗和化疗都无法精确定位并选择性杀伤肿瘤细胞，大量正常细胞也会受到损伤。针对这一局限，靶向药物应运而生。靶向药物又被称为“生物导弹”，它能够特异性地识别并结合肿瘤细胞上的靶点发挥作用，对肿瘤细胞实施精确打击。自1997年利妥昔单抗（Rituximab，抗CD20单克隆抗体）获FDA批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤，这是首个获批用于治疗肿瘤的单克隆抗体，标志着靶向药物正式进入肿瘤治疗领域。随后在1998年，曲妥珠单抗（抗HER2单克隆抗体）也获得FDA批准，用于治疗转移性乳腺癌。近10年来，获批的靶向药物数量大幅增加，并逐渐成为抗肿瘤治疗的重要组成部分。肿瘤分子靶向治疗是针对肿瘤细胞的特异性分子靶点进行干预，影响细胞发生癌变的环节。主要通过抑制肿瘤细胞增殖、干扰细胞周期、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞转移、诱发肿瘤细胞凋亡以及抑制肿瘤血管生成等途径发挥治疗作用。与传统治疗不同，靶向治疗能够精确作用在肿瘤细胞上，对正常细胞的毒副作用较小。肿瘤细胞表面的生长因子受体、信号转导分子、细胞周期调控蛋白、凋亡相关因子、蛋白酶类以及血管内皮生长因子等都可作为靶向治疗的分子靶点。图1 肿瘤领域获批小分子抑制剂的靶点1乳腺癌的靶向治疗目前乳腺癌靶向治疗所针对的靶点或通路主要包括HER2、VEGF、EGFR、PARP、PI3K/Akt/mTOR、CDK4/6等。根据分子靶向药物的作用部位可概括为：作用于细胞膜的药物：主要是靶向跨膜生长因子受体，包括作用于成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如在研的Dovitinib、lucitanib、仑伐替尼（lenvatinib）、infigratinib和erdafitinib等；作用于表皮生长因子受体（EGFR）及作用于HER2受体的单克隆抗体曲妥珠单抗等；作用于细胞质的药物：靶向于细胞内信号转导过程，如mTOR抑制剂依维莫司等；作用于细胞核的药物：靶向于DNA或RNA，例如细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂、PARP抑制剂等；作用于肿瘤细胞外环境的药物：目前临床使用较为广泛的靶向于肿瘤相关血管的药物就属于此类，如血管内皮生长因子单克隆抗体贝伐珠单抗、重组人内皮抑素等。FDA批准的抗肿瘤药物时间轴如下，2000年以前，获批的抗肿瘤药物以化疗药物和激素类药物为主。2000年之后，获批的靶向治疗药物开始快速增加。图2 FDA批准的抗肿瘤药物时间轴18表1整理了FDA批准的乳腺癌领域的靶向治疗药物。下表所列药物中，除margetuximab已提交NMPA上市申请待审批外，其他药物均已获得我国药监部门批准上市。表1 FDA批准乳腺癌领域的靶向治疗药物01抗HER2治疗药物单克隆抗体（mAb）mAb通过与 HER2的胞外配体结合域结合，阻断细胞内HER2信号转导、抑制癌细胞周期；同时，可激活患者自身免疫系统的抗肿瘤活性，引发抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）。如曲妥珠单抗（trastuzumab）、帕妥珠单抗（pertuzumab）和Margetuximab。曲妥珠单抗2022年10 月，据 NMPA 官网显示，罗氏旗下基因泰克研发的曲妥珠单抗注射液（皮下注射）在国内获批上市，联合化疗用于治疗早期和转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。适应症：1）HER2阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者；2）HER2阳性早期乳腺癌：接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗；多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯本品与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗；与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗；与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直径>2cm的乳腺癌。2020年8月14日，国内首个曲妥珠单抗——HLX02获得NMPA批准用于HER2阳性早期乳腺癌、转移性乳腺癌和转移性胃癌。2020年7月29日，HLX02获得欧盟委员会批准，成为欧盟首个国产的单抗生物类似药。从此国人拥有了国际认证的国产曲妥珠单抗。帕妥珠单抗2018年12月，帕妥珠单抗在我国获批，现已批准多个适应症：1）早期乳腺癌：与曲妥珠单抗和化疗联合用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗，作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分；用于具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗；2）转移性乳腺癌：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于HER2阳性、转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者，患者既往未接受过针对转移性乳腺癌的抗HER2治疗或者化疗。2023年1月，据中国国家药监局药品审评中心（CDE）信息显示，齐鲁制药的帕妥珠单抗注射液的上市申请已获受理，用于治疗HER2阳性乳腺癌，这是国内首个申报上市的帕妥珠单抗生物类似药。另外，2023年5月24日，据CDE官网显示，正大天晴的帕妥珠单抗注射液生物类似药上市申请获得受理。Margetuximab2018年11月，再鼎医药从MacroGenics获得在大中华区开发和商业化margetuximab的权利。2020年12月，FDA批准margetuximab联合化疗，用于治疗既往接受过两种或两种以上抗HER2方案的转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，其中至少一种方案是针对转移性疾病。2022年1月，再鼎医药宣布NMPA已受理margetuximab治疗经治转移性HER2阳性乳腺癌的新药上市申请。伊尼妥单抗（Inetetamab）三生制药旗下三生国健药业自主研发的注射用伊尼妥单抗，是我国自主研发的针对抗HER2治疗的一款“仿创结合”的抗HER2单抗。2020年获NMPA批准适用于HER2阳性，与长春瑞滨联合治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌患者。抗体偶联药物（ADC）ADC药物由抗体+连接子+细胞毒药物构成，即将有选择性的、只杀伤癌细胞的靶向药与泛性的细胞毒药物相结合。ADC具有双重抗肿瘤效应：一是特异性mAb与靶向的细胞表面抗原结合，被肿瘤细胞内化并由内溶酶体系统处理，有效载荷释放并杀灭肿瘤细胞；二是通过ADCC效应诱导肿瘤细胞死亡。代表药物为恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）和德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）等。恩美曲妥珠单抗2013年FDA获批T-DM1的乳腺癌适应症，2021年NMPA批准T-DM1用于：1）早期乳腺癌：T-DM1单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗；2）晚期乳腺癌：T-DM1单药适用于接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。患者应具备以下任一情形：既往接受过针对局部晚期或转移性乳腺癌的治疗，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后6个月内出现疾病复发。德曲妥珠单抗2019年FDA批准T-DXd乳腺癌适应症，2023年，T-DXd获得NMPA正式批准，单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。小分子TKIs小分子TKIs通过与 HER2 胞内酪氨酸激酶结合，以抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而抑制下游通路的活性。代表药物为拉帕替尼（lapatinib）、奈拉替尼（neratinib）、吡咯替尼（pyrotinib）。拉帕替尼2013年拉帕替尼被NMPA批准与卡培他滨联合使用，适用于HER2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。奈拉替尼2020年，NMPA批准奈拉替尼用于HER2阳性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。吡咯替尼吡咯替尼是恒瑞医药自主研发且具有知识产权的口服HER1/HER2/HER4酪氨酸激酶抑制剂。吡咯替尼联合卡培他滨，适用于HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用吡咯替尼前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。02CDK4/6抑制剂细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）在癌细胞的增殖中起重要作用。CDK4/6活化通过磷酸化导致Rb活化。激活的Rb通过开启E2F转录使细胞周期进展成为可能。此外，CDK4和CDK6通过磷酸化支持FOXM1的稳定和活化，这反过来促进G1/S期基因的上调和避免细胞衰老。CDK4/6抑制剂，如哌柏西利（palbociclib）、瑞波西利（ribociclib）、阿贝西利（abemaciclib）或达尔西利（dalpiciclib），通过抑制CDK4/6下游信号传导事件来阻滞细胞周期。哌柏西利哌柏西利于2015年2月获得FDA批准上市，国内于2018年7月获批用于HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌成人患者：1）与芳香化酶抑制剂（AI）联合使用作为绝经后女性或男性患者的初始内分泌治疗；2）联合氟维司群（fulvestrant）用于接受内分泌疗法后病情进展的患者。瑞波西利瑞波西利于2017年3月获FDA批准上市；于2023年1月19日获得NMPA批准，与AI联合用药，作为HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗，使用内分泌疗法治疗时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。并且，2023年5月，瑞波西利获NMPA批准新增适应症（新增绝经后人群适应症）。自此，瑞波西利成为我国首个且目前唯一一款在晚期乳腺癌一线治疗领域覆盖绝经前/围绝经期、绝经后人群的CDK4/6抑制剂。阿贝西利阿贝西利于2017年9月获得FDA批准上市，并于2020年12月获得NMPA批准，用于HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌：1) 与AI联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗；2) 与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。2021年1月，阿贝西利获NMPA批准早期乳腺癌适应症：联合内分泌治疗（他莫昔芬或AI）适用于HR+/HER2-、淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的辅助治疗，成为国内首个且唯一被批准用于早期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。达尔西利 2021年，恒瑞医药研发的首款国产CDK4/6抑制剂达尔西利获NMPA批准联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的HR阳性、HER2阴性的复发或转移性乳腺癌患者。03PARP抑制剂PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase，PAR）的抗癌疗法。PARP是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用，能够有效治疗带有BRCA突变蛋白之类缺乏DNA同源重组修复机制的肿瘤，抑制PARP可阻止DNA修复并导致DNA链断裂。代表药物有奥拉帕利（olaparib）和他拉唑帕利（talazoparib）等。奥拉帕利2018年1月，FDA批准奥拉帕利用于治疗携带BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌。这是PARP抑制剂首次获批用于治疗乳腺癌。奥拉帕利在我国获批了上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌及前列腺癌适应症，暂未获批乳腺癌适应症。他拉唑帕利他拉唑帕利于2018年10月由FDA批准上市，用于治疗BRCA突变、HER2阴性晚期或转移乳腺癌的患者，成为第二个治疗该类型患者的PARP抑制剂。2023年4月1日，CDE官网公示，辉瑞（Pfizer）递交了甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊的上市申请并获得受理。04靶向VEGF药物血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的关键因素，而血管新生是导致肿瘤发生、发展、转移的主要原因，因此，靶向血管新生的治疗也是乳腺癌治疗的重要策略之一。 目前，乳腺癌领域针对VEGF靶点的抗血管新生药物包括：靶向VEGF的贝伐珠单抗和靶向血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）的雷莫芦单抗，以及多靶点的舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib），这些药物均尚未获批乳腺癌的适应症。贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种抗VEGF单克隆抗体，基于E2100试验（NCT 00028990）的结果，FDA在2008年2月批准了贝伐珠单抗联合化疗（紫杉醇）用于治疗转移性乳腺癌。然而，由于贝伐珠单抗不能改善总生存期且药价昂贵，该方案的疗效和成本效益存在争议。这导致 FDA 于 2011 年撤销了该批准。相比之下，欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 和美国国家综合癌症网络 (NCCN)指南仍推荐该方案。05靶向PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）是细胞内存在的一个重要的信号通路，在乳腺癌的发生发展过程中，PI3K/AKT/mTOR通路发挥重要作用。它一方面处于HER2通路下游，PI3K/AKT/mTOR通路活化参与曲妥珠单抗治疗耐药；另一方面，它还与雌激素受体信号通路交互激活，参与内分泌治疗继发耐药的发病机制。mTOR抑制剂的代表药物为依维莫司（everolimus）。PI3K抑制剂代表药物为阿培利司（alpelisib）。依维莫司2013年8月NMPA批准依维莫司联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的HR阳性、HER2阴性绝经后晚期女性乳腺癌患者。阿培利司阿培利司于2019年5月24日获美国FDA批准上市，与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的HR+/HER2-、携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。同FDA还批准了一个筛选试剂盒，用以检测组织和/或液体活检中的PIK3CA突变。阿培利司是首个用于治疗该类乳腺癌的PI3K（具体是PI3Kα）抑制剂，目前已在我国香港获批上市。06Trop-2靶向ADC戈沙妥珠单抗戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）是一种由靶向滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）的抗体和拓扑异构酶抑制剂偶联组成的ADC。Trop-2是一种在许多类型肿瘤（包括超过 90% 的乳腺癌和膀胱癌）中均过度表达的细胞表面抗原。戈沙妥珠单抗有一个可与有效载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38相连的可水解接头。这种独特的设计保证了在Trop-2 表达细胞和邻近微环境中的有效活性。2020年，FDA批准戈沙妥珠单抗的乳腺癌适应症。2022年，NMPA批准戈沙妥珠单抗用于既往至少接受过两种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病），不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。07组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白是真核细胞染色质中的碱性蛋白质，与 DNA 共同组成核小体结构。组蛋白修饰（包括乙酰化、甲基化/去甲基化、泛素化/去泛素化等）可以改变染色质构型，导致转录激活或者基因沉默，从而调控基因表达。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂作为抗癌药的原理是通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，提高组蛋白的乙酰化水平引发染色质重塑，改变肿瘤发生的多条信号通路的基因表达，促进肿瘤细胞生长停滞、分化及凋亡。西达本胺西达本胺是我国自主研发生产的新一代HDAC抑制剂，西达本胺通过选择性抑制相关 HDAC亚型，产生针对多条信号传递通路基因表达的改变（即表观遗传改变），进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡，同时对机体细胞免疫具有整体调节活性，诱导和增强自然杀伤细胞（NK）和抗原特异性细胞毒 T 细胞 （CTL介）导的肿瘤杀伤作用，与抗雌激素治疗药物具有抑制肿瘤生长的协同作用。2019年，NMPA批准西达本胺联合AI用于HR+/HER2-、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。小结随着生物技术和医药研发的进步，肿瘤治疗已经从早期的化疗时代迈入了高度个体化的精准医疗时代。靶向治疗和免疫治疗的问世给肿瘤患者带来了更多希望，生存期和生活质量都得到明显改善。同时，我们也要注意合理使用药物，规范治疗方案，为每一位患者选择最合适的药物和治疗方式。通过积极开展基础研究，不断优化临床设计，我们有理由相信，随着科技的进一步发展，肿瘤治疗将会更加准确和高效。相关阅读1. 乳腺癌｜新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）2. 靶向HER2阳性乳腺癌：研究进展和未来方向（上）3. 靶向HER2阳性乳腺癌：研究进展和未来方向（下）4. PHARMACOL REV｜靶向雄激素受体治疗三阴性乳腺癌5. 乳腺癌靶向治疗和免疫治疗的临床进展——靶向治疗篇参考文献[1] edard PL, Hyman DM, Davids MS, Siu LL. Small molecules, big impact: 20 years of targeted therapy in oncology. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1078-1088. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30164-1.[2] FDA (1998). These highlights do not include all the information needed to use Herceptin safely and effectively. See full prescribing information for Herceptin. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/103792s5250lbl.pdf.[3] FDA (2018). These highlights do not include all the information needed to use TYKERB safely and effectively. See full prescribing information for TYKERB. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022059s007lbl.pdf.[4] FDA (2010). Drugs at FDA. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022334s6lbl.pdf.[5] FDA (2012). Drugs at FDA. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2012/125409orig1s000ltr.pdf.[6] FDA (2019). FDA approves ado-trastuzumab emtansine for early breast cancer. Available at: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-ado-trastuzumab-emtansine-early-breast-cancer[7] FDA (2015). These highlights do not include all the information needed to use IBRANCE safely and effectively. See full prescribing information for IBRANCE. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/207103s008lbl.pdf.[8] FDA (2022). Drugs at FDA. Available at: https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/us-fda-broadens-indication-verzenior-abemaciclib-hr-her2-node.[9] FDA (2018). FDA approves first cancer drug through new oncology review pilot that enables greater development efficiency. Available at: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cancer-drug-through-new-oncology-review-pilot-enables-greater-development[10] FDA (2017). Assessed date drugsatfda. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208051s000lbl.pdf.[11] FDA (2022). FDA approves olaparib for adjuvant treatment of high-risk early breast cancer. Available at: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-olaparib-adjuvant-treatment-high-risk-early-breast-cancer[12] FDA (2018). FDA approves talazoparib for gBRCAm HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer. Available at: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-talazoparib-gbrcam-her2-negative-locally-advanced-or-metastatic-breast-cancer#:~:text=On%20October%2016%2C%202018%2C%20the%20Food%20and%20Drug,%28gBRCAm%29%2C%20HER2%E2%80%91negative%20locally%20advanced%20or%20metastatic%20breast%20cancer[13] FDA (2019). FDA approves alpelisib for metastatic breast cancer. Available at: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-alpelisib-metastatic-breast-cancer[14] FDA (2022). FDA approves fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-low breast cancer. Available at: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-low-breast-cancer[15] FDA (2020). FDA approves margetuximab for metastatic HER2-positive breast cancer. Available at:https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-margetuximab-metastatic-her2-positive-breast-cancer.[16] FDA (2023). Drugs at FDA. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/213411s004lbl.pdf.[17] Wahby S, Fashoyin-Aje L, Osgood CL, et al. FDA Approval Summary: Accelerated Approval of Sacituzumab Govitecan-hziy for Third-line Treatment of Metastatic Triple-negative Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Apr 1;27(7):1850-1854. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3119.[18] Mohini Chaurasia, Romi Singh, Srija Sur,et al. A review of FDA approved drugs and their formulations for the treatment of breast cancer. Frontiers in Pharmacology. Volume 14 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1184472.责任编辑：肿瘤资讯-Paine排版编辑：肿瘤资讯-Paine               版权声明本文专供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。

近日，中国证监会公开发行辅导公示披露上海海和药物研究开发有限公司首次公开发行辅导备案报告，该报告显示，海和已于5月26日同海通证券签署辅导协议，预计开展为期4个月的证券法律知识、内部控制、公司治理等辅导培训。　　此前，海和曾由国泰君安保荐，尝试登陆科创板上市，根据上交所发行上市审核项目动态公开信息披露，科创板发审委对海和历经两次问询、两次上市委会议，总计历时7个月20天，最终决定终止海和上市审核。　　这意味着，海和在“折戟”科创板两年后，再一次对A股发起新的冲击。不过与第一次不同，过去两年海和药物已有1款产品(谷美替尼片，商品名：海益坦 )获批上市，2022年12月17日，海和药物与石药集团签署了一项授权许可。许可约定：海和药物作为谷美替尼片的上市许可持有人，主要负责谷美替尼片的研发和生产；石药集团负责实现谷美替尼在大中华（包含港澳台）范围内的商业化推广。　　值得注意的是，此次海和还更换了上市辅导、律师事务所等中介机构，花了两年时间“改作业”“换辅导老师”的海和能否重新得到认可？　　从药物所走出的Biotech　　根据海和招股说明书，海和药物成立于2011年，由中国科学院上海药物研究所（简称药物所）与上海张江科技投资有限公司，分别以专利、货币的方式共同出资创立，注册资本人民币10,000万元，药物所以无形资产出资，作价人民币5,000万元，占注册资本的50%，张江科投以货币5,000万元出资，占注册资本50%，属于国有控股企业。　　之后通过三次股权调整，国有股权逐渐退出，2013年12月，张江科投将其持有的海和有限全部出资额(出资额占注册资本的比例50%)转让给泽皙投资;2015年9月，西藏南江向发行人增资2.5亿元，药物所所持发行人股权比例由原50%稀释至19.51%;2016年7月，药物所将其持有的海和有限的19.51%的股权(对应注册资本5,000万元)转让给绿谷集团。　　2019年2月以开曼海和为融资主体实施了1.366亿美元的A轮融资引入Huagai Healthcare Fund、联升承业、博远嘉昱、平潭盈科盛鑫等投资者。2020年7月完成了由华平资本领投的12亿元的B轮融资，在众多资本的加持下海和的估值一度高达315亿元。　　期间，考虑海和尚属于未盈利新药研发企业，比照当时境内外资本市场上市规则，仅符合境外资本市场上市条件，同时，借鉴当时新药研发企业的上市经验，为了寻求海外上市，海和还搭建红筹架构。　　不过2020年海和已将该架构拆除，并整体变更为股份有限公司，丁健合计持有海和表决权的比例为29.4096%，为海和药物的控股股东及实际控制人，着手筹备科创板上市。　　2021年2月3日科创板受理了海和的上市申请，根据招股说明书，海和希望募集31.5亿元资金将用于新药研发项目、泰州生产基地建设项目及补充流动资金。　　海和拟适用《科创板上市规则》第2.1.2条第(五)项规定的上市标准寻求上市，该标准具体为:预计市值不低于人民币40亿元，主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，其他符合科创板定位的企业需具备明显的技术优势并满足相应条件。　　财务方面，2018年、2019年和2020年，公司归属于母公司股东的净利润分别为-42,756.80万元、-29,346.24万元和-70,900.89万元。截至2020年12月31日，公司累计未分配利润为-75,452.81万元。自公司成立以来，公司的业务运营已耗费大量资金。2018年、2019年和2020年，公司的经营活动产生的现金流量净额分别为-8,351.31万元、-20,792.90万元和-42,426.66万元。且海和预计未来几年将存在持续大规模的研发投入，考虑到公司目前仍无产品进入商业化阶段，尚未形成产品销售收入，而新药研发需要大量持续的研发投入，上市后未盈利状态可能持续存在或累计未弥补亏损可能继续扩大。　　从商业模式来看，海和形成了“自主研发+合作研发+授权引进”相结合的药物研发体系，并将其核心技术与研究开发情况概括为四个方面：靶向蛋白降解技术、以“生物标记物”为指导的精准医疗平台、领先的临床研究体系、具有国际竞争力的新药研发体系和产品管线。　　产品管线方面，海和主要在研产品共涉及9个化合物，涵盖多个靶点，其中7个化合物处于临床研究阶段，2个化合物处于临床前研究阶段。适应症覆盖胃癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌等。　　然而，海和的上市之路并不顺利，上交所于2021年3月5日对股权转让、股东信息、核心技术、独立研发能力等相关事项进行问询，还就口服紫杉、德立替尼、谷美替尼等多个项目进行了详细问询。2021年7月20日科创板上市委第48次审议会议结果公告，决定暂缓审议。同时，还对核心技术在主要产品研发中发挥的具体作用，是否独立自主对引进或合作开发的核心产品进行过实质性改进并做出实质性贡献;是否主要依靠授权引进或合作研发引入相关产品管线而对第三方技术存在重大依赖等技术细节进行严厉质询。　　2021年9月17日，最终，科创板上市委公告：结合发行人已开展二期以上临床试验的核心产品均源自授权引进或合作研发，发行人报告期内持续委托合作方参与核心产品的外包研发服务等情况，认为发行人未能准确披露其对授权引进或合作开发的核心产品是否独立自主进行过实质性改进，对合作方是否构成技术依赖，不符合《科创板首次公开发行股票注册管理办法(试行)》第五条和第三十四条，《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则(2020年修订)》第二十八条的规定。　　上交所以海和不符合发行条件、上市条件和信息披露要求，未通过上市委会议，终止其上市申请。被按下上市休止符的海和也成为了自科创板推出以来，首家在第一次暂缓上市后第二次被否的医药企业。　　受到质疑的“License-in”　　梳理科创板上市委对海和的问询，发现其对有关产品管线及科创属性、核心技术先进行及在研项目的具体情况较为关注，其中还提到“发行人现有9个化合物中，8个涉及授权引进或合作研发，且其中5个为与药物所合作研发项目”对主要管线研发是否依赖于药物所，是否存在近期突击引进管线的情况提出质疑。　　再看海和“自主研发+合作研发+授权引进”的药物研发模式，具有较为明显的“License-in”特点。面对质疑，海和在回复中表示，随着行业发展、产业链的形成，创新药物研发的分工日益精细化。在全球范围内，无论是国际化医药巨头，还是初创期的生物科技公司，合作研发、授权引进已经成为行业内普遍采用的、重要的研发模式。　　License-in又称授权引进，是通过向产品授权方支付一定首付款，并约定一定金额的里程碑付款及未来的销售提成，从而获得产品在某些国家地区的开发、生产和销售等商业化权益。License-in成为过去一段时间以来，生物医药行业内通行的权益交易模式,通过购买并购的方式，快速获得产品管线实现弯道超车。　　据医药魔方NextPharma统计，国内企业2018年开展创新药License-in的交易数量相比2017年直接翻倍，总交易金额更是2017年的4倍之多，截至12月14日，2022年国内生物医药行业披露的跨境license-in交易共66笔。　　然而，在这种模式下，海和在研产品管线的9个项目来源2个为授权引进，5个为合作研发，只有1个为自主研发，从研发阶段来看，也只有一款产品的两类适应症进入临床试验3期阶段，其余产品尚处临床1期、2期试验阶段，一款自主研发产品还处于早期开发阶段。　　对此，科创板上市委不免对企业的自主研发能力、药物实际创新能力表示出忧虑。　　实际上，近年来与海和类似，准备以“标准五”申报科创板上市且未实现盈利的Biotech还有众多，力品药业、派格生物、吉凯基因、索元生物、亿腾景昂等，这些企业也均铩羽而归。　　2023年5月23日，上交所决定终止对北京华昊中天生物医药股份有限公司（简称“华昊中天”）首次公开发行股票并在科创板上市审核。此前，大部分以“标准五”申报科创板的Biotech企业，大都没有产品获批，已经有一款创新药获批上市的华昊中天也没敲开科创板的大门。　　此前也对该模式进行过报道，目前市场对“License-in”模式评价不一，尤其是2021年初监管部门对这种模式较为谨慎，有观点认为，这种模式存在短期经营行为，另有观点认为，这种模式可以丰富产品线并实现快速研发，市场上也不乏一些依靠此模式成功上市的Biotech企业。　　例如，同样面对上交所的问询，新通药物对“License-in”模式给出了细致的分析与解释，新通药物在历经两次问询，一次暂缓审议后，耗时约18个月于2023年4月25日成功注册生效。　　今年3月8日，海和研发的MET抑制剂谷美替尼（SCC244）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，这是一种基于c-MET新型激酶靶点的小分子药。c-MET抑制剂的目标适应症为c-MET突变非小细胞肺癌。根据招股书预测，2030年预计销售收入为61616.58万元-72332.50万元之间。同类竞品有和记黄埔医药的赛沃替尼、默克的特泊替尼、诺华的卡马替尼等，除和记黄埔的赛沃替尼外其他竞品均未在国内上市。　　此次，已有一款上市药品海和再次冲击上市，从上市辅导到注册生效海和还需花费一段时间，不论是“改作业”还是“换老师”创新药企业的核心竞争力还在于创新，海和能否成功通关依然有待观察。点击上面图片即可获取沙龙报名方式识别微信二维码，添加小编，符合条件者即可申请加入微信群！请注明：姓名+研究方向！声明：本文来源 21世纪经济报道，旨在传递更多信息，版权归原作者所有。原创文章转载均需经过授权并注明来源，如涉及内容、版权或其他问题请时联系小编删除！文章仅代表作者个人观点，并不代表公众号立场。本公众号拥有对此声明的最终解释权！投稿邮箱：yck19876@163.com