Lucitanib

丁健，1953年2月20日生于上海一个知识分子家庭，籍贯江苏无锡。 1969年4月年：16岁的丁健作为知青下放至江西崇仁县插队落户。 1975年，他获推荐进入江西医学院医学系就读。1978年，毕业留校担任助教。 1983年，丁健在中国医科大学取得医学硕士学位，1986年10月，赴日本国立九州大学博士研究生深造。 1991年，他获得博士学位后回国，在中国科学院上海药物研究所开展博士后研究。 1994年4月起，丁健在中科院上海药物研究所工作，先后担任副研究员、研究员、副所长、所长。 2009年，丁健增选为中国工程院医药卫生学部院士；2014年1月起，开始担任中国科学院大学药学院院长。 2015年，他当选发展中国家科学院院士。2021年，出任浙江大学癌症研究院院长。 丁健院士是我国著名的肿瘤药理学家，在分子靶向抗肿瘤新药创制研发和药物作用机制与肿瘤生物标志物研究方面有很深的造诣。 下面就简单地介绍一下丁健院士在上述领域所取得的研究成果。 谷美替尼、利厄替尼、海泽欣，这些耳熟能详的抗癌药都是本文要介绍的院士团队的科研成果。 丁健院士的心愿：研发老百姓用得起的抗癌药 1992年，丁健院士归国后，一直深耕分子靶向抗肿瘤新药创制。 针对我国早期抗肿瘤原研药匮乏、高端药物依赖进口的行业困境，他率先搭建起与国际标准接轨的抗肿瘤药物筛选、药效综合评价体系。 该平台配套数百株人肿瘤细胞株、多样化动物移植瘤模型，贴合国内人群肿瘤发病特征。 它支撑起完整的新药临床前研发链条，大幅降低我国创新药企新药研发的门槛。 此外，依托自研平台，丁健院士带领团队开始布局多条具备全球竞争力的靶向新药管线。 例如他们自主研发十余款拥有完整中国知识产权的分子靶向候选新药。 其中多款新药同步获得美国FDA临床批件，开展国际多中心临床试验，实现国产抗癌药的全球化研发布局。 在这些靶向新药中，尤其值得一提的是 高选择性c-Met抑制剂谷美替尼 。 这是一款专门针对 METex14跳变型非小细胞肺癌 的新型靶向药物，2023年在国内获批上市。 2024年，该药进军日本市场，成为国内首个自主研发、在日本独立申报上市的肺癌靶向新药，对肺癌脑转移患者具备突出疗效 。 还有一个值得一提的是 三代EGFR抑制剂利厄替尼 。 该靶向新药于2025年获批上市，适应症用于治疗存在EGFR耐药突变的肺癌患者。 此外，还有最新的 PI3Kα选择性抑制剂海泽欣 ，2026年在日本获批，获批适应症是用于卵巢透明细胞癌治疗。 最新消息，丁健院士团队自主研发的，我国首个 二代ALK抑制剂丁二酸复瑞替尼 ，该药物可应对一代靶向药耐药难题，上市申请已被受理，有望填补临床治疗空白。 除此之外，丁院士团队研发的 德立替尼 等多款候选新药推进，也都陆续进入关键临床试验阶段。 这些药物适应症覆盖 胸腺癌、实体瘤 等多种难治肿瘤适应症。 据不完全统计，围绕新药研发，丁健院士团队累计申请国内外发明专利280余项，大量专利获得授权，多款新药实现技术成果转让，打通了从基础科研到产业转化的通路 。 尤其值得一提的是，在新药创制整体思路上，丁健院士打破单纯合成筛选药物的传统模式。 他着力构建“新药研发-标志物筛选-耐药机制研究-联合用药方案开发”四位一体转化研究体系。 在开发靶向新药的同时，同步评估药物适用人群，优化给药方案，提升新药临床使用价值，推动肿瘤精准治疗落地。 三十余年的研发工作，丁院士始终践行“ 研发老百姓用得起的好药 ”的科研目标，推动我国抗肿瘤新药从仿制走向自主创新。 丁院士团队的这些科研成果大幅缩短国内靶向抗癌药与国际先进水平的差距，助力国产创新药走向全球市场 。 丁健院士：破解抗癌药的三大难题 全球肿瘤药理学领域长期面临三大核心难题: 一是临床疗效不稳定；二是耐药高发；三是治疗缺乏分层依据。 丁健院士团队针对这一难题，长期聚焦抗肿瘤药物分子作用机理、肿瘤耐药调控机制、疗效预判生物标志物，并且开展了系统性基础转化研究。 他们成功搭建起机制解析、标志物筛选、联合用药策略评估的完整研究体系，推动肿瘤治疗由经验施治走向个体化精准干预 。 例如在药物作用机制解析层面，丁院士团队系统阐释多类抗肿瘤化合物的分子起效原理，厘清药物与靶点、细胞信号通路之间的调控关系。 又如他们针对拓扑异构酶抑制剂、表观遗传抑制剂、新生血管抑制类药物开展机理研究，阐明了这些化合物作用的结构基础与细胞调控模式。 尤其值得一提的是，丁健院士团队首次揭示 HDAC抑制剂 在实体瘤疗效不佳的内在机制。 同时，他们证实 LIFR反馈通路激活 会抵消药物抑瘤效果，并提出联合用药增敏方案。 他们还解析 EZH2抑制剂 耐药成因，并发现组蛋白甲基化与乙酰化修饰动态平衡决定药物敏感性，从而完善了表观遗传抗肿瘤药理理论。 在肿瘤生物标志物发掘领域，丁院士团队构建“疗效预判、动态监测、耐药预警”一体化筛选框架。 该框架从肿瘤基因型、蛋白表达、表观修饰多维度挖掘具备临床转化价值的标志物。 这些标志物可区分 药物敏感人群与高耐药风险人群 ，辅助临床筛选适宜治疗对象，规避无效治疗，节约医疗资源。 尤其值得一提的是，丁健院士牵头中科院“个性化药物”战略性先导专项，建立 适配国内人群肿瘤特征 的精准药理研究范式。 这些研究成果不仅完善了我国肿瘤药理学基础理论体系，而且有力促进了国内肿瘤精准医疗领域的发展。 总结:中国工程院院士丁健：我的科研目标就是让老百姓用得起最好的抗癌新药！ 你身边有靶向治疗的亲友吗？用过丁健院士研发的这些药物吗？这些药物贵吗？老百姓能够用得起吗？欢迎在评论区交流。 #靶向抗癌药# ​ #抗癌药# #肺癌靶向药# ​ #丁健院士# ​

大神可以说H-3的结果了$康方生物(09926)$@Wankm5本文承接系统性梳理NSCLC的过往临床研究并对HARMONi-3实验结果尝试预判（四），尝试回答文末提出的关键问题：肿瘤血管生成与免疫治疗之间的关联是什么？是否能判断HARMONi实验获批的概率？最后，在已有条件下，我们应该如何预判HARMONi-2、HARMONi-6的实验结果。$康方生物(09926)$本文分为两部分：第一部分的内容主要为通过引用4篇代表性文献，系统阐述抗VEGF治疗与免疫检查点抑制剂之间的免疫协同作用以及VEGF副作用的机制，为后续讨论奠定理论基础。第二部分则针对当前关于AK112相关研究中存在的争议，结合现有临床数据与机制证据，进行重新梳理与分析，明确争议焦点并提出合理解读。对论文内容及理论基础不感兴趣的读者可以跳过第一部分的内容，这并不影响关于第二部分的理解。———————————————————————————————————————首先，需要回答的第一个问题是：肿瘤抗血管生成与免疫治疗之间是否有关联？我将节选两篇论文的内容尝试对该问题进行回答：《TheIntersectionbetweenTumorAngiogenesisandImmuneSuppression》————ClinicalCancerResearch（中科院医学1区）译名：肿瘤血管生成与免疫抑制的交互机制（2019）摘要：在现代肿瘤治疗中，免疫检查点抑制剂（ICI）和抗血管生成药物都彻底改变了癌症治疗格局。抗血管生成药物在肾细胞癌、结直肠癌等高血管化肿瘤中展现出治疗活性，而免疫检查点抑制剂的疗效则主要体现在具有免疫识别特征、存在大量免疫浸润淋巴细胞的肿瘤中。免疫检查点抑制剂药物研发的主要挑战，在于将其治疗活性拓展至非炎症性肿瘤，并克服部分由免疫抑制性微环境驱动的耐药问题。血管生成因子可通过直接抑制抗原呈递细胞与免疫效应细胞，或通过增强调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）及肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的作用来诱导免疫抑制。这些具有免疫抑制作用的细胞还能进一步促进血管生成，形成免疫激活受损的恶性循环。贝伐珠单抗与伊匹木单抗的联合疗法首次证实了抗血管生成与免疫检查点抑制剂联用的潜力，此后已有大量类似联合方案进入临床，进一步验证了这一治疗策略的良好前景。VEGF家族与免疫抑制之间的相互作用VEGF驱动的血管生成对免疫微环境的影响VEGF驱动的血管生成与免疫抑制在多个层面存在交互机制。VEGF家族在抑制肿瘤免疫反应中发挥关键作用：它会对呈递抗原的细胞（APC）和效应T细胞产生负面影响，同时增强调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）等免疫抑制细胞的功能。VEGF因子与其受体（主要是VEGFR2）结合后，会抑制单核细胞向树突状细胞（DC）分化，通过降低DC的成熟度和抗原呈递能力（该效应由核因子NF-κB的抑制介导）促进免疫逃逸，并诱导DC表达PD-L1。同样，VEGF对T细胞的抑制作用源于其抑制前体细胞向CD4⁺和CD8⁺淋巴细胞分化、降低T细胞增殖能力与细胞毒性，并通过上调T细胞表面PD-L1、CTLA-4、TIM3及LAG3的表达加速T细胞耗竭。此外，VEGF驱动的血管生成会通过降低内皮细胞间黏附分子-1的表达，形成阻碍T细胞浸润的屏障。另一方面，VEGF驱动的血管生成会促使Treg、MDSC等免疫抑制细胞扩增，并增加肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向肿瘤部位的浸润。研究表明，抗血管生成治疗可以逆转血管生成带来的免疫抑制效应，这提示这类药物的活性可能是由免疫机制所驱动的。免疫微环境对VEGF驱动的血管生成的影响血管生成对免疫微环境的调控是一个双向过程，固有免疫细胞和适应性免疫细胞均能诱导内皮细胞增殖。肿瘤驱动的炎症反应会分泌促血管生成因子，进而吸引更多炎症细胞迁移至肿瘤部位。虽然T细胞不会直接分泌VEGF，但在与树突状细胞的相互作用中，T细胞会获得神经纤毛蛋白1（NRP1），该蛋白可与VEGFA结合以促进血管生成，从而间接增强VEGF的作用。讨论：综上所述，血管生成在调控肿瘤免疫微环境中发挥着关键作用。VEGF和Ang-2家族均通过抑制活化免疫效应细胞的增殖与分化，并募集具有免疫抑制功能的肿瘤相关免疫细胞，参与这一调控过程。正如本综述所详述，血管生成与免疫调控之间的相互作用是一个动态且双向的过程。越来越多的证据支持抗血管生成疗法联合免疫检查点抑制剂（ICI）的策略，该策略已展现出良好的临床活性。然而，其确切疗效仍有待于目前正在进行的、随访时间更长的随机对照研究进一步证实。如上所述，目前已采用抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）两种方式，将血管生成靶向治疗与ICI联用；但这两种方案的临床活性尚未进行头对头比较。靶向血管生成的TKI可抑制多种VEGF受体，而贝伐珠单抗等抗体仅作用于单一受体（VEGFA）。因此，TKI可能对血管生成具有更广泛的生物学活性。有趣的是，在阿替利珠单抗中加入贝伐珠单抗后，在T细胞效应基因低表达、髓系免疫抑制基因高表达的肿瘤亚群中，患者结局得到了改善。这类肿瘤通常对ICI单药治疗无反应。这一发现证实了靶向血管生成在克服ICI原发性或继发性耐药中的作用，并为未来结合肿瘤生物标志物的联合研究铺平了道路。———————————————————————————————————————《Linkingtumourangiogenesisandtumourimmunity》————naturereviewsimmunology（中科院医学1区）译名：连接肿瘤血管生成和肿瘤免疫（2025）摘要：免疫检查点抑制剂彻底改变了转移性肿瘤和实体瘤的治疗方式，在部分患者中实现了持久的治疗应答。然而，大多数患者对免疫检查点抑制剂无响应，这凸显了深入理解治疗疗效决定因素的迫切需求。有效抗肿瘤免疫应答的一个关键障碍是肿瘤相关血管的结构和功能异常，这些异常会阻碍免疫细胞浸润，并促进免疫抑制性肿瘤微环境的形成。当前研究强调，肿瘤微环境中血管生成与免疫活性之间存在负相关关系。在本综述中，我们将在肿瘤免疫的背景下探讨肿瘤血管生成，分析其如何影响肿瘤进展与免疫治疗结局。引言：正如Dagogo-Jack与Shaw所强调的，肿瘤细胞固有的异质性是导致癌症患者产生治疗耐药性的主要因素。这种复杂性促使研究者们在泛癌水平上对肿瘤进行分类，以阐明耐药性背后的多种机制，并推动个体化治疗策略的发展。与遗传不稳定、异质性强且在不同患者和肿瘤类型间差异巨大的癌细胞不同，肿瘤微环境（TME）的许多特征在不同癌症类型中相对稳定且保守。这些稳定的特征使肿瘤微环境成为极具吸引力的治疗干预靶点，尤其是考虑到它在促进免疫逃逸和对包括免疫治疗、抗血管生成药物在内的多种治疗产生耐药性方面的关键作用。因此，靶向肿瘤微环境的策略可能对多种肿瘤类型具有广泛的疗效。肿瘤微环境是一个复杂的细胞生态位，调控着肿瘤的生长与转移。它包含多种免疫细胞、基质细胞（如内皮细胞和成纤维细胞）以及细胞外基质成分。近期临床前研究证据凸显了肿瘤内血管功能障碍的关键影响。肿瘤血管本质上迂曲、渗漏，承受着不断增大的肿瘤组织带来的机械压力，导致血管结构不连续、灌注不稳定。这种血管异常阻碍了治疗药物的递送。此外，增殖的肿瘤细胞耗氧量高，代谢废物生成增多，再加上氧气供应不足，共同营造出酸性、缺氧的微环境，进一步加剧了血管功能障碍。肿瘤血管的高通透性和不成熟性，限制了细胞毒性T细胞的有效浸润及其对肿瘤细胞的杀伤作用。低灌注相关的糖酵解适应进一步加重了酸性环境，损害T细胞的效应功能。不仅如此，肿瘤内皮细胞还可表达FAS配体（FASL）等死亡信号，诱导细胞毒性T细胞凋亡。新兴研究强调了肿瘤血管生成与浸润免疫细胞之间的双向反馈环路。抑制肿瘤血管生成可增强肿瘤免疫，进而促进血管正常化；反之，免疫抑制细胞可刺激血管生成，进一步招募更多免疫抑制细胞，从而维持肿瘤的生长与转移。肿瘤血管的特征血管生成开关血管生成是一个复杂的过程，涉及多种细胞类型、细胞外基质成分以及一系列促血管生成因子。在早期微小肿瘤阶段，营养物质和代谢废物的交换主要通过简单扩散完成。然而，当肿瘤体积增长到约2-3mm时，单纯的扩散已无法满足其旺盛的代谢需求。为应对肿瘤核心的缺氧状态，缺氧诱导因子（HIF）会诱导血管内皮生长因子（VEGF）的表达，进而刺激从邻近血管网络生成毛细血管芽，为不断扩张的肿瘤提供持续的营养和氧气供应，并清除代谢废物和二氧化碳。这一关键转变被称为“血管生成开关”。若没有这一开关，肿瘤可能发生坏死或凋亡，并可能进入永久休眠状态。20世纪70年代初，JudahFolkman首次提出“肿瘤血管生成对于实体瘤生长至关重要”的概念，并将抑制血管生成作为一种潜在的治疗策略。此后，人们已发现了多种血管生成调控因子，抗血管生成疗法也已成为重要的癌症治疗策略。尽管前景广阔，但不加选择地抑制血管生长往往会带来显著的副作用，且单靠靶向血管生成并不能彻底消除肿瘤。———————————————————————————————————————肿瘤血管生成之外的血管生成调控因子促血管生成调控因子包括多种生长因子、酶和信号分子，它们可刺激血管形成以支持肿瘤的生长与存活。这些因子，连同缺氧、营养缺乏、低pH值和活性氧等代谢与机械应激，共同促进肿瘤血管生成。尽管大量研究致力于利用血管生成因子来抑制肿瘤血管生成，从而“饿死”肿瘤，但许多促血管生成生长因子对于维持血管稳态和功能是必需的。因此，治疗性抑制关键促血管生成因子可能导致不良事件，包括咯血和内脏穿孔等严重并发症。此外，血管生成因子还可独立抑制抗肿瘤免疫，并在肿瘤微环境（TME）中促进免疫抑制。———————————————————————————————————————肿瘤血管生成与肿瘤免疫的反馈调控异常肿瘤血管对肿瘤免疫的负向调控图1|肿瘤血管与肿瘤免疫的相互作用如何形成免疫抑制性肿瘤微环境在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和免疫抑制细胞会分泌多种促血管生成因子。在这些促血管生成因子的作用下，肿瘤微环境中的缺氧、活性氧（ROS）和低pH值等条件会进一步促进肿瘤血管生成。异常且不成熟的肿瘤血管会导致肿瘤微环境内血管渗漏，从而促进肿瘤生长和转移。值得一提的是：肿瘤内皮细胞是构成肿瘤内血管的“砖石”和“守门人”，而肿瘤内血管是由这些异常的内皮细胞构建的、为肿瘤输送养分和氧气的“畸形生命线”。两者是构成与被构成、功能执行者与功能结构的关系。———————————————————————————————————————在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤内皮细胞常常下调关键黏附分子，这种下调会损害免疫细胞的渗出和向肿瘤组织的募集。除了限制免疫细胞浸润，肿瘤内皮细胞还积极参与营造免疫抑制环境。它们表达PDL1、PDL2、TIM3和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等抑制性蛋白，以抑制细胞毒性T细胞的活化和功能。此外，肿瘤内皮细胞还通过表达FASL、TRAIL等凋亡诱导配体，对细胞毒性T细胞形成选择性屏障。异常肿瘤血管还可通过造成缺氧的肿瘤微环境，间接抑制肿瘤免疫。结构紊乱和功能失调的血管阻碍了氧气的有效输送，导致肿瘤内部出现缺氧区域。缺氧进而促进髓源性抑制细胞（MDSC）的募集和分化，并通过降低T细胞受体信号强度来抑制效应T细胞的活性。血管异常还会导致酸性肿瘤微环境，其特征是乳酸和其他酸性代谢产物的堆积。肿瘤微环境的低pH值会诱导浸润的效应T细胞进入麻痹状态。免疫抑制细胞促进血管生成值得注意的是，MDSC、Treg细胞和TAM等免疫抑制细胞可通过分泌VEGF、TGFβ和FGF2等促血管生成因子来促进肿瘤血管生成。同时，这些免疫抑制细胞还通过释放IL-10、TGFβ和精氨酸酶等细胞因子和信号分子来抑制抗肿瘤免疫反应，从而进一步抑制效应T细胞和自然杀伤细胞的活性，使肿瘤得以逃避免疫监视和清除。这些过程的累积效应是血管生成增强，以及免疫抑制性肿瘤微环境的维持，从而支持肿瘤的扩张并导致其对包括免疫治疗在内的多种疗法产生耐药性。———————————————————————————————————————论文后续进一步阐述，抗VEGF治疗可通过“肿瘤血管正常化”策略发挥作用。与单纯清除肿瘤血管、“饿死”肿瘤的思路不同，血管正常化能够：上调内皮细胞的抗原呈递与处理功能、增强免疫细胞向肿瘤内的跨内皮迁移、减轻肿瘤缺氧以改善免疫细胞功能、缓解瘤内高压以促进免疫细胞浸润，从而与免疫检查点抑制剂（ICI）实现协同增效。综合上述两篇论文的核心发现，我们可以明确：肿瘤微环境中血管生成与免疫活性呈负相关。肿瘤血管内皮细胞天然具有免疫抑制作用，会阻碍免疫细胞浸润并营造免疫抑制性的微环境。而抗VEGF介导的“血管正常化”策略，能够从根本上改善这一局面：它不仅可以修复异常血管结构、提升药物递送效率，更能有效重塑肿瘤免疫微环境，增强免疫细胞的浸润与活化，从而与免疫检查点抑制剂（ICI）产生显著的协同效应，实现“1+1>2”的临床治疗增益。值得一提的是：在T细胞效应基因低表达、髓系免疫抑制基因高表达的肿瘤亚群中，PD-1+VEGF联合治疗显著改善了患者的生存结局。这提示，PD-1/VEGF双靶点策略可覆盖更广泛的“冷肿瘤”患者群体——当前PD-1抑制剂仅对20%–30%的癌症患者有效，且难以克服冷肿瘤的免疫排斥问题，而该联合策略在此类患者中展现出优于单纯免疫抑制剂的治疗潜力。这正是AK112作为新一代免疫肿瘤学（IO）基石药物的核心底层逻辑。———————————————————————————————————————了解了血管正常化与免疫的协同作用后，接下来我们需要简单了解抗VEGF抑制剂所导致的副作用：《MechanismsofVEGF-InhibitorAssociatedHypertensionandVascularDisease》————Hypertension（中科院医学1区）译名：VEGF抑制剂相关高血压与血管疾病的机制VEGF信号通路抑制剂VEGF主要通过产生血管舒张介质发挥作用。VEGF通过VEGFR传递信号，会增加一氧化氮（NO）的生成，而一氧化氮是VEGF信号通路的关键下游介质。NO生成量的增加会促进血管通透性与内皮细胞存活；NO还会扩散至邻近的血管平滑肌细胞，介导内皮依赖性血管舒张。目前已有多种策略被用于抑制VEGF信号通路，大致而言，这些策略可分为两类：一类是拮抗VEGFA/VEGFR2信号轴的特异性药物，另一类是具有强效抗VEGFR活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。直接中和VEGFA是抑制血管生成的初始策略，这一策略也促成了贝伐珠单抗（一种人源化单克隆抗体）的研发。另一方面，多款对所有VEGF受体均具有强效活性的小分子多靶点激酶抑制剂已获批。目前已有10种此类药物投入临床使用，还有多款尚在研发中。这类酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可作用于多种激酶受体，因此适用范围更广，但也更容易产生脱靶效应。过去十年间，VSP（VEGF信号通路）抑制剂作为抗肿瘤疗法得到了广泛研究。实体肿瘤会分泌促血管生成因子，抑制该因子的活性就能够减缓并抑制肿瘤的生长。贝伐珠单抗于2004年首次获批，作为转移性结直肠癌标准化疗的联合用药；此后，它也被用作其他多种实体恶性肿瘤的辅助治疗药物。VEGF抑制剂与高血压高血压是VEGF抑制剂最常见的血管毒性反应，在首批获批药物贝伐珠单抗和舒尼替尼的治疗患者中，发生率约为25%。但由于早期试验中对高血压的定义存在差异，其真实发生率可能被低估。在早期临床试验中，lucitanib/lenvatinib等新型VEGF抑制剂导致高血压的发生率最高可达70%~90%。无论使用哪种具体药物，大多数患者在开始治疗后一周内会出现血压的绝对升高，且这种升高通常是可逆的。对VEGF受体信号通路的理解，为这些观察结果提供了生物学层面的合理解释。VEGF通路抑制导致高血压的肾脏反应VEGF信号通路抑制剂会对肾功能和肾血管稳态产生有害影响。这些肾功能紊乱，再加上VEGF抑制剂的血管收缩作用，进而在治疗期间维持高血压状态。多项研究发现，VEGF抑制剂治疗期间蛋白尿的发生率较高：在接受贝伐珠单抗和TKI治疗的患者中，发生率为15%~36%。在这些研究中，重度蛋白尿的发生率通常低于10%。人类病理学研究证实，VEGF通路抑制剂治疗会对肾脏产生直接的结构性影响。通过可诱导足细胞特异性VEGFA基因敲除小鼠模型，进一步证实了VEGF信号通路对肾小球的直接作用。足细胞特异性VEGFA基因敲除会引发高血压、蛋白尿和血栓性微血管病，这与人类接受贝伐珠单抗治疗时出现的表现一致。VEGF信号通路抑制剂治疗相关的血栓性并发症VEGF信号通路抑制剂治疗始终与动脉和静脉血栓风险增加相关。贝伐珠单抗与静脉血栓栓塞症（VTE）的最高发生率相关，近12%的患者会发生VTE。接受TKI治疗的患者中，VTE发生率为2%~6%。这些事件中近半数为重度VTE。动脉血栓栓塞性疾病的发生率较低，在大多数研究中为1%~5%。———————————————————————————————————————论文较为详实地阐述了VEGF信号通路抑制剂的作用机制、相关不良反应及其发生机制。文中数据显示，高血压与蛋白尿是该类药物最常见的不良反应，且通常具有可逆性；静脉/动脉血栓发生率虽较低，但一旦发生即属于高危致死性不良反应。但上述不良反应中，是否存在可提示与患者总生存期（OS）相关的指标？已有研究探讨了贝伐珠单抗相关高血压与总生存期（OS）之间的关联：《ClinicalCourseofAdvancedNon–Small-CellLungCancerPatientsExperiencingHypertensionDuringTreatmentWithBevacizumabinCombinationWithCarboplatinandPaclitaxelonECOG4599》————JournalofClinicalOncology（中科院医学1区）译名：ECOG4599研究中，贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇治疗期间出现高血压的晚期非小细胞肺癌患者的临床病程本研究分析了ECOG4599试验中，接受贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇治疗期间出现高血压的晚期NSCLC患者的临床病程。该试验显示：加用贝伐珠单抗后，患者的mOS从10.3个月延长至12.3个月，改善了2个月（HR=0.79，95%CI：0.67-0.92，P=0.003）；同时高血压发生率也出现统计学显著升高（卡铂+紫杉醇组（PC组）为0.7%，卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗组（PCB组）为7.0%，P＜0.001）。上表展示了不同治疗组及1周期治疗后不同血压状态患者的基线人口学特征与疾病特征。多数患者年龄小于65岁，且组织学类型明确为腺癌。大多数患者未出现肝、骨转移或肾上腺转移。本研究中很大一部分患者为男性且ECOG评分为1。两组间测量血压的方式无显著差异。上表表2为两组患者每个治疗周期开始时的收缩压和舒张压的均值、中位数、范围及标准差的数据。从上表我们观察到：PC组患者的收缩压中位数始终维持在128-130mmHg之间，Mean（平均值）和SD（标准差）也非常稳定，几乎没有随治疗周期（1-6周）发生明显波动；同样地，其中位舒张压也始终维持在74-76mmHG之间，平均值和标准差也非常稳定。而在PCB组患者中，随着治疗周期的延长，收缩压中位数从130mmHg上升到了136mmHg，平均值从129.3mmHg上升到137.1mmHg，展现了一个非常明显的上升趋势；类似的上升趋势在舒张压中也同样可见。由此可见：PCB组数值变化更大且呈上升趋势，直接反映了贝伐珠单抗具有导致高血压的特异性副作用。而随着治疗周期的推进，这种副作用在治疗群体中表现得愈加明显（中位数/平均数升高）。而经1个治疗周期后，按治疗组及血压状态分层的总生存期（OS）里程碑分析进一步证实：在接受治疗的患者中，贝伐珠单抗联合用药所致的高血压不良反应与总生存期延长呈显著正相关。具体来看，在PCB组中，发生高血压（HBP）的患者从里程碑时间点开始计算的mOS为15.9个月（95%CI：13.4~20.3个月），未发生高血压的患者则为11.5个月（95%CI：10.4~13.4个月）。在仅接受PC治疗的随机分组患者中，不同血压状态下的mOS时间相近：发生高血压者为10.3个月（95%CI：8.6~13.6个月），未发生高血压者为10.1个月（95%CI：8.8~12.1个月）。对这四组OS分布进行的相等性检验具有统计学显著性（P=0.002）。鉴于研究者希望明确接受PCB治疗的患者在不同血压状态下的独立风险比，故拟合多变量Cox比例风险模型，由此获得的OSHR值结果如下：在接受了PCB疗法的一个治疗周期后出现了高血压副作用的患者相对于接受了PC疗法的患者的HR为0.68（95%CI，0.54-0.86；P=0.001）；而经PCB治疗后没有出现高血压副作用的患者相对于PC治疗的患者的OSHR值为0.84（95%CI，0.71-0.98；P=0.03）。为了进一步探究在PCB组中经历HBP（高血压）的患者与未经历HBP的患者之间的治疗结果是否存在差异，研究人员发现：PCB组中出现了高血压的患者相对于没有高血压的患者有更明显的生存获益（P<0.001）；但在探索高血压是否具备预测性的过程中，结果并没有取得统计学意义的显著性，主要源于研究中进行比较的样本量不足。总结而言，本研究提示，晚期非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）患者在接受PCB方案治疗期间出现高血压（HBP），可能与预后改善相关，但尚无直接、充分的证据支持高血压可作为总生存期（OS）的预测因子。此外，目前亦无证据表明蛋白尿等其他VEGF相关不良反应可作为OS的预测因子。———————————————————————————————————————鉴于贝伐珠单抗既往不适用于鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC），而AK112是首款尝试突破这一“禁区”的抗VEGF药物，因此缺乏既往研究数据可供参考，亦难以预判其能否在鳞癌人群中实现OS获益。由此，需要转变思路，重新整合多维度的关键信息：1.相关PD-1+VEGF联合疗法在非小细胞肺癌（NSCLC）中的临床试验数据2.前文所阐述的药物协同作用机制及本系列所有文章3.对药物毒性变化趋势、药物致死的分布的潜在判断只有将这些信息结合分析，才能对试验的成败做出客观、全面的判断。———————————————————————————————————————让我们先从总结过往K药联合抗VEGF的实验开始（实验的细节部分本文不再详细阐述，关于如何梳理临床实验的细节部分请翻阅之前的内容）：LEAP-006&LEAP-007LEAP-006由两部分实验组成，第一部分为开放标签的针对仑伐替尼加入K药+化疗的安全性导入阶段评估，第二部分才是双盲的对照实验。在第一部分中，受试者在首次接受研究治疗后会被随访21天，以观察剂量限制性毒性（DLT）的发生情况（详见补充表1）。如果在每个含铂化疗组的6名受试者中，出现DLT的人数少于3人，则允许启动第二部分的入组。而在LEAP-007中，则无关于仑伐替尼（VEGF-TKI）的安全性导入评估。两组的基线特征对比如下表：两组实验基线整体均衡，由于LEAP-007入组患者人群为TPS≥1%的野生型NSCLC，因此入组TPS≥50%的患者的比例更高。两个临床实验在1L治疗野生型NSCLC的患者中，都展现了一个类似的结果：mPFS做出了优势，而在mOS上没有体现出临床上的优势。而OS的HR值则体现出实验组和对照组在安全性的差异不大，且两实验都没有做出统计学显著。回顾研究者在LEAP-007中关于这一点的描述，虽然他们无法判断为什么“可乐组合”的PFS和ORR的优势无法传导至OS的获益。但通过过往临床的梳理，研究者总结了以下三点导致实验组的OS损耗并最终不达预期：1.仑伐替尼联合帕博利珠单抗组接受后续治疗的患者比例（14.2%）低于安慰剂联合帕博利珠单抗组（28.0%），后续治疗的差异可能导致了OS获益的缺失；2.仑伐替尼联合帕博利珠单抗组治疗相关不良事件（AE）发生率更高，部分不良事件导致治疗中断或终止，后者可能影响了后续治疗的开展；3.不同治疗组在研究方案终止后的治疗实践存在差异。从LEAP-006患者后续治疗用药的情况来看：值得注意的是，在后续治疗中，有19名对照组患者接受了额外治疗，远多于实验组。其中，化疗和VEGF-TKI的使用人数分别比实验组多14人和12人，这种不均衡很可能对对照组的总生存期（OS）产生了正向干扰，进而影响了两组间的疗效对比。而从LEAP-007患者后续治疗用药的情况来看：对照组后续治疗中，在治疗人数上呈现出2倍于实验组的数据。其中，患者更多地搭配使用了化疗（当下1L治疗NSCLC的SOC），这无疑也对对照组的OS产生了正向干扰，从而影响了组间的疗效对比。而在副作用方面：从上表我们可以看到，总体来说，LEAP-006实验中的四药联合疗法呈现的是多药叠加后更重的毒性负担（四药方案3级以上TRAE绝对数值更高）；而LEAP-007实验中因采用2.5倍于LEAP-006的仑伐替尼（VEGF-TKI）剂量，导致高血压、出血等VEGF相关副作用显著爆发，且相对于对照组的恶化程度更剧烈（40.5%vs14.7%）。（考虑到仑伐替尼在LEAP-007用药时间为6.2个月，而在LEAP-006的用药时间为9.2个月）具体来看：LEAP-006(含化疗，仑伐替尼8mg):实验组在≥3级TRAE的发生率（69.7%vs55.6%）、停药率（37.3%vs27.7%）及致死率（5.6%vs2.7%）上均显著高于对照组。数据表明，原有的三药联合方案本身已具有较高的基础毒性（55.6%），8mg仑伐替尼的加入通过毒性叠加进一步恶化了患者的耐受性（+14.1%），从而推高了停药和致死风险。LEAP-007(无化疗，仑伐替尼20mg):实验组在≥3级TRAE发生率（57.9%vs24.4%）、停药率（29.1%vs11.2%）及致死率（5.2%vs1.9%）上均高于对照组，且呈倍数级增长。数据表明，虽然对照组（单免疫方案）的基础毒性较低（24.4%），但20mg高剂量仑伐替尼的加入引发了剧烈的毒性爬升（+33.5%）。这种从“温和治疗”到“高强度靶向”的跨越，显著推高了严重不良事件的发生率，导致停药风险与致死风险成倍增加。让我们回过头来重新思考：为什么LEAP-006（40.2%vs34.9%）和LEAP-007（28.0%vs14.2%）的对照组相对实验组后续接受二线疗法的患者比例更高？经过上文一系列的基线、疗效、毒性及后续用药对比，可以看出：并非药无效（两组实验组均相对对照组在PFS上做出了约2.5个月的延长，ORR数值亦有提升），而是药太毒了。这直接导致患者在联合用药方案后（尤其LEAP-007中仑伐替尼的DOT为6.2个月）因副作用而不得不停药，同时停药后的身体状态虚弱到无法承受下一线的治疗。而对照组的患者由于身体状态还行，停药后还能继续进行后线的治疗，从而导致对照组的总生存期拉高，使得实验组的OS没有显示出优势。———————————————————————————————————————顺着这个思路，我们来看看AK112已知的临床实验的药物毒性：首先，由于HARMONi-A有完整临床数据结果（PFS、OS双阳性），且HARMONi国际临床面临是否被FDA获批的处境。因此，我们优先看该适应症（值得注意的是，HARMONi-A中≥3级免疫相关AE为偏早期数据cutoff日期）。HARMONi-A&HARMONi1.基线对比：图中主要区别已标红（在EGFR突变栏中，HA实验的计数比例超过了1；提示在非19del/L858组中，可能存在共突变的重复计数，但演示文稿及论文中均无脚注，需要求证），从中我们可以发现：HA实验组的身体状况更糟、接受三代TKI的患者比例更低（符合逻辑，非19del/L858R突变首选二代TKI阿法替尼）。剔除干扰项（非19del/L858R）影响后，发现EGFR突变各项整体均衡。尽管HARMONi-A队列的ECOG评分较HARMONi队列高约10个百分点，但HARMONi研究中经三代EGFR‑TKI治疗后进展的患者比例同样高出HARMONi‑A约10个百分点。综合来看，两组基线特征整体较为均衡，未形成明显偏倚。此外，一个疑点是：EGFR突变的19del/L858R两者人数相等，结合我过去听$康方生物(09926)$的电话会的经验来看，较大概率是复制粘贴的错位，但仍需求证。2.总体TRAE对比：HARMONi-A实验组在≥3级TRAE发生率（59.6%vs44.7%）、停药率（11.2%vs6.2%）高于对照组，致死率（0vs0.6%）低于对照组，HARMONi-A在该三药联合方案下做到了惊人的0致死，停药率也仅有11.2%，在后线治疗中安全性远超一线方案LEAP-006&LEAP-007的效果。HARMONi实验组≥3级TRAE发生率（50%vs42.2%）、停药率（7.3%vs5%）高于对照组，致死率（1.8%vs2.3%）低于对照组，HARMONi全球实验的总体TRAE呈现了与HARMONi-A相近的数值，但鉴于数据截止日欧美人群数据仍未成熟，后续结果有待观察。总结：AK112在后线做出了优于LEAP-006&007的安全性效果，体现出了AK112在该适应症中在中国人群的长期安全性上佳。3.后续接受的治疗HARMONi-A研究中两组（实验组vs对照组）患者后续接受治疗的比例为62.7%vs72%，两组间主要的差别在于对照组更多患者接受了靶向疗法、化疗疗法和其他疗法。而HARMONi实验则暂未公布后续治疗比率。从HARMONi-A研究中实验组患者较高的后续治疗接受比例来看，在经过依沃西联合化疗治疗后线EGFR-TKI耐药的患者依然保持不错的身体的状态。这一点有助于实验组保持其OS曲线的优势，上述优势也进一步反映在最终取得阳性结果的OS数据中。———————————————————————————————————————从相对值变化进行对比看，由上图可以看出，随着随访时间的延长，HARMONi-A实验中两组的总体3级以上不良事件发生率、停药率、致死率相对于早期第7.9个月的随访时间的比率没有明显的升高。注意：此处有第二处疑点，亦即化疗组中随着随访时间的延长，3级以上不良事件发生率、停药率、致死率的Δ值惊人一致。这是可能的吗？这里涉及到一个反直觉的理解：小样本增量带来的视觉误差，实质反应了临床事件的关联性。这句话应该如何理解？首先我们需要理解Δ=1.8%和1.9%分别代表2.89和3.05人，这意味着从2023年3月（中位随访7.9个月）到2025年4月（中位随访32.5个月），这中间漫长的2年多时间里，对照化疗组仅仅新增了3名患者发生了相关事件。对于化疗而言：绝大多数化疗相关的TRAE发生在前几个月。到了随访32个月时，大部分对照组病人早已停止治疗，因此新发的TRAE极少。而在随访后期，化疗组发生的严重毒性往往是连锁反应。这意味着：同一个病人的同一个事件，会同时在三行数据中各“+1”。因此，我们会看到三行数据的增长比例几乎完全由这3个人驱动，导致差值看起来“恒定”。而增加了3人的严重不良事件数，最终转化为了1人的死亡增量。接下来，我们进入我个人认为在创新药研究中非常重要的部分：①怎么判断随着随访时间的改变，药物毒性的变化趋势以及其平台期；②怎么在不同药物暴露时间下比较两组的安全性；③怎么借助已有实验跨临床判断药物的毒性发展趋势。我们在此单独拎出HARMONi-A作为案例（HARMONi数据潜在波动性较大）：还是从不同随访时间的TRAE图入手，我将实验组的相关数据整理为下表：这张表反映的是药物的长期毒性增量，从这张表我们可以看出：在用药的超长期随访观察窗口期间（24.6个月），由于药物本身导致停药的例数（比率）仅为7例（4.4%），三级以上TRAE的增量比率仅为9例（5.6%），致死率更是达到了惊人的零增量。为了更准确的展示T1和T2-T1期间的用药风险，我们引入月均毒性变化：1.诱导期风险（T1期间）：6.8%/7.9≈0.86%/月2.维持期风险（T2-T1期间）：4.4%/24.6≈0.18%/月小结：药物的毒性风险呈现显著的“L型”曲线。一旦患者度过了早期的化疗联合阶段（培美曲塞DoT约为6.7个月，铂类化疗DoT为3.1个月），后期因毒性脱落的概率下降了近5倍。值得注意的一点是，此方法仅为直观展示药物风险随治疗阶段变化的整体趋势，但时间平均会掩盖风险的异质性，亦即毒性可能并非均匀发生于每个月。接下来我们回答第二个问题：如何合理地比较实验组和药物组的安全性。为此，我们引入第二个评估风险的概念——EAIR，暴露调整发生率。EAIR指的是在单位暴露时间内（通常为100人-年，100Person-Years），发生特定不良反应的频率。具体的计算方法为：采用EAIR的计算方式能够允许在不同治疗组、不同研究之间进行风险比较，尤其适用于随访时间差异较大的情况。（对于当下利用HARMONi-A来评估HARMONi-2、HARMONi-6的未来潜在毒性尤其适用）让我为大家进行一次计算的演示：上图为HARMONi-A实验中，AK112和安慰剂的中位药物治疗时间，具体计算方法为：用药周期*3/4。1.计算总暴露时间（患者-年）：对于实验组：161*6.6/12≈88.6（患者-年）对于对照组：161*5.5/12≈73.8（患者-年）2.计算EAIR（此处计算停药率的EAIR）：对于实验组：（18/88.6）*100=20.32（100患者-年）对于对照组：（10/73.8）*100=13.55（100患者-年）（20.32/13.55）-1≈0.500.50*100%=50%3.计算≥3级不良事件的EAIR：对于实验组：（96/88.6）*100=108.35（100患者-年）对于对照组：（72/73.8）*100=97.56（100患者-年）（108.35/97.56）-1≈0.110.11*100%=11%总结：引入双抗后，单位时间的毒性密度（EAIR）较单纯化疗组仅轻微上升了约11%，而这换来了PFS的显著延长。虽然因AE停药的密度有所增加（反映了抗血管药物的管理难度——大多数增加的AE是实验室指标异常），但考虑到近50%的PFS获益，这种程度的安全性折损是极具性价比的。我们可以看到尽管是后线治疗（实验组患者身体状态更差）且最终停药率相对对照组较高，实验还是取得了PFS、OS双阳性的结果。HARMONi-2&HARMONi-6接下来，我们要用已知长期数据的试验去预测未知长期数据的试验。首先，明确数据锚点、预测对象以及关键差异点：·数据锚点：HARMONi-A(32.5个月)·预测对象：HARMONi-2(8.67个月),HARMONi-6(10.28个月)·关键差异点：1.是否有化疗背景：HARMONi-A/HARMONi-6都是免疫联合化疗，HARMONi-2为单药对比。2.病理类型：HARMONi-A是非鳞癌；HARMONi-2/6包含鳞癌。这一点至关重要，因为鳞癌的VEGF相关出血风险天然更高。在长达近25个月的随访时间内，HARMONi-A实验中实验组所有三级以上不良事件（包含化疗、依沃西甚至迟发免疫反应）的新增量，只让总发生率上升了5.6%。我们对此建立情景假设（极值）：·最好情况：5.6%的所有新增3级以上副反应均由化疗引起，依沃西引起的免疫/抗血管反应维持在6.2%和3.1%不变。·最差情况：5.6%全部为依沃西导致的副反应，则此时依沃西的特异性（免疫+VEGF）上限为：6.2%+3.1%+5.6%=14.9%。而依沃西实验组即便在3级以上不良反应为59.6%、ΔPFS为2.3个月情况下，依然能取得ΔOS2.7个月，OSHR值0.74的成绩。而对于三级以上不良事件而言，诱导期和维持期的风险为（月均毒性变化）：诱导期：54%/7.9≈6.83%/月；维持期：5.6%/24.6≈0.23%/月总结：对于AK112+化疗治疗后线NSCLC患者而言，所有迟发性免疫/VEGF毒性加在一起，每个月发生率不会超过0.23%。由此我们推断，理论上后期单药治疗的HARMONi-2实验组中，所有三级以上不良事件月均毒性变化应≤0.23%/月。同理，药物导致停药率月均毒性变化应≤0.18%/月。由此，我们根据当前的时间戳（以2026年2月14日记），可以得出HARMONi-2的随访时间间隔约为24.5个月。从而可以得出X=12人（5.91%），Y=70人（35.04%）。这两个数为当下时间戳的上限值。而在致死率方面，考虑到致命性免疫反应的发生时间具有极强的规律性（高发期0-3个月，迟发期6个月+），以及HARMONi-A在维持期0死亡的情况下，设定一个0.5的风险系数（1%*（1+0.5））而划定。已知HARMONi-2中ΔPFS=5.32个月，而H2实验组安全性数据：总体≥3级TRAE发生率为35.04%，停药率5.91%的上限情况下（数据表现远优于HA实验），取得OS阳性应为大概率结果。同理，对于HARMONi-6：可以得出X1=15人（5.47%），Y1=178人（66.55%）。这两个数为当下时间戳的上限值。已知HARMONi-6中ΔPFS=4.24个月，而H6实验组安全性数据：总体≥3级TRAE发生率为66.55%，停药率5.47%的上限情况下（停药率数据表现远优于HA实验），取得OS阳性亦应为大概率结果。值得注意的是，化疗药物在本实验中只使用至多4个周期。意味着实验中后期（药物维持阶段）的安全性表现可参照HARMONi-A及HARMONi-2。———————————————————————————————————————最后，总结一下分析的思路：既然无法明确获悉PFS优势如何传导至OS，并判断OS的结果是否为阳性。不妨反过来想：通过对比已有的实验数据，在最大程度上减少不良反应、后续治疗等变量对OS的潜在负向影响，并结合基线水平、药物疗效（ΔPFS）进行综合评估。值得重点注意的一点是，由于各实验随访时间不同，在判断毒性发生率时，要考虑到实验组和对照组随着随访时间的变化而产生的变化趋势及大致上限。而方案中的DoT有助于我们正确评估实验组和对照组经时间调整后的真实毒性对比。欢迎各位读者一起讨论。