今日Nature：抵御肠道感染，菌群色氨酸代谢物有新招

2024-03-14

微生物疗法临床研究

03月14日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：定植抵抗，昆虫，微生物组分析，质粒，代谢紊乱，工程菌，牛，药物临床，肝细胞类器官，强生，莱檬生物，Mahana Therapeutics，Cara Care，Linden Capital Partners，Alcresta，乐普诊断。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature：肠菌色氨酸代谢物抵抗肠道病菌的新机制 Nature——[64.8] ① 这项研究揭示了一种针对肠道病原体的非经典的定植抵抗途径；② 色氨酸饮食可保护小鼠减少肠道病原体（鼠柠檬酸杆菌）感染，该作用依赖于肠道菌群，菌群色氨酸代谢物IEt、IPyA和I3A也有相同功效；③ 这些色氨酸代谢物是多巴胺受体D2（DRD2，一种神经递质受体）的配体，通过激活肠上皮细胞（IEC）表达的DRD2，减少肠道病原体的黏附和定植；④ 机制上，DRD2激活后，通过活化Gβγ-PLC-PKCθ信号通路，促进N-WASP（驱动肌动蛋白聚合的关键蛋白）的降解，从而减少病原体黏附IEC所需的肌动蛋白基座形成；⑤ 总之该研究表明，肠菌的色氨酸代谢物通过激活DRD2，调节IEC肌动蛋白细胞骨架，从而抑制肠道病原体感染，这些发现不仅揭示了DRD2在神经系统以外的非常规作用，也提示靶向DRD2的饮食或药物干预或可防治肠道病原体感染。【原文信息】 Dopamine receptor D2 confers colonization resistance via microbial metabolites 2024-03-13 , doi: 10.1038/s41586-024-07179-5 Science：共生菌中的原噬菌体蛋白如何让昆虫不育？ Science——[56.9] ① 昆虫共生菌沃尔巴克氏体细菌基因组中的原噬菌体WO编码的细胞质不亲和因子A（CifA）和B（CifB）蛋白，能够分别作为核糖核酸酶和脱氧核糖核酸酶，在宿主昆虫精子发育过程中改变长非编码RNA和DNA，导致胚胎致死；② CifA通过降低精原细胞中重要的长非编码RNA水平，影响了精子形成过程中组蛋白向精蛋白的转变；③ CifA和CifB的作用会增强精子发育后期的DNA损伤，长非编码RNA的敲减可增强细胞质不相容性；④ 本研究揭示了原噬菌体蛋白通过改变果蝇精子发育过程中的长非编码RNA和DNA，引发父源性胚胎致死现象，为理解昆虫进化和病原体控制提供了新视角。【原文信息】 Prophage proteins alter long noncoding RNA and DNA of developing sperm to induce a paternal-effect lethality 2024-03-07 , doi: 10.1126/science.adk9469 Nature Reviews：微生物组分析在临床中的应用和挑战（观点） Nature Reviews Bioengineering——[0] ① 文章介绍了微生物组分析在临床管理中的应用潜力，探讨了将微生物组分析整合到临床决策中面临的成本和时间效率、绝对定量、低生物量检测、时空分析、活菌和死菌区分以及功能分析等挑战；② 微生物分析技术要“因地制宜”，有时需要针对选定的一组细菌的快速测定，能够在多个时间点提供有效的测量，有时需要更深入地分析微生物组成和功能；③ 量化可以帮助识别微生物群落的不平衡，优化微生物群调节策略的效率；④ 对于低生物量样品，任何外部污染都可能使分析结果产生偏差，使用先进的测序方法可以解决微生物样品生物量低或DNA降解等问题；⑤ 分析活细菌和死细菌对于解释微生物对人体状况的影响非常重要，样品的处理和调整是分析细菌活力的关键因素；⑥ 如何将多组学分析以成本和时间效率高的方式整合到临床诊断中，以及将复杂的多组学数据整合到医疗决策中，是未来主要的挑战。【原文信息】 Translating microbiota analysis for clinical applications 2024-02-28 , doi: 10.1038/s44222-024-00168-3 Nature子刊：人类肠道菌群中多样的质粒系统及其生态学 Nature Microbiology——[28.3] ① 开发出机器学习模型PlasX，用于揭示人类肠道微生物组中广泛存在的质粒系统及其生态学特征；② 共识别出68350个非冗余质粒，并将它们组织成1169个进化上连贯的“质粒系统”；③ 这些质粒系统跨越不同地理位置的人类群体，尽管个别质粒往往具有国家特异性；④ 质粒系统中的货物基因不仅包括已知的适应性决定因素，如抗生素抗性基因，还包括参与必需营养素生物合成和tRNA修饰的酶类，揭示了复杂环境中可能的广泛适应性决定因素。【原文信息】 Diverse plasmid systems and their ecology across human gut metagenomes revealed by PlasX and MobMess 2024-03-04 , doi: 10.1038/s41564-024-01610-3 国内团队：新发细菌Blautia Coccoides通过代谢调节改善代谢紊乱 Advanced Science——[15.1] ① 复旦大学郭非凡团队联合暨南大学肖佳团队发现Blautia Coccoides（Bc）是一种新发现的在缺乏亮氨酸时增多的细菌，该菌能通过代谢色氨酸产生吲哚-3-乙酸（I3AA）来改善代谢紊乱；② 缺乏亮氨酸可改变肠道菌群组成，对代谢功能的改善起到充分必要的作用；③ 亮氨酸限制小鼠中Bc显著增加，且通过灌胃Bc可提高高脂饮食小鼠的胰岛素敏感性并减少体脂；④ 机制上，Bc通过将色氨酸代谢I3AA，从而激活肝脏中的芳香烃受体AhR，发挥改善代谢紊乱的作用；⑤ 人体粪便中Bc和I3AA水平降低与临床代谢综合征相关。【原文信息】 Blautia Coccoides is a Newly Identified Bacterium Increased by Leucine Deprivation and has a Novel Function in Improving Metabolic Disorders 2024-03-01 , doi: 10.1002/advs.202309255 Nature子刊：基因编辑细菌的生物安全控制系统 Nature Communications——[16.6] ① 通过合成生物学构建了一种Cas9辅助的生物安全控制系统，用于遗传工程化的人体共生细菌和遗传元素的安全管理；② 通过结合胸苷缺陷、用于控制基因表达的工程核糖调控器以及CRISPR装置，实现了对人体共生细菌多形拟杆菌基因表达的可调控制以及对遗传元素传播的阻断；③ 通过防止水平基因转移获得thyA基因，该系统有效避免了生物安全控制系统的破坏，并在体内外实验中验证了其阻止转基因扩散和维持胸腺嘧啶需求性的能力；④ .这一生物安全控制系统为将遗传工程微生物安全引入生物医学领域提供了一种强有力的策略。【原文信息】 Cas9-assisted biological containment of a genetically engineered human commensal bacterium and genetic elements 2024-03-07 , doi: 10.1038/s41467-024-45893-w 工程菌助力无创评估蜜蜂肠道环境 PLoS Biology——[9.8] ① 本研究设计了一种蜜蜂肠道共生菌作为生物传感器，通过表达荧光报告基因，原位感知并报告糖衍生物异丙硫-β-半乳糖苷（IPTG）的存在；② 使用基因重编程技术将蜜蜂肠道共生菌Snodgrassella alvi改造为肠道环境的生物传感器，并通过监测来自共生菌的荧光读数来获取肠道情况；③ 研究人员通过开发一系列可以在共生菌中稳定维持的广泛宿主复制质粒，以及一个IPTG诱导的启动子来遗传操纵这种非模式细菌物种；④ 该共生菌可以稳定地定植肠道，荧光读数可以直接在肠道组织中测量，也可以在蜜蜂粪便中进行非侵入性评估。【原文信息】 An engineered bacterial symbiont allows noninvasive biosensing of the honey bee gut environment 2024-03-05 , doi: 10.1371/journal.pbio.3002523 四川农业大学：碱性矿物水或可改善运输小牛的呼吸健康和生长性能 Microbiome——[15.5] ① 四川农业大学左之才、方静作为共同通讯在Microbiome发表最新研究，使用临床评分系统监测了60头西门塔尔小牛在经历30小时的公路运输后的呼吸健康状况和生长表现；② 在30小时的道路运输后，接受碱性矿物水（AMW）补充的小牛组显示出更低的体温、呼吸评分、食欲评分、眼睛和耳朵评分、鼻涕评分，并且体重增加显著高于对照组；③ AMW组的小牛在细胞和体液免疫力、抗氧化能力、炎症水平降低以及肠道吸收和脂肪生成方面表现更佳；④ 鼻咽部16S rRNA微生物组分析显示，两组小牛的鼻咽微生物组成和结构在运输后第30天存在显著差异；⑤ AMW补充能够增强外周免疫力、营养吸收和代谢过程，进而影响鼻咽微生物群落，从而改善运输小牛的呼吸健康和生长表现。【原文信息】 Multi-omics reveals that alkaline mineral water improves the respiratory health and growth performance of transported calves 2024-03-08 , doi: 10.1186/s40168-023-01742-4 NEJM：新药Seladelpar显著改善原发性胆汁性胆管炎 New England Journal of Medicine——[158.5] ① 这项研究报道了PPARδ激动剂Seladelpar治疗原发性胆汁性胆管炎患者的3期临床结果，相较于安慰剂，Seladelpar显著提高生化反应和碱性磷酸酶水平正常化的比例，同时有效减轻中度至重度瘙痒患者的瘙痒感；② 193名患者随机分组，接受12个月的双盲对照试验，主要终点是生化反应，定义为碱性磷酸酶水平低于正常范围上限的1.67倍，与基线相比下降15%或更多，并且在第12个月时总胆红素水平正常；③ 与安慰剂相比，接受Seladelpar治疗的患者出现生化反应的比例更高（61.7% vs. 20.0%），12个月时碱性磷酸酶水平正常化的比例更高（25.0% vs. 0%）；④ Seladelpar在减轻中度至重度瘙痒症状方面的效果显著优于安慰剂；⑤ 两组患者的不良事件发生率（86.7% vs 84.6%）和严重不良事件发生率（7.0% vs 6.2%）相似。【原文信息】 A Phase 3 Trial of Seladelpar in Primary Biliary Cholangitis 2024-02-21 , doi: 10.1056/NEJMoa2312100 中科院Cell子刊：改造人类肝细胞类器官，助力肝衰竭治疗 Cell Stem Cell——[23.9] ① 中科院的惠利健团队发表文章，对可增殖的人类肝细胞进行大规模生产，并改造成肝类器官来提高成熟度，随后进行海藻酸钠微胶囊包裹并通过腹腔内移植来治疗肝功能衰竭小鼠；② 包裹的可增殖人来源肝类器官（eLO）治疗能显著提高肝切除后肝衰竭（PHLF）小鼠的存活率，通过改善肝脏功能有效缓解高氨血症和低血糖症；③ eLO治疗还能保护肠道免受PHLF增加的通透性损害，并使血清内毒素和炎症反应增加的情况恢复正常，促进肝脏再生；④ 在对乙酰氨基酚引起的肝衰竭模型中，eLO的治疗效果也得到了证实；⑤ 经过毒性和生物分布评估，eLO对动物无不良影响，且无肿瘤生成风险。【原文信息】 Preclinical efficacy and safety of encapsulated proliferating human hepatocyte organoids in treating liver failure 2024-02-27 , doi: 10.1016/j.stem.2024.02.005 强生递交Tremfya治疗溃疡性结肠炎上市申请 ① 近日，强生公司向FDA递交了Tremfya（古塞库单抗），治疗中重度活动性溃疡性结肠炎成人患者的补充生物制品许可申请；② 该申请基于3期临床试验QUASAR研究的结果，Tremfya在症状缓解、疲劳改善及疾病活动性指标上具有统计学和临床意义的改善；③ 古塞库单抗是一款通过选择性抑制IL-23信号传导的人源化单克隆抗体，已在多国获批用于治疗中重度斑块状银屑病及银屑病关节炎；④ 安全性结果与Tremfya在获批适应证中的已知安全性一致，未发现新的安全信号。【原文信息】速递 | 溃疡性肠炎患者临床缓解率近80%！强生 IL-23抑制剂向FDA递交监管申请 2024-03-13 , 药明康德果胶、柑橘纤维生产商「莱檬生物」完成逾亿元人民币Pre-A轮融资 ① 近日，广州市莱檬生物科技有限公司（简称“莱檬生物”）完成逾亿元人民币的Pre-A轮融资；② 本轮融资由广垦太证、天河基金、晟弘十号和中鑫泰谷共同投资；③ 融资资金将用于扩大企业生产规模、拓展国内外市场和推进果胶产业链深化布局；④ 莱檬生物成立于2018年，是一家将柑橘果渣、果皮“吃干榨净、变废为宝”生产出优质果胶、柑橘纤维的创新型科技企业；⑤ 该公司是国内唯一一家掌握全产业链核心技术并打入欧美市场的中资果胶企业。【原文信息】果胶、柑橘纤维生产商「莱檬生物」完成逾亿元人民币Pre-A轮融资 2024-03-12 , Foodaily 数字理疗公司Mahana Therapeutics收购Cara Care ① 3月13日，数字理疗公司Mahana Therapeutics宣布，收购位于德国柏林的慢病管理公司Cara Care；② 通过此次收购，Mahana Therapeutics公司慢病管理范围得以扩大，包括对肠易激综合征、乳糜泻和胃灼热等患者的管理；③ Cara Care公司开发了一款针对消化系统疾病的数字理疗手机应用，涵盖药物管理、饮食和心理健康干预等模块；④ 此外，收购将加速Mahana Therapeutics公司在欧洲市场的布局，而这一市场数字化慢病管理的医保覆盖力度要比美国市场大的多。【原文信息】 Mahana Therapeutics acquires Berlin's Cara Care, expanding digital treatment for chronic conditions 2024-03-13 , Tech eu 私募基金公司Linden Capital Partners收购Alcresta ① 3月12日，专注于大健康产业的私募股权投资公司Linden Capital Partners宣布，完成对Alcresta Therapeutics公司的收购；② Alcresta Therapeutics是一家专注于开发治疗胃肠疾病和罕见病患者药物的生物医药公司；③ Alcresta Therapeutics公司推出的新一代RELiZORB固定化脂肪酶药筒获得了FDA上市许可，预计2024年第二季度上市；④ RELiZORB酶药筒能够增加患者肠内脂肪和脂溶性维生素的吸收，并且可以兼容多种肠内营养配方食品和丸剂。【原文信息】 Linden Capital Partners Acquires Alcresta Therapeutics, Inc. 2024-03-12 , PR Newswire 乐普诊断：幽门螺杆菌抗原检测试剂盒成功获批 ① 近日，北京乐普诊断自主研发的“幽门螺杆菌抗原检测试剂盒”获得国家药监局批准，成功取得医疗器械注册证；② 该产品可用于医疗端检测及消费者自测，操作简便，10-20分钟内可迅速获取准确结果，为用户提供便捷无痛的自测体验；③ 该产品将增强公众对胃癌早期预警与防控的能力，成为守护国民肠胃健康的重要工具；④ 乐普诊断致力于提供便捷、高质量的家庭健康检测方案，未来将继续提供专业级快速诊断产品及慢性病管理服务。【原文信息】乐普诊断幽门螺杆菌抗原检测试剂盒成功取证 2024-03-13 , 乐普医疗感谢本期日报的审核者：mildbreeze，九卿臣，RZN，圆圈儿，章台柳，Richard，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0313 | 朱书/潘文等Cell子刊新发现：肠菌胆汁酸代谢如何影响大肠癌抗肿瘤免疫？ 0312 | 65分综述详解ILC3：守护肠道健康的重要免疫细胞 0311 | 分析81万人数据：根除幽门螺杆菌，还能防肠癌？ 0310 | 癌症治疗中的饮食干预：评估252项临床试验有何发现？ 0309 | AGA最新指南：基于粪便菌群的疗法在胃肠疾病中的应用 0308 | Lancet综述：炎症性肠病患者的孕期指南 0307 | 今日Nature：白色念珠菌"定居"肠道的秘诀 0306 | 肠道菌群如何代谢胆汁酸？17页高分综述一文读懂 0305 | Cell子刊：肠炎如何影响肠菌DNA"开关"？ 0304 | 《自然·医学》新发现：菌株水平的肠菌特征，为跨癌症免疫治疗提供助力