Cell子刊：多组学+长追踪，深度解析人体菌群动态和与宿主的互作

2024-03-17

微生物疗法临床研究

03月17日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：人体菌群，具核梭杆菌，饮食-菌群互作，知易生物，食品原料，微生物生态学，法医微生物组，自身免疫病，肠肝轴，耐药菌，List Biotherapeutics，萨科，First Wave Biopharma。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Cell子刊：系统性揭示人体菌群的长期动态和与宿主的相互作用 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 斯坦福大学周欣和申小涛作为共同一作发表研究，系统性地分析了86名成人6年期间的4个身体部位的菌群动态及其与宿主（血液多组学和临床特征）的互作关联，涉及5432个生物样本和近1.2亿个分析物；② 菌群与季节和饮食等环境因素的关联、生态学属性、稳定性和个体化程度，因身体部位而异，且很大程度受宿主影响，肠道和口腔的菌群比皮肤和鼻腔的更稳定，有更多核心微生物；③ 肠道菌群在所有部位中最为个体化，且个体化程度高的菌属比普遍携带的菌属有更高的稳定性；④ 不同身体部位的菌群动态是相关联的，反映了全身性的宿主-微生物-环境互作；⑤ 分析菌群与免疫因子和代谢物等宿主分子的互作表明，营养供给和免疫反应可能是调控菌群组成的关键机制；⑥ 胰岛素抵抗者的菌群稳定性降低，宿主-微生物互作减少，肠道菌群多样性降低、产丁酸菌减少，皮肤菌群对病原体的抵抗性受损。【原文信息】 Longitudinal profiling of the microbiome at four body sites reveals core stability and individualized dynamics during health and disease 2024-03-08 , doi: 10.1016/j.chom.2024.02.012 Cell子刊：口腔具核梭杆菌亚种重分类，且与疾病关联 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 本研究揭示了具核梭杆菌（Fn）在口腔不同健康状态下的亚种分布特征，为其与疾病的关联提供了新的生态位视角；② 人类牙菌斑和牙源性脓肿中寄生多种口腔梭菌；③ 牙菌斑中梭菌多样性更高，且以Fn. polymorphum亚种为主导，而牙源性脓肿中Fn. animalis亚种占优势，并解释了其在其他口腔及体外疾病中的普遍存在性；④ Fn亚种之间的基因型显著差异，且与其偏好的生态位相关，并支持对梭菌进行分类重新分类；⑤ 本研究不仅挑战了Fn亚种在口腔中功能可互换的传统观点，还为口腔炎症性疾病的防治提供了新思路。【原文信息】 Stratification of Fusobacterium nucleatum by local health status in the oral cavity defines its subspecies disease association 2024-03-08 , doi: 10.1016/j.chom.2024.02.010 李济宇/秦环龙/蔚青：胃肠道动力障碍增加结肠炎易感性 Advanced Science——[15.1] ① 同济大学附属第十人民医院李济宇、秦环龙和蔚青与团队揭示了胃肠道（GI）动力障碍通过调节肠道菌群组成和促进亚油酸积累，增加了结肠炎的易感性；② 慢性便秘（CC）患者结肠黏膜炎症增加，GI动力障碍小鼠结肠炎易感性增加；③ GI动力障碍显著降低了乳杆菌丰度，增加了Akk菌丰度；④ 乳酸菌减少导致亚油酸积累进而抑制Treg细胞的分化，并通过诱导巨噬细胞浸润和促炎细胞因子表达增加了结肠炎的易感性；⑤ 在CC和IBD患者中也观察到乳酸菌和Akk菌异常，接受来自CC患者的粪菌移植的小鼠对结肠炎的易感性增加；⑥ 针对性地调节肠道菌群和亚油酸代谢可能利于患有GI动力障碍的患者免受肠道炎症的侵害。【原文信息】 Gastrointestinal Dysmotility Predisposes to Colitis through Regulation of Gut Microbial Composition and Linoleic Acid Metabolism 2024-03-13 , doi: 10.1002/advs.202306297 肠道菌群与代谢组变化：解读女性对野樱梅汁耐受性差异的关联性 Microbiome——[15.5] ① 本研究探讨了女性对野樱梅汁耐受性的个体差异是否与肠道菌群和细菌代谢产物的变化相关，发现相对不耐受人群，对果汁耐受良好的女性肠道菌群多样性和代谢物种类有显著变化；② 纳入40名女性参与者分为野樱梅汁组（V组）和安慰剂组（P组），在V组中进一步分为对果汁耐受良好（Vt）或有不适症状（Vc）两组；③ 从基线到洗脱期后，V组中的肠道菌群α多样性显著增加，而在P组中保持不变，Vc组的多样性保持不变，而Vt组显著增加；④ Vc组中铵和二氧化碳是摄入野樱梅汁后最有可能的代谢物，且40种最常预测的代谢物中有9种是O-聚糖，而在Vt组中没有O-聚糖；⑤ Vt组中最常见的40种代谢物中，有6种分别是胆汁酸和胆汁酸阴离子，表明与胆固醇代谢有关，而这些代谢物均不存在于Vc组中；⑥ 摄入野樱梅汁后脂蛋白亚类（LDL、VLDL）增加，粪便样本能够保持稳定的代谢谱。【原文信息】 Interindividual differences in aronia juice tolerability linked to gut microbiome and metabolome changes-secondary analysis of a randomized placebo-controlled parallel intervention trial 2024-03-09 , doi: 10.1186/s40168-024-01774-4 Nature子刊：复杂细菌群落的防御系统 Nature Communications——[16.6] ① 本研究纳入来自土壤（395）、海洋（386）和人体肠道环境（6978）的高质量宏基因组组装基因组（MAGs），基于DefenseFinder中反可移动遗传元件的1024个HMMs来鉴定复杂微生物群落中防御系统；② RM、CRISPR与SoFIC是主要的防御系统，其中土壤和肠道中防御系统数量呈正态分布，而海洋中防御系统数量呈几何分布，即大多数MAG中防御系统数量较少；③ 此外，防御系统的数量和密度与MAG大小相关，防御系统密度也受地理位置及细菌环境影响；④ 防御系统与可移动遗传元件存在共定位趋势，不同家族的防御系统在不同的生境中对可移动遗传元件有种类偏好；⑤ 防御系统的遗传迁移性、在防御岛的聚集和遗传变异性是系统特异性的，并受细菌环境的影响。【原文信息】 The defensome of complex bacterial communities 2024-03-08 , doi: 10.1038/s41467-024-46489-0 Nature子刊：靶向肠道的脲酶抑制剂或可治疗肝性脑病 Nature Communications——[16.6] ① 本研究发现2-辛炔异羟肟酸作为一种基于异羟肟酸（HA）的脲酶抑制剂，在治疗肝性脑病方面展现出了前所未有的潜力；② 合成一系列脂肪族饱和和不饱和HA，并筛选出抑制大鼠盲肠内容物中脲酶的能力的2-辛炔异羟肟酸；③ 与之前研究的HA相比，2-辛炔异羟肟酸在体外具有更高的抑制效果，且在微摩尔浓度范围内低毒性和低致突变性；④ 啮齿动物肝病模型中，2-辛炔异羟肟酸可有效降低血氨水平；⑤ 2-辛炔异羟肟酸治疗还可降低胆管结扎大鼠小脑中的氨代谢产物谷氨酰胺的水平；⑥ 原型结肠制剂能够减少雄犬体内2-辛炔异羟肟酸的全身暴露；⑦ 本研究表明通过结肠制剂将脲酶抑制剂递送至结肠为治疗肝性脑病提供了一种新的治疗策略。【原文信息】 Inhibition of urease-mediated ammonia production by 2-octynohydroxamic acid in hepatic encephalopathy 2024-03-12 , doi: 10.1038/s41467-024-46481-8 肝脏菌群与表观遗传因素之间的关联分析 EBioMedicine——[11.1] ① 本研究探索代谢功能障碍相关脂肪肝（MASLD）患者肝脏菌群与表观遗传因素之间的潜在联系；② MASLD患者的肝脏总组蛋白乙酰转移酶（HATs）活性增加2.07倍，且与组织学脂肪变性评分和疾病严重程度呈正相关；③ 肝脏HATs和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）活性与多种肝脏细菌DNA丰度相关；④ 肝脏全局5-羟甲基胞嘧啶水平（5-hmC）与拟杆菌门和γ-变形菌门的丰度负相关，而与酸杆菌门和放线菌门的丰度正相关；⑤ 本研究表明肝脏表观基因组，包括HATs、HDACs及5-hmC酶活性，或是微生物信号的靶标，为理解MASLD的复杂病理生理过程提供了新的视角。【原文信息】 Cross talk between the liver microbiome and epigenome in patients with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease 2024-02-05 , doi: 10.1016/j.ebiom.2024.104996 粪菌移植对多药耐药菌和耐药基因有何长期影响？ Genome Medicine——[12.3] ① 通过培养组学和宏基因组学，探究粪菌移植对多次复发的艰难梭菌感染患者中多重耐药（MDR）细菌和抗性基因的影响；② 短期内（3周后），MDR细菌的定植率下降11.5%，而基于粪便宏基因组测序，发现ARG相对丰度有所减少；③ 与健康捐赠者相比，患者体内不同ARG的数量仍然较高，且抗性质粒的水平似乎不受FMT影响；④ 长期来看（1-3年），受体的抗性基因组仍类似于捐赠者，表明FMT的效果可能持续数年。【原文信息】 Long-term beneficial effect of faecal microbiota transplantation on colonisation of multidrug-resistant bacteria and resistome abundance in patients with recurrent Clostridioides difficile infection 2024-02-28 , doi: 10.1186/s13073-024-01306-7 国内团队：益生菌治疗自身免疫性疾病和风湿病（荟萃分析） BMC Medicine——[9.3] ① 安徽医科大学第一附属医院孙凌云和南京鼓楼医院曾刘婷与团队通过分析80项随机对照试验，发现肠道菌群疗法可改善多种自身免疫性疾病，证明了其在治疗自身免疫性和风湿性疾病中的有效性和安全性；② 纳入14种自身免疫性疾病，发现肠道菌群疗法可以改善乳糜泻、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、幼年特发性关节炎、银屑病、纤维肌痛综合征、多发性硬化症、系统性硬化症、克罗恩病和溃疡性结肠炎的症状或炎症因子水平；③ 该疗法对脊柱关节炎和类风湿性关节炎的症状或炎症指标改善不显著，对纤维肌痛综合征的疼痛有缓解作用，但对其问卷得分影响不大；④ 在1型糖尿病中，肠道菌群疗法可改善HbA1c水平，但对总胰岛素需求量的影响不显著；⑤ 几乎所有的治疗都是基于双歧杆菌或乳杆菌，且不会增加不良事件的发生率。【原文信息】 Efficacy and safety of gut microbiota-based therapies in autoimmune and rheumatic diseases: a systematic review and meta-analysis of 80 randomized controlled trials 2024-03-13 , doi: 10.1186/s12916-024-03303-4 Nature子刊：尸体分解的微生物网络分析——法医利器？ Nature Microbiology——[28.3] ① 微生物分解有机物如动物的尸体，是地球上最重要的生命过程之一，但分解微生物如何在一个生态系统中构建、互作以及实施功能尚不清楚。Nature Microbiology发表的文章对此进行了阐述；② 研究采用了来自美国境内三个不同人类学研究机构（处于不同的陆生环境），同时处于两种不同气候下的36个捐献遗体样本，通过多组学技术揭示尸检后21天内尸体分解的微生物生态；③ 整合尸体相关土壤的宏基因组组装基因组文库与代谢组数据，揭示微生物降解网络以互相供养的方式代谢不稳定的分解产物；④ 其中最关键的降解细菌和真菌种类在非降解环境中非常少见，可能是陆地腐肉（人、猪、小鼠和牛的尸体）分解所特有的，并且可能通过虫媒传播；⑤ 该降解微生物网络具有区域间保守性，因此可以作为法医分析的工具，有效预测死亡时间。【原文信息】 A conserved interdomain microbial network underpins cadaver decomposition despite environmental variables 2024-02-12 , doi: 10.1038/s41564-023-01580-y 活菌药SK08 3期临床首例入组，受试者启动招募 ① 3月16日，知易生物的SK08活菌散完成了3期临床的首例受试者入组，该试验针对腹泻型肠易激综合征（IBS-D）；② 本次试验由中山大学附属第一医院陈旻湖教授/肖英莲教授牵头，在全国50余家研究中心开展；③ SK08活菌散是中国首个进入临床、首个进入3期的采用新一代益生菌开发的活体生物药，其成分为脆弱拟杆菌；④ 知易生物是中国活体生物药的领跑者，已完成多轮融资，投资机构包括深创投、国投创业等国内外知名机构。【原文信息】 SK08 Ⅲ期临床首例入组，受试者启动招募 2024-03-16 , 知易生物功能成分上新，国家卫健委发布23种“三新食品”公告 ① 3月13日，国家卫健委食品安全标准与监测评估司发布了石斛原球茎等23种“三新食品”的公告，包括新食品原料、食品添加剂新品种和食品相关产品新品种；② 专家对上述品种的安全性评估材料进行了审查并予以通过；③ 本次批准6种新食品原料分别是石斛原球茎、(3R,3'S)-二羟基-β-胡萝卜素、克鲁维毕赤酵母、枯草芽孢杆菌DE111、L-α-甘磷酸胆碱和假肠膜明串珠菌；④ 2种营养强化剂新品种分别是2’-岩藻糖基乳糖和d-核糖。【原文信息】关于石斛原球茎等23种“三新食品”的公告 2024-03-13 , 食品安全标准与监测评估司羟基酪醇等7种食品添加剂新品种公开征求意见 ① 近日，国家食品安全风险评估中心（CFSA）公开征求羟基酪醇等7种食品添加剂新品种意见；② 征求意见包括食品添加剂新品种羟基酪醇和二氯甲烷、2’-岩藻糖基乳糖等3种食品营养强化剂新品种、扩大使用范围的食品添加剂聚甘油蓖麻醇酸酯、扩大使用范围的食品营养强化剂（6S）-5-甲基四氢叶酸，氨基葡萄糖盐的申请；③ 所有申请品种的安全性和工艺必要性已通过专家评审委员会技术审查；④ 公众可于4月13日前通过指定邮箱反馈意见。【原文信息】关于公开征求羟基酪醇等7种食品添加剂新品种意见 2024-03-13 , 国家食品安全风险评估中心 List Biotherapeutics与萨科达成客户共享协议 ① 3月14日，List Biotherapeutics与萨科两家公司达成一项客户资源共享协议，双方约定互相推荐对方的微生物开发和制造服务给潜在客户；② 该协议旨在使双方各自微生态产品生产制造优势发挥到最大，协议不涉及双方之间的知识产权交换；③ List Biotherapeutics及其姊妹公司List Labs专注于细菌相关的治疗产品开发和生产，包括生产活体生物药等；④ 萨科专注于为农业、食品补充剂和制药行业开发和生产益生菌、后生元和活体生物药。【原文信息】 List Biotherapeutics and Sacco System Announce Lead Share Agreement 2024-03-14 , PR Newswire First Wave Biopharma完成对ImmunogenX业务合并 ① 3月14日，First Wave BioPharma公司宣布完成与ImmunogenX的业务合并，后者治疗乳糜泻管线药物latiglutenase列入其临床开发计划；② First Wave BioPharma公司计划将latiglutenase在美国和加拿大的商业化权利授权给一家全球性的制药公司；③ 此外，First Wave BioPharma公司还计划在2024年下半年从一系列医疗保健机构投资者那里获得融资，以推动latiglutenase的持续开发；④ 2期临床试验结果显示，latiglutenase能够缓解乳糜泻症状和减少肠道损伤，3期临床试验预计将于2025年初开始。【原文信息】 FIRST WAVE BIOPHARMA ANNOUNCES COMPLETION OF BUSINESS COMBINATION WITH IMMUNOGENX, ADDING PHASE 3-READY LATIGLUTENASE TO ITS LATE-STAGE GI-FOCUSED CLINICAL PIPELINE 2024-03-14 , Firsr Wave Biophara 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，RZN，Johnson，九卿臣，好雨，617，Richard，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0316 | 国内团队34页综述详解：用饮食干预对抗疾病 0315 | 顶刊小高潮：王良静等Cell重磅突破，Science三文聚焦肠菌 0314 | 今日Nature：抵御肠道感染，菌群色氨酸代谢物有新招 0313 | 朱书/潘文等Cell子刊新发现：肠菌胆汁酸代谢如何影响大肠癌抗肿瘤免疫？ 0312 | 65分综述详解ILC3：守护肠道健康的重要免疫细胞 0311 | 分析81万人数据：根除幽门螺杆菌，还能防肠癌？ 0310 | 癌症治疗中的饮食干预：评估252项临床试验有何发现？ 0309 | AGA最新指南：基于粪便菌群的疗法在胃肠疾病中的应用 0308 | Lancet综述：炎症性肠病患者的孕期指南 0307 | 今日Nature：白色念珠菌"定居"肠道的秘诀