当阿尔茨海默症新药接连获得突破

2023-05-23

临床3期上市批准临床结果临床成功加速审批

近20年来，全球药企在阿尔茨海默症（AD）新药领域的研究几乎全军覆没，上市的药物基本只能延缓而无法有效治愈，这为AD的治疗蒙上了厚厚的阴云。好在随着AD药物的接连进展，这个时代最困难的医学挑战之一，也逐步被攻破。值得一提的是，随着礼来Aβ抗体Donanemab治疗阿尔茨海默症三期临床的最新数据公布，股价大涨的礼来，一度凭借4000亿美元成为全球纯药企市值第一。好消息不断，两款重磅AD药物更新进展近日，FDA宣布补充批准大冢制药/灵北制药共同研发的Rexulti口服片剂用于治疗与阿尔茨海默症引起的相关的躁动，也就是阿尔茨海默症激越症，这是FDA批准的首个针对该适应症的治疗药物。根据其临床结果，使用Rexulti治疗的患者在第12周时与安慰剂组患者相比，在总CMAI评分方面显示出具有统计学意义和临床意义的改善。最终，FDA委员会以9：1的投票结果，同意Rexulti新适应症上市，但同时Rexulti将保留该药物的黑框警告，因为接受该类药物的老年患者死亡风险增加。什么是阿尔茨海默症激越？一般来说，阿尔茨海默症患者如若表现出坐立不安、情绪激动、大喊大叫甚至作出一些攻击性的动作，这些行为则都可以归为阿尔茨海默症激越症。而激越行为又是阿尔茨海默症常见的症状，大约有50%-70%的阿尔茨海默症患者都会具有激越症状。图1 首款阿尔茨海默症激越药物REXULTI获FDA批准图片来源：fda.gov无独有偶，礼来的阿尔茨海默症新药也冲出重围。近日，礼来宣布用于治疗阿尔茨海默症的新药Donanemab临床3期试验达到主要终点和关键次要终点。同安慰剂相比，Donanemab可以延缓35%的认知衰退以及40%的日常生活能力下降速度。基于临床3期实验结果，礼来预计在本季度内向FDA递交上市申请，与此同时，礼来公司也借势突破4000亿美元市值。相比于近期上市的两款治疗阿尔茨海默症的药物Aducanumab以及Lecanemab，Donanemab的临床数据无疑是更为优秀的。Donanemab的临床3期试验成功无疑是为“Aβ假说”注入一剂强心针，β淀粉样蛋白在大脑中沉积阻碍了神经信号传递，导致了患者认知下降学说，正在杀入阿尔茨海默症药物研发的决赛圈。AD药物研发为何“难产”？据估算，每年因为阿尔茨海默症所造成的的社会总经济负担高达11406亿元。面对人口老龄化加剧，阿尔茨海默症药物的研发已迫在眉睫。但在很长一段时间内，AD药物的研发，几乎“全军覆没”。自2003年开始，各医药巨头踏足阿尔茨海默症领域至今已有20时间，却只有阿尔茨海默症Aducanumab、Lecanemab以及Rexulti获批上市。可以说，阿尔茨海默症药物是全球临床研发失败率最高的新药，《科学美国人》期刊曾提到，阿尔茨海默症药物的研发成功率只有不到0.4%。纵观所有类型疾病领域，神经退行性疾病药物的研发之所以较为困难，是因为其致病机制成谜。当前，阿尔茨海默症的致病机理主流学说有3种，分别是Aβ级联学说、Tau蛋白异常磷酸化学说以及胆碱能学说。Aβ级联学说大脑中淀粉样沉积的主要成分，是一段名为Aβ的蛋白片段，该蛋白片段是一种人体正常蛋白-淀粉样前体蛋白的酶切产物。目前的科研结果表明，Aβ蛋白片段的产生和阿尔茨海默病有密切关系，是阿尔茨海默病的主要病理特征之一。当前获批的阿尔茨海默症 Aducanumab、Lecanemab以及临床3期成功的Donanemab都是基于该学说。Tau蛋白异常磷酸化学说除了淀粉样沉积，阿尔茨海默病的另一个特征就是神经纤维缠结，神经纤维缠结产生的原因是细胞内的Tau蛋白过度磷酸化。胆碱能学说胆碱能学说也是最早的一种关于阿尔茨海默症致病机理的学说。FDA目前已批准多款治疗阿尔茨海默症的胆碱酶抑制剂类药物，如Namzaric以及易倍申，但是该类药物对阿尔茨海默症的治疗效果有限。……致病机制成谜下，谁将率先撞线，成为AD新药的引领者？据不完全统计，目前全球共有42项在研的三期临床试验，其中有4款值得重点关注：表1 值得关注的临床3期阶段阿尔茨海默症药物数据来源：clinicaltrials.govRemternetug是礼来所研发的一款阿尔茨海默症药物，预计2025年10月可完成试验。Remternetug是Donanemab的后续产品，即下一代N3pG淀粉样蛋白抗体。而在2023年举办的阿尔茨海默病和帕金森病国际会议上礼来也公布了Remternetug的相关临床结果。数据显示，Remternetug可快速清除斑块，给药169天后，24例受试者中有18人淀粉样蛋白实现了清除。作为Donanemab的2代产品，Remternetug又如何不让人期待呢？小结尽管阿尔茨海默症药物的研发是全球公认的黑洞，背后的市场依旧吸引无数药企争相布局。期待革命性突破出现的那一天，让所有患者都可以永远年轻并自在地生活着。参考文献：1、阿尔茨海默症：脑海中的橡皮擦2、阿尔茨海默病新药为何“难产”声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦