消失IL-2的归来

2024-03-20

免疫疗法上市批准临床3期孤儿药临床结果

在整个免疫治疗史上，IL-2有着非常重要的地位。1991年，首款IL-2药物Onak（Aldesleukin，Proleukin）的批准上市是免疫学发展史上的重要突破之一，推动了后续免疫治疗发展历程。但Onak因为致死的血管泄漏综合征等严重的系统毒性问题一直没有被普及使用，在肿瘤治疗市场中几近销声匿迹。近年来，基于对IL-2生物学机制了解加深及工程化技术的进步，IL-2新药开发活跃，围绕IL-2的优化做出了不同方向的努力，但截止至今，市场上除了Onak之外仍无任何一款IL-2走到监管机构的面前，未能取得临床突破。而如今，Onak以另一种形式再次归来。近日，CitiusCitius Pharmaceuticals宣布其改良版的Onak（ Lymphir）的BLA申请获得了FDA受理，用以至少经过一次全身性治疗的复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者，目标行动日为2024年8月13日。Onak的Plus版本Lymphir是Onak的一种纯化重组制剂，两者氨基酸序列相同。对Onak的原始配方进行了改进，Lymphir具有更高的纯度以及生物活性。2021年，Citius获得了Lymphir日本和某些亚洲以外地区的独家开发和商业化权益。同年，Lymphir在日本获批上市，用于治疗CTCL与外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。Lymphir已也被FDA授予用于治疗CTCL和PTCL的孤儿药资格。在此之前，Lymphir上市过程也有些波折。FDA在2022年12月1日受理了Lymphir的上市申请，但在2023年7月29日该公司收到了FDA发出了拒绝批准信函。在完整回复函（CRL）中，FDA要求其补充强化产品检测，并增加控制措施。上市申请主要基于2021年完成的关键Ⅲ期临床数据支持，之前所公布的试验结果显示，在CTCL患者中，经独立审查委员会（IRC）评估的ORR为36.2%，研究者分析的ORR为42.3%。鉴于在CRL中，FDA并未对其提交数据包中的安全性和有效性临床数据以及拟议的处方信息提出质疑，解决了CMC问题之后，Lymphir大概率能够获得FDA批准上市。IL-2的挫败IL-2的发现是免疫学发展史上的重要突破，推动了T细胞的离体培养以及后续免疫治疗发展历程。然而，IL-2广泛的免疫系统激活带来的毒副作用以及相对较短的半衰期等导致其开发之路困难重重。Onak退市之后，再无任何一款IL-2药物取得临床成功，无论是选择性激活效应T细胞来治疗肿瘤，还是选择性激活Treg治疗炎症，多以失败告终。偏向型IL-2设计是近年来IL-2开发最主流、也是最被看好的技术路线，尤其是头部企业Nektar的NKTR-214曾取得了ORR 64%的惊艳数据，但之后NKTR-214的ORR却一路下滑，推至Ⅲ期临床后再无临床优势。另外一款更早期的偏向型IL-2管线THOR-707 IL-2管线THOR-707因为单药活性不理想，最终导致赛诺菲宣布放弃继续推进。偏向型IL-2路线的应用前景受到了广泛质疑。除了选择性激活效应T细胞来针对肿瘤之外，尝试选择性激活Treg来治疗炎症的思路同样不顺利。2022年，Moderna基于“早期临床数据以及其竞争力”两个因素考虑，停止对靶向IL-2的mRNA药物mRNA-6231（用于自身免疫病）的开发。2023年，Nektar的NKTR-358治疗中度至重度活动性系统性红斑狼疮（SLE）的Ⅱ期临床宣告失败。总结即便经历诸多失败，IL-2的治疗潜力仍然被十分看重。对IL-2生物学机制的研究并未停止，如IL-Ra亚基对于IL-2调控肿瘤免疫的不可或缺性、Treg对IL-2药物的负面影响被高估都可能推翻之前对IL-2的认知。推荐阅读：IL-2之“死”，与Treg“无关”罗氏推进PD1-IL2v，重点针对PD-（L）1耐药参考出处：https://citiuspharma.com/pipeline/I-ONTAK/default.aspxhttps://www.prnewswire.com/news-releases/citius-pharmaceuticals-announces-fda-acceptance-of-the-bla-resubmission-of-lymphir-denileukin-diftitox-for-the-treatment-of-adults-with-relapsed-or-refractory-cutaneous-t-cell-lymphoma-302090911.html

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