今年首个爆款药将上市，填补百亿市场空白

2024-02-17

临床3期ASH会议临床结果

随着医学科技的不断进步，生物医药领域不断涌现出新的希望，其中一颗备受瞩目的明星或将在2024 年崭露头角。在众多生物医药创新中，一种新型药物可能成为生物医药领域的最大黑马。不出意外的话，由Madrigal研发的Resmetirom将于3月14日前获FDA批准上市，填补NASH市场的大片空白。百亿空白市场1980 年，美国梅奥诊所的医生 Jergen Ludwig 观察到一些病人，尽管没有过度饮酒的历史，却出现了明显的肝脏病变特征。这种新型疾病后来被命名为NASH（非酒精性脂肪肝炎）。NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）是全球范围内发病率最高的慢性肝脏疾病，影响15%-30%的成年人，其中15%-25%进展为NASH。NASH 患者在 10 年内肝硬化的发病率为 15%-20%，而在确诊 3-4 年后，大约 30%-40%的 NASH 患者会进展为肝纤维化。市场前景显示，NASH患者基数庞大，而且存在大量未被满足的临床治疗需求。然而，目前全球尚未有NASH 治疗药物获得美国FDA、欧洲EMA的批准。根据流行病学数据，全球NASH 患病人数从2016 年的 3.1 亿上升到 2020 年的 3.5 亿，并预计到 2030 年将达到 4.9 亿。美国 NASH 患者人数约为 1500 万-3000 万，中国约有 5000 万 NASH 患者。Evaluate Pharm 和弗若斯特沙利文预测，到 2025 年，全球 NASH 药物市场规模可达 350~400 亿美元。尽管存在如此巨大的未满足临床需求，但在NASH 被发现的四十余年中，却一直没有找到特效药，所有针对NASH 的药物研发几乎都以失败告终。即将上市的ResmetiromResmetirom 是一种口服小分子甲状腺激素受体-β（TRβ）激动剂，专门治疗 NASH。目前，它正在进行四项 3 期临床试验，并最近宣布了 III 期 MAESTRO-NASH 试验的积极结果。在人体生长过程中，甲状腺激素（THs）在生长发育、新陈代谢等过程中发挥关键作用，需要通过甲状腺激素受体（THR）介导，分为 THR-α 和 THR-β 两种亚型。THR-β 亚型在肝脏中主要负责介导肝脏的调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。此外，THR-β还通过促进脂肪酸分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性，改善肝功能，从而减少肝脏脂肪。全球约200个研究机构参加了这项研究，共纳入966例患者，改良意向治疗人群排除了11名在第60周后进行活检的患者（因新冠肺炎所致）。患者平均年龄57岁；56%为女性；89%为白人；BMI均值36 kg/m2；78%有高血压；71%伴有血脂异常；67%患有2型糖尿病；FibroScan VCTE均值13 kPa；受控衰减参数（CAP）均值348 dB/m；肝脂肪含量均值18 %；84%的患者基线NAS≥5；基线时，合并F3、F2和1B期纤维化的比例分别为62%、33%和5%。这项III期试验的结果显示，80 mg和100 mg resmetirom治疗52周均能使NASH消退并改善纤维化，且用药期间患者耐受性良好。最常见的不良事件为轻度和一过性腹泻（100 mg组为34%，80 mg组为28%，安慰剂组为16%）。根据以上试验结果，新药Resmetirom 已获得了美国FDA 的加速批准和优先审批认定，其PDUFA 日期定于2024 年 3 月 14 日。如果通过审批，Resmetirom 将成为 FDA 批准的第一个治疗 NASH 的药物。NASH的竞争格局NASH的热门靶点，包括THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等。其中，除THR-β抑制剂Resmetirom上市待批外，还有多种药物处于临床后期阶段。GLP-1 受体激动剂，以司美格鲁肽为代表，已在治疗 2 型糖尿病和肥胖症方面表现出显著疗效。在NASH 领域，GLP-1受体激动剂也备受关注。诺和诺德公司的3 期临床试验检验了司美格鲁肽在无肝硬化NASH 患者中的疗效。一项包含320 名 NASH 患者的 2 期临床试验显示，司美格鲁肽剂量依赖性改善了NASH 症状，并在治疗72 周后显著改善了NASH 症状，未导致肝纤维化的恶化。尽管GLP-1 受体激动剂可以改善患者的整体代谢健康，但它们是否能直接影响肝脏仍有待解答。在国内，歌礼制药是较早布局NASH 领域的企业之一，目前拥有3 款口服小分子在研产品，包括ASC40、ASC41 及 ASC42。ASC40 和 ASC41 已处于临床 II 期，分别靶向 FASN 和 THR-β，是潜在的“FIC”及“BIC”产品；ASC42 是一款 FXR 激动剂，用于治疗 NASH 和慢性乙型肝炎（CHB），已被 FDA 授予治疗 NASH 快速通道资格。另外一家药企正大天晴于2022 年引进PPAR 激动剂Lanifibranor，成为国内第一个进入临床Ⅲ期的 NASH 口服药物。拓臻生物也在 NASH 领域布局，包括 FXR 激动剂TERN-101、THR-β 激动剂 TERN-501、VAP-1 抑制剂 TERN-201。其中，TERN-101 在临床进展方面相对较快，具有相对最小的不良反应表现。本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处·····