中检院老师文章|从国家药品抽检角度分析已上市中成药需要关注的相关问题

2024-03-03
医药出海一致性评价核酸药物
[摘要] 药品抽检是药品监督和执法的重要技术支撑手段,通过分析抽检结果可有效发现上市后药品的质量风险,同时也可评价某类或一定区域内药品的质量。旨在立足于国家药品抽检中历年发现的中成药品种质量问题和潜在安全风险,以与中成药质量相关的原料、生产工艺、辅料及包装材料等环节为切入点,分析已上市中成药需要关注的相关问题,以期为中成药质量的提升和监管工作的开展提供参考。药品抽检是我国药品监管部门以问题为导向,依相关法律法规对上市后药品开展抽查检验的监管举措。1952 年原卫生部要求各地卫生主管机关对成药制造厂及经营商店进行检查和抽取样品;1956 年提出计划抽检;1984 年《中华人民共和国药品管理法》明确药品抽检的法律地位;2019 年修订《中华人民共和国药品管理法》,进一步细化了药品的抽样方式和被抽检方的义务与责任等。目前,药品抽检工作主要在以下 4 项法律、法规文件下有序开展:《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品质量抽查检验管理办法》《药品抽样原则及程序》。我国药品上市后抽检按照工作目的可划分为监督抽检和评价抽检。监督抽检由药品监督管理部门根据监管需要开展,主要针对质量可疑的药品进行抽查检验;评价抽检主要为评价某类或一定区域内的药品质量而开展的抽查检验。药品抽检工作按组织层级可分为国家药品抽检和地方药品抽检。国家药品抽检由国家药品监督管理局负责组织实施,抽检范围涉及生产、经营及使用环节[1]。中药研发立项、注册申报策略与上市后变更高级研讨班药品抽检工作是药品监督和执法的重要技术支撑手段,通过分析抽检结果可有效发现上市后药品的质量风险,同时也可评价某类或一定区域内药品的质量。本文旨在立足于历年国家药品抽检中发现的中成药品种的问题,以与中成药质量相关的原料、生产工艺、辅料及包装材料等环节为切入点,分析已上市中成药需要关注的相关问题。1 国家药品抽检国家药品抽检以“分散抽样、集中检验、综合评价、质量分析”为基本原则,从全国各地抽取抽检品种的样品。抽检样品以标准检验为基础,针对符合标准规定但实际仍存在质量安全风险的药品,依据《国家药品计划抽验质量分析指导原则》,通过建立相应的补充检验方法及新增相关检测项目,针对问题样品开展探索性研究,以全面评价药品质量,发现潜在的质量安全风险[1]。1.1 药品抽检范围及品种抽检原则药品抽检范围主要包括药品上市许可持有人、生产环节、经营环节、药品使用环节,实行年度计划抽检。抽验品种的确定的原则:1)使用范围广、用药量大的品种;2)纳入国家集中招采名单、基本药物、医保目录,群众关切度较高的品种;3)不良反应报告较为集中或有明显增加的品种;4)投诉举报较多的品种;5)日常监管中发现存在或可能存在质量安全隐患的品种;6)可能存在非法添加、掺杂使假行为,并有相应检验方法或拟建立相应补充检验方法的品种;7)价格异常,可能存在违法违规生产行为的品种;8)质量标准有重大提升后需要进行质量评价的品种;9)新批准上市的创新药,有必要进行质量评价的品种;10)既往药品抽检发现存在严重质量问题,需要继续开展抽检的品种;11)进口量大,或未经过口岸检验认为有必要进行市场抽检的品种;12)其他认为有必要纳入国家药品抽检任务的品种。以 2023 年为例,国家药品抽检共 140 个品种,涉及中成药 43 个品种,中药饮片 9 个品种,同时以问题为导向设置专项检验共 11 项。不同抽样单位抽取同一品种的样品后在规定时间内传递至同一承检机构,经检验发现为假药劣药时,由生产企业和经营使用环节所在地药品监管部门开展核查处置,最后由省级以上药品监管部门进行抽检结果公开。1.2 国家药品抽检中补充检验方法的建立情况标准检验主要目的是反映药品的质量,同时也是对标准适用性的考察,《中华人民共和国药品管理法实施条例》中规定,针对有掺杂、掺假嫌疑的药品,国家药品标准规定的检验方法和检验项目不能检验时,药品检验机构可以补充检验方法和检验项目对药品进行检验,使用补充检验方法和检验项目所得出的检验结果可作为食品药品监管部门认定药品质量的依据。作为我国最高层级的抽检项目,国家药品抽检具有规模最大、涉及面最广、技术储备强等优势。据统计,目前涉及中成药的补充检验方法共计120个,2013—2022年国家药品抽检项目共计1006个品种,抽样 105 688 批次,借助探索性研究工作,共建立 60 个中成药相关的补充检验方法,累计检出近 300 批次掺杂掺假的药品,主要涉及问题为中成药中原料药染色、掺伪使假、非法添加及替代投料等问题[2-3]。2 国家药品抽检中成药质量分析2008—2023 年,全国共抽检中成药品种 762 种,共计 113 104 批,涉及剂型既包括丸、散、膏等传统剂型,也包括滴丸剂、口服药、注射剂等现代剂型。国家药品抽检项目执行过程中,承检机构通过标准检验同时结合探索性研究两部分检验结果对产品质量进行综合研判。标准检验除发现样品质量问题外,也是对标准适用性的考察,发现问题后以问题为导向进一步进行探索性研究。检验过程中发现的药品的质量标准、生产工艺、标签、说明书等方面存在的风险将作为“一般问题”上报,涉嫌存在掺杂掺假、违法违规生产等问题将作为“严重问题”上报。统计发现,中成药品种按标准检验抽样合格率整体较好(图 1),但探索性研究过程中仍发现一些质量风险,涉及制剂生产全链条中的原料、生产工艺、辅料及包装材料等环节,需有针对性地修订标准或建立补充检验方法进一步规范产品质量,提升中药行业整体水平。中药研发立项、注册申报策略与上市后变更高级研讨班图 1 国家药品抽检中成药标准检验整体合格率2.1 原料问题由于中药材资源紧张,加之价格因素,用于中成药生产的一些中药饮片出现了掺伪投料、以次充好,同时还有近似种难以辨别的同属近缘种混用现象。此外,重金属及有害元素、黄曲霉毒素、农药残留、染色等外源性有害残留及内源性毒性成分等方面也存在一定问题。2.1.1 掺伪、替代投料中成药中多采用人参全根入药,西洋参主根入药,须根不入药,而西洋参中人参皂苷 Re、人参皂苷 Rb1的含量远高于人参,易于符合《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)2020 年版人参含量测定项下规定。人参健脾丸通过采用专属性成分筛查测定,人参测定人参皂苷 Rf,人参茎叶测定人参皂苷 F1,西洋参测定拟人参皂苷 F11,结果发现 7 家生产企业共计 28 批次样品检出拟人参皂苷 F11,涉嫌西洋参掺伪投料[4]。更年安制剂 66 批次样品中,5批次完全以西洋参代替人参投料,28 批次掺伪西洋参。麦冬药材主要产地为浙江和四川,分别称为浙麦冬和川麦冬。伪品山麦冬的主要产地为湖北和福建,分别称为湖北麦冬和短葶山麦冬。麦冬和山麦冬外形相似很难分辨。探索性研究过程中,通过测定湖北麦冬特征成分山麦冬皂苷 B 和短葶山麦冬特征成分短葶山麦冬皂苷 C,发现,玄麦柑桔制剂中存在山麦冬代替麦冬投料的现象,同时明确了代替品为湖北麦冬。薄荷属植物种类较多,形态相近,存在掺伪风险。以往研究发现,留兰香为常见掺伪品,但在检测更年安的样品时除留兰香特征成分香芹酮外,还检出了胡薄荷酮,进一步排查野生薄荷、荆芥及罗勒后确认有 5 批次样品掺伪留兰香及罗勒。由于藏柴胡中柴胡皂苷 a 和柴胡皂苷 d 含量较高,目前存在以藏柴胡掺伪柴胡投料的问题,主要通过藏柴胡专属性成分尼泊尔柴胡皂苷 k 进行筛查,涉嫌品种包括更年安、解郁安神颗粒。研究发现藿香正气制剂原料紫苏叶油由于无法定标准,无备案管理,均为自行提取获得,得油率低、生产成本高,因此存在采用肉桂油掺伪的现象。肉桂油含藿香正气制剂中指标成分桂皮醛,且其得油率高。此外,通过筛查理枣仁中 O-去甲基荷叶碱发现,人参健脾丸 9 批次样品存在理枣仁代替酸枣仁投料的问题。通过测定水防风中特征成 3ʹ(S),4ʹ(R)-双当归酰氧基-3ʹ,4ʹ-二氢花椒内酯发现龙泽熊胆胶囊中以水防风代替防风投料[6-7]。2.1.2 加工炮制问题黄芩药材中含有内源性酶,保存不当或炮制不到位酶解作用持续,黄芩中苷类成分会转化成相应的苷元,因此《中华人民共和国药典》2020年版(一部)黄芩项下规定炮制方法为“置沸水中煮 10 分钟,取出,闷透,切薄片,干燥;或蒸半小时,取出,切薄片,干燥”[8]。此法作业即为“杀酶保苷”。检验过程中发现,部分企业的更年安,黄芩苷汉黄芩苷的峰强度低于其相应的苷元,而大部分企业的更年安苷含量高于其苷元。进一步研究发现问题企业原料存在炮制不到位的问题,从而影响了产品质量。女贞子在酒制过程中,原女贞子特征成分特女贞苷含量降低,红景天苷含量增加,因此通过对红景天苷成分的筛查发现,更年安制剂中存在女贞子原料质量风险问题。2.1.3 染色问题染色主要指采用色素及有机染料将劣质饮片或伪造饮片进行染色处理,以掩盖其真实质量。研究已经发现的染料包括红色系(胭脂红、赤藓红、酸性红 73、808 猩红、苋菜红、新品红、苏丹红Ⅰ、苏丹红Ⅳ)、黄色系(金胺 O、金橙Ⅱ、日落黄、柠檬黄)、蓝绿色系(孔雀石绿、亮蓝)等染料。处方中涉及红花的中成药品种曾检出多种红色系、黄色系染料联合染色,包括金橙Ⅱ、柠檬黄、苋菜红、日落黄及胭脂红;此外,牛黄清心丸(局方)中发现染料金胺O 及 808 猩红;冠脉宁制剂中 64 批样品中 2 批样品检出苏丹红Ⅰ、苏丹红Ⅳ,6批样品中检出 808 猩红;三七伤药片中 1 批次样品同时检出柠檬黄、日落黄和亮蓝。随着国家药品抽检工作的不断深入,补充检验方法的发布实施为监管提供了有效的技术支持,近几年药材品种染色问题已得以明显改善[6-7]。2.1.4 外源性污染物中成药外源性污染物主要源自原料药材,包括重金属及有害元素、黄曲霉及农药残留。抽检工作开展以来,承检单位参照《中国药典》2010年版、2015 年版、2020 年版中有关 5 种重金属及有害元素的限量规定,对抽检中成药品种进行测定,结果发现跌打丸、济生肾气丸、牛黄清心丸(局方)等百余个品种存在不同程度的某个或某几个重金属及有害元素超标的情况,其来源可能是中药原料,也可能是存在共线生产清场不彻底。含有土鳖虫、桃仁等中药的成药品种,如牛黄清心丸、人参再造丸、脑立清丸等为黄曲霉毒性超标的高风险品种;此外,中成药品种除跌打活血散、知柏地黄丸(蜜丸)、苏合香丸及脑安制剂等品种检出禁用农药或农药残留超标外,整体农药残留控制情况良好。2.1.5 内源性毒性成分内源性毒性成分主要指药味中含有的成分具有毒性作用,而这一类成分往往同时又是药效成分,如马钱子中的士的宁、马钱子碱,雷公藤和昆明山海棠中的雷公藤甲素、雷公藤红素,制草乌、制川乌中的乌头碱、新乌头碱等。目前,含有这些药味的中成药标准中仅控制毒性成分的上限,而对最低含量未做规定。例如,抽检雷公藤多苷片,发现 172 批次样品中雷公藤甲素含量不同企业间相差悬殊,部分企业甚至未检出。2.2 生产工艺环节问题生产工艺环节应关注其合理性、可控性及稳定性等方面内容,重点考察是否按处方投料、是否存在擅自改变生产工艺等问题。2.2.1 未按处方投料未按处方投料包括不投料、少投料、替代投料等。抽检中发现某企业与其他企业龙泽熊胆胶囊样品色谱峰相似度相差悬殊,进一步筛查发现为该生产企业未按规定量投料黄连,导致有关黄连药味的色谱信息出现异常。此外,鉴别发现牛黄清心丸(局方)显微存在贵细药羚羊角、人工麝香不投料的6现象。由于天然牛黄产量低、药源稀缺,含牛黄中成药品种涉及处方与实际投料是否相符的问题。我国目前牛黄投料分为天然牛黄、人工牛黄、培植牛黄(体内培育牛黄)和体外培育牛黄,由于形成过程不同,化学成分和含量存在差异。通过测定胆红素、猪去氧胆酸等特征成分的含量及其比例,发现牛黄清心丸(局方)制剂存在处方与投料不符的情况,处方标注为天然牛黄投料,实际测定发现为体外培育牛黄,处方标注为体外培育牛黄,实际测定为人工牛黄投料[5]。2.2.2 未按生产工艺生产未按生产工艺生产包括擅自改变制法,如粉碎方式、混合方式、过滤方式、煎煮加水量、干燥方式等,以及改变原药材灭菌方式,擅自添加防腐剂等问题。麻杏甘石合剂处方为麻黄、石膏、苦杏仁和甘草(蜜炙),制法规定为苦杏仁压榨脂肪油备用,药渣加水蒸馏,取苦杏仁水后与其余麻黄等 3 味药加水煎煮3 次,合并煎液浓缩,加入苯甲酸钠,放冷,加入苦杏仁水和苦杏仁油,调整总量至 1000 mL,搅匀,即得。个别生产企业未按生产工艺生产,将苦杏仁油的加入方式改为药液单瓶灌装后,每瓶滴加固定量的苦杏仁油。三七伤药片将本煎煮的红花、赤芍、骨碎补直接粉碎投料。辐照筛查发现,将人参健脾丸灭菌方法规定的湿热灭菌法改为辐照法灭菌。丹参注射液标准处方制法中未明确规定可以使用聚山梨酯-80 等助溶剂,抽检发现部分企业存在违规添加的现象。2.3 辅料问题针对不同剂型应关注填充剂/稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、助溶剂等, 如淀粉、蜂蜜、蔗糖、药用乙醇、苯甲酸、聚山梨醇酯-80 等。蜂蜜作为大蜜丸中的重要辅料,不仅影响有效成分的释放溶出,其也具有补中益气、润肠通便、止咳化痰的功效。在抽检中发现不同企业间六味地黄大蜜丸产品的性状差异悬殊,部分企业大蜜丸质地坚硬,溶散时限不合格。针对蜂蜜中葡萄糖、果糖、蔗糖和麦芽糖 4 个成分分别建立薄层鉴别及液相测定方法,结果发现正常蜂蜜中葡萄糖与果糖的含量总和应>4 个糖含量总和的 60%,且果糖含量应略高于葡萄糖。应用所建方法对 269 批样品筛查发现,部分企业的辅料蜂蜜为麦芽糖浆替代,部分企业的蜂蜜中掺加了蔗糖。此外,进一步以 5-羟甲基糠醛为指标评价更年安制剂辅料蜂蜜的加工工艺,结果发现部分企业炼蜜工艺不稳定。藿香正气制剂中采用药用辅料乙醇,通过对制剂中甲醇量的测定发现,部分企业7投料使用的乙醇不符合药用要求或食用酒精标准要求。针对防腐剂筛查发现,该剂型还存在添加防腐剂过量的情况。此外,龙泽熊胆胶囊部分批次样品崩解时限不符合规定,提示辅料胶囊壳存在质量问题。2.4 包装材料问题包装材料应关注三方面问题:包材本身质量、包装材料对制剂中指标成分的影响、包装材料中相关成分迁移到制剂中引发安全风险的问题。丹参注射液抽检品种涉及 2 种包装材料:安瓿瓶及玻璃管制注射剂瓶。研究发现,玻璃管制注射剂瓶存在密封不严,导致制剂中水分挥发的问题。排石颗粒涉及 3 种包装材料:聚酯-镀铝聚酯-聚乙烯 3 层药用复合膜(A 材料)、双层镀铝药用复合膜(B 材料)、聚酯-铝-聚乙烯 3 层药用复合膜(C 材料)。研究发现,A 和 C 材料包装样品中水分增加明显,B 材料包装样品中指标成分迷迭香酸含量明显下降。麻杏甘石合剂的包装材料涉及低硼硅玻璃管制口服液体瓶配以卤化丁基橡胶塞、钠钙玻璃管制口服液体瓶配以硅胶塞,结果发现前者可在制剂中检出对苯二甲酸二甲酯,后者可检出亚硝基二苯胺,提示包装材料成分发生了迁移。3 上市中成药需要关注的相关问题中成药的原料为中药饮片,其源头为中药材,因此中药材质量直接影响其终端产品中成药的质量。由于中成药大多需经处方配伍调配使用,这使得体系中成分更加复杂,此外在后续的生产链条中还涉及制剂工艺及包装等环节,加工工艺导致的固有成分变化、辅料的引入使得基质复杂化,因此中成药的质量控制应为全链条多环节的把控。历年来国家药品抽检项目中中成药品种发现的质量问题涉及如下几个方面:1)种植、栽培问题。改变栽培方式,非道地产区扩大种植,违规使用生长调节剂、农药等引入外源性污染物;2)饮片加工炮制问题。采收及产地加工去除杂质和药用部位不到位,炮制不规范;3)药材饮片贮藏问题。温度、湿度控制不当引发虫蛀霉变,增加外源性污染物的引入;4)现行标准问题。检验项目缺失,缺少关键质量指标,已有质量控制指标设定不合理,内源性毒性成分质量控制指标缺少限度范围等[9-12]。中药研发立项、注册申报策略与上市后变更高级研讨班基于上述问题上市中成药的分析评价工作应结合处方特点及处方中相关中药饮片的潜在质量问题开展,修订或新增标准应可有效体现和控制该产品的安全8性、真实性、有效性和质量均一性等。应重点关注:1)原料。真实性、有效性、安全性等方面,包括重点关注掺伪投料、以次充好,同时还有近似种难以辨别的同属近缘种混用,外源性污染物等。2)生产工艺。合理性、可控性、稳定性等方面,包括原药灭菌方式、粉碎方式、过筛目数,具体煎煮加水量、稠膏干燥方式、干燥温度、混合方式,是否按处方投料,是否存在以提取物甚至对照品投料擅自改变处方工艺等问题。3)辅料。真实性及安全性等方面,针对不同剂型应关注填充剂/稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、助溶剂如蜂蜜、蔗糖、淀粉、乙醇、苯甲酸、聚山梨醇酯-80 等。4)包装材料。包材本身质量,包材对指标成分的影响及包装材料迁移等安全性方面的问题。4 总结国家药品抽检项目持续开展的 15 年间,中成药抽检品种共计 762 种,累计113 104 批次样品,包括传统剂型及现代制剂,基本覆盖中成药生产全链条,检测项目涉及原药材的种植、饮片的加工炮制、制剂工艺生产过程,包装及运输等方面,对于发现的质量问题及安全风险隐患建立了相应的补充检验方法,为上市中成药的评价积累了大量的数据和研究结果,为全面分析与评价中成药质量提供了大量的数据支撑,为药品质量监管提供了有效的技术支持,最终保障了药品质量安全可控,保障了公众的健康安全。参考文献[1] 朱炯,刘文,王翀,等. 我国上市后药品抽查检验工作的现状分析[J]. 药物评价研究,2021,44(6):1207-1214.[2] 王翀,刘文,朱炯,等. 国家药品抽检中补充检验方法的建立情况分析[J]. 药物评价研究,2023,46(10):2061-2070.[3] 胡晓茹,杨青云,周亚楠,等. 药品补充检验方法在中成药质量监管中的应用[J]. 中国药事,2023,37(1):37-47.[4] 刘永利,雷蓉,王晓蕾,等.基于中药质量标志物的人参、西洋参、三七及相关中成药质量控制方法研究[J].中国药学杂志,2019,54(17):1402-1410.[5] 胡晓茹,刘晶晶,戴忠,等. 含牛黄中成药的质量控制现状[J]. 中国药学杂志,2019,54(17):1374-1379.[6] 刘静,刘燕,郑笑为,等. 基于 2008—2021 年国家药品抽检的18 种中成药质量分析[J].中国现代中药,2022,24(11):2066-2072.[7] 刘静,朱炯,王翀,等. 2021 年国家药品抽检中成药质量分析[J]. 中国现代中药,2022,8(6):947-953.[8] 国家药典委员会.中华人民共和国药典:一部[M].北京:中国医药科技出版社,2020.314.[9] 刘静,于健东,朱嘉亮,等. 2008—2021 年国家药品抽检中成药质量分析[J]. 中国现代中药,2023,25(1):9-14.[10] 马双成,王翀,朱炯,等. 中成药的整体质量状况及有关问题分析[J]. 中国药学杂志,2019,54(17):1369-1373.[11] 魏锋,程显隆,荆文光,等. 中药材及饮片质量标准研究有关问题思考[J]. 中国药学杂志,2022,8(18):1493-1503.[12] 聂黎行,吴炎培,刘静,等. 中成药质量标准研究有关问题思考[J]. 药学学报,2023,9(8):2260-2270.------------THE END------------点击查看:投稿获丰厚稿费关注药研 一路同行药研论坛:始终把为药品研发一线人员提供高质量、高性价比培训为第一宗旨。自2017年成立以来,累计举办80余期药品研发、注册领域研讨班。据统计,中国医药工业百强企业和研发百强企业均超过90%参加过药研收费类培训。截至2023年底,包括上海强生辉瑞阿斯利康、山德士、日本大冢、大鹏卫材小林制药扬子江恒瑞正大天晴东阳光科伦中科院等在内的2800余家企事业单位参加过药研线下收费培训,得到业界普遍认可与好评!药研学院:已同众多企业合作超百期直播课,全网观看突破100万+,药研直播课聚焦药品研发相关主题,平均观看人数行业领先。药研自媒体矩阵20万+:目前药研公众号研发领域关注用户约10万人!双直播平台10万人,微信社群5万人,其中制药企业和研发机构关注量5000+。商务合作:15911172616
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