谷歌下场创立，艾伯维三次押注，这家企业正在加速实现逆转衰老

2024-03-31

高管变更诊断试剂

2012年，谷歌宣布关闭其2008年推出的第一个医疗保健项目Google Health，这是这家科技巨头企业在医疗健康领域的一次失败。不过，Google Health的关闭并未阻挡谷歌在医疗健康前进探索的步伐。一年后，谷歌带着更大野心重返医疗战场。2013年9月18日，谷歌宣布成立一家针对衰老及相关疾病的生物制药公司Calico Life Sciences（下文简称Calico），着眼于衰老和死亡的相关研究。2015年，Calico和另一家生命科学公司Verily并入谷歌母公司Alphabet，作为两个专注于医疗健康的部门，在Google Health关闭后继续运营。十余年来，谷歌追逐医疗梦的步伐从未停止，Calico成为其逐梦生物制药、实现“逆转衰老”队伍中的一员。谷歌联合创始人创建，基因泰克前董事长担任CEOCalico成立的初衷源自谷歌风投（Google Venture）合伙人Bill Maris的想法。当时，Bill Maris在生物医疗领域并未发现有聚焦人类衰老研究的企业。因此，他找到谷歌联合创始人谢尔盖·布林（Sergey Brin）和拉里·佩奇（Larry Page），讨论成立一家致力于寻找人类衰老原因并研发出延长人类寿命的干预方式的公司。不过，当Calico成立的消息一出，舆论哗然。美国《时代周刊》以封面标题的形式质疑：“谷歌能战胜死亡吗？”面对质疑，拉里·佩奇在接受《时代周刊》的访谈时回应道，“在某些行业，从一个想法到实现需要10年或20年的时间，医疗保健就是其中之一。我们应该为真正重要的事情努力，这样10年或20年后我们就完成了这些事情。1”因此，为了在10年或20年后实现“战胜死亡”这一愿景，Calico快速招聘行业专家，组建了一支让公司快速运转起来的团队。首先，Calico找来苹果公司现任董事长Arthur Levinson出任公司CEO。加入Calico前，Arthur Levinson曾是基因泰克公司的前董事长和CEO。除苹果公司董事长一职外，Arthur Levinson还是谷歌董事、基因泰克董事会主席，并且还担任博德研究所（Broad Institute）董事会成员，以及纪念斯隆-凯特琳癌症中心、加州定量生物科学研究所（QB3）等研究中心的科学顾问委员会成员。值得一提的是，Arthur Levinson的加入为Calico吸引了众多生物科学领域和计算机科学领域专家的加入，其中便包括基因泰克前科学副总裁、基因组学奠基人David Botstein。现任Calico首席科学官的David Botstein是一位具有30多年研究经验的遗传学专家。1963年，他毕业于哈佛大学，曾在麻省理工学院生物系主任Maurice Sanford Fox的指导下工作。获得博士学位后，他在麻省理工学院任教，并成为学院遗传学教授；1987年，他加入基因泰克成为公司科学副总裁。值得一提的是，1980年，他和同事提出了一种构建遗传连锁图谱的方法，该方法被用于鉴定多种人类疾病基因。同时，为了加速发现在“鼹鼠能活30年、普通老鼠仅能活1—3年”现象中鼹鼠的“长寿基因”并推进延长寿命的药物研发，Calico还招纳了开启抗衰浪潮的辛西娅·凯尼恩（Cynthia Kenyon）担任衰老研究副总裁。Cynthia Kenyon是目前衰老分子生物学和遗传学领域最重要的权威专家之一。她毕业于麻省理工学院，曾在诺贝尔奖得主Sydney Brenner的指导下完成博士后研究，随后成为美国癌症协会教授，目前是美国国家科学院院士和美国国家癌症研究所院士。值得注意的是，1993年，Cynthia Kenyon在实验室中发现单个基因daf-2发生突变可以使线虫寿命增加一倍，该研究表明，衰老并非以偶然的方式“自然发生”，相反，衰老速度受到基因控制，该实验室也成为首个发现基因可以影响动物寿命的实验室。在Calico，Cynthia Kenyon的研究得到了几乎不设上限的资金支持，在此基础上，经过多年的研究，Cynthia Kenyon发现了多个与衰老相关的基因和途径。除了履历显赫的创始人和经验丰富的两位研究者，Calico的科学顾问委员会中也“众星云集”，其中包括普林斯顿大学校长、分子遗传学家Shirley M. Tilghman博士；斯坦福大学衰老和年龄相关疾病分子基础实验室（Brunet Lab）负责人Anne Brunet博士；斯坦福大学计算、进化和人类基因组学中心（CEHG）联席主任Jonathan Pritchard博士；以及哈佛医学院遗传学教授、鲁夫昆实验室（Ruvkun Lab）负责人Gary Ruvkun博士。除此之外，为了进一步加快衰老及相关疾病的研究，以开发创新型药物。Calico还雇了不同研究领域的明星专家，组成了一个35人的高级研发人员团队，为衰老研究提供研发动力。与艾伯维合作，旨在打造衰老研究领域的“贝尔实验室”在宣布Calico成立之时，拉里·佩奇曾表示，公司的使命是“打造衰老研究领域的贝尔实验室”，并且能够提出一个与晶体管一样重要、对人类有用的突破来延长人类寿命。为了实现这一伟大愿景，谷歌将充足的资金、优秀的人才、顶尖的技术都倾注到Calico。但Calico的“野心”不仅仅是停留在做简单的衰老及衰老相关疾病研究，而是在探究更深层次的衰老的基础上，窥探逆转衰老的真正秘诀。在谷歌的全力支持下，Calico与多家企业和研究机构达成了合作关系，包括艾伯维、C4 Therapeutics、Broad Institute和Ancestry.com4家生物科技企业，以及巴克衰老研究所、美国杰克逊实验室、麻省理工学院－哈佛大学布罗德研究所等多家研究所，围绕发现、开发和商业化衰老疾病的疗法开展相关合作。其中，最引人注目的是Calico与艾伯维累计高达25亿美元的合作。2014年，Calico宣布与艾伯维达成一个长期合作协议，双方将共同开发针对神经退行性疾病、癌症等衰老相关疾病的创新疗法。此外，Calico和艾伯维将各自投资2.5亿美元，以帮助Calico在旧金山湾地区创建研究设施。此次合作后，Calico和艾伯维分别在2018年、2021年两次宣布将合作延长至2025年，每次合作额外投入的资金皆为10亿美元。根据双方合作协议条款，Calico继续负责合作项目的研究和早期开发至2a阶段，直到下一个十年。艾伯维则继续支持前者的研发工作，并在完成中期测试后，可选择后期开发和销售方面。如果药物开发成功，双方将平均分担成本和利润。三次合作让Calico的资金池里总共累积了25亿美元研发资金，双方目前已合作产生了20多个针对免疫肿瘤学和神经退行性疾病的早期项目，并且将三个靶点推进至临床试验阶段。Calico和艾伯维合作推进临床的在研管线图源：艾伯维官网其中，ABBV-CLS-7262是一款口服eIF2B激活剂，目前被开发用于治疗白质消失病（VWM）和肌萎缩侧索硬化症（ALS），由科学家彼得・沃尔特（Peter Walter）参与研究开发。eIF2B是一种细胞内的蛋白质复合物，可调节蛋白质合成，维持神经元的健康和功能。当神经元应激时，综合应激反应通路（ISR）的激活会抑制eIF2B的活性，导致蛋白质合成受损和应激颗粒的形成，从而影响蛋白质稳态和机体恢复力。而VWM则是由eIF2B突变引起，当eIF2B突变发生时，ISR同时被慢性激活，而ISR在大脑中长期激活时，最终会导致白质退化。因此，ABBV-CLS-7262被认为可有效抑制ISR，并且可能重启细胞的蛋白质生产并恢复机体能力。研究数据显示，在动物试验中，研究人员用ABBV-CLS-7262治疗衰老小鼠，3天后小鼠的认知衰退得到显著改善。目前，ABBV-CLS-7262正在一项1b期临床试验中评估其在治疗VWM患者中的安全性、耐受性和药代动力学。同时，Calico将和Healey ALS平台合作共同开展评估ABBV-CLS-7262用于治疗ALS患者的2/3期临床试验。Calico表示，如若ABBV-CLS-7262进展顺利，那么它可能在5-10年内实现产品商业化，切入目前瑞维拓为主导的抗衰市场，加速“逆转衰老”的实现2。除此之外，ABBV-CLS-484是Calico另一重磅药物，这是首个作为癌症疗法进入临床评估的强效蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2/N1活性位点抑制剂，目前正在晚期实体瘤患者中进行评估。如果试验数据积极，ABBV-CLS-484或将可能解决免疫治疗中PD-1耐药性问题，成为增强抗肿瘤免疫力的潜在疗法。 10年狂奔，探索抗衰无限可能性2013年至今，Calico已在抗衰道路上“狂奔”了10年。在这10年中，Calico的一些做法也曾引起争议。首先，Calico长期未对外公布公司的研究。当Calico高调宣布进入抗衰领域、吸引大片目光后，此后三年多却在大众的视野中消失了。在此期间，Calico从未对外发表或谈论自己的研究，并且拒绝接受采访，同时要求科学家签署保密协议。与同赛道的其他抗衰公司，例如Altos Labs、Unity Biotechnology、Oisin Biotechnologies等相比，Calico显得有些过于“沉默”。对于其他科学家和研究者而言，其关于衰老的研究仍然是个谜。对此，美国国家老龄化研究所衰老生物学部主任Felipe Sierra也表示，“我们想知道他在做什么，这样我们就能与他合作或做些其他研究”。其次，Calico执着于探究衰老基础机制，却并未将已有研究应用落地。自成立之初，Calico长期专注于对衰老生物学机制的研究。尽管目前已有研究证明，一些机制对衰老及衰老相关疾病具有确切影响并已得到广泛认可，但Calico并未基于已有的结论开发衰老干预策略，而是试图验证这些结论是否正确。部分业内人士认为Calico的行为是“本末倒置”。SENS研究基金会首席科学官Aubrey de Grey曾表示对Calico感到失望，Calico拥有大量杰出科学家和顶级资源，却长期困于衰老的理论研究，并未像Unity Biotechnology等企业一样在短期内快速开发相关疗法并推进至临床研究。在十年之期到来之际，Calico在花费了大量的研究资源后，却未如其所言推出一个像晶体管一样重要的、能够延长人类寿命的产品。“长期沉默且无实际进展”曾让Calico长期置于争议的漩涡之中。除争议外，Calico曾经也面临高管流失的情况。研发总裁Hal Barron博士在2017年选择辞去该职位，并于2022年加入Altos Labs。和Hal Barron一同离开的，还有首席计算官Daphne Koller。紧接着，首席科学官David Botstein在2022年宣布退休，目前Calico也并未公布新的首席科学官人选。但是，这些都并未阻挡Calico继续探索衰老的步伐，它用在研管线良好的临床效果和进展初步回应了外界的质疑和争议。同时，Calico也正在与美国杰克逊实验室合作进行一项大型试验，以期在血液中找到一种衰老生物标志物。如果成功找到理想的衰老生物标志物，那么即可在更短的时间内判断人的生理年龄，并检测药物等干预方式对寿命的影响。尽管目前人们对于细胞、器官和生物体如何衰老等的理解仍未完善，也仍未有获批上市的专门针对抗衰老的药物。但面对抗衰这一具有巨大发展潜力的市场，已有众多企业入局。根据贝壳社的统计，全球目前共有14款抗衰相关药物在研，其中2期临床1款、1期临床1款、临床前7款、药物发现5款。此外，马克·扎克伯格（Mark Zukerberg）、世界前首富Jeff Bezos等科技巨头和超级富豪们也纷纷下场布局。而科技巨头的加入让AI等新技术进一步应用于抗衰老药物的研发，加速产品的上市和产业进程。这也意味着，Calico面临的是一个竞争更加激烈的市场。不过，随着研究的推进和技术的持续更新，未来，Calico或将可能成功实现在研管线的商业化闭环。但是，市场竞争从未停止，目前仍不断有企业加入这场抗衰老市场争夺战中。到那时，Calico能否在抗衰老市场中占有一席之地？拭目以待！参考资料：1.https://time.com/574/google-vs-death/2.《25岁的谷歌，想当制药巨头》近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台