近60项IND获批，间充质干细胞被应用至1000多项临床研究中

2023-09-09

临床申请临床3期细胞疗法临床1期申请上市

点击上方图片链接报名今年6月，国际首次开展的多能干细胞在太空微重力环境下向早期造血分化研究的细胞样品随我国神舟十五号载人飞船一同返回，首次实现了人类干细胞“太空造血”。干细胞研究不仅是衡量生命科学和医学领域发展程度的重要指标，也代表着国家科技水平和创新能力。间充质干细胞（MSC）作为兼具再生和免疫调节功能的干细胞，成为治疗临床多种难治性疾病的潜力股。截止至2023年7月底，全球经批准上市的MSC产品共14款，包括澳大利亚的1款自体间质前体细胞。已获批的产品主要利用了MSC组织修复和免疫调节的功能，适应症包括急性心梗、退行性关节炎、肌萎缩侧索硬化症、骨修复、移植物抗宿主病、克罗恩病和肛周瘘、COVID-19、严重肢体缺血等。我国已有35款MSC药物共获得近60个IND批件（截止至2023年7月），涉及20多种适应症，研究较多的适应症包括膝骨关节炎、间质性肺病、移植物抗宿主病及急性呼吸窘迫综合征。全球获批上市间充质干细胞产品一览MSC来源可分为两类，即组织来源MSC（脐带、胎盘、脂肪、牙髓等）和多能干细胞（PSC）来源MSC。目前国内获批进入临床的产品以组织来源MSC为主，但在PSC来源MSC领域中也取得重要突破。PSC具备无限扩增和分化成三胚层细胞的潜能，日益成为细胞治疗领域的重要创新方向，且随着iPSC重编程技术、多能干细胞培养技术、干细胞诱导分化技术以及多能干细胞质量研究技术的不断深化，目前国际上已有PSC来源MSC细胞产品进入临床三期试验阶段，即澳大利亚Cynata Therapeutics CYP004（iPSC来源MSC细胞药物）。同时，PSC技术的深入发展也推动了其CMC工艺的优化，包括PSC残留风险在内的问题已经逐步得到解决。而国内也已有2款PSC来源MSC细胞药物获批IND，包括1款ESC来源MSC细胞药物和1款iPSC来源MSC细胞药物。在这一赛道中进展较快的企业有泽辉辰星（ESC来源MSC细胞药物）、中盛溯源（iPSC来源MSC细胞药物）。政策持续加码市场迅速增长回顾干细胞技术发展的十余年可以发现，随着我国综合国力的不断提升，干细胞这类新兴技术已成为重点扶持发展对象，国家出台各项政策鼓励干细胞产业的发展，如2021年初国家重点研发计划“十四五”总体布局形成，将“干细胞研究与器官修复”纳入“十四五”第一批启动国家研发计划的6个重点专项，持续促进干细胞研究的规范和临床应用的转化；22年国家发改委等九部门联合印发《“十四五”医药工业发展规划》，提出重点发展干细胞治疗；同时各方政府相继出台政策为产业持续加码，我国干细胞疗法的监管逐渐由模糊、混乱走向规范化。在良好政策环境的推动下，干细胞产业市场规模在迅速扩大，预计2026年我国干细胞医疗产业市场规模将达到325亿元（前瞻产业研究院整理）。国际市场层面，根据Transparency Market Research最新报告显示，2022年全球MSC市场规模为32亿美元，复合增长率为12.7%，预计到2031年可以突破101亿美元。全球间充质干细胞市场MSC有望成为肺部疾病治疗新策略肺部防护成了部分研究人员在后疫情时代的重要课题，一些常见的肺部疾病如急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、支气管肺发育不良（BPD）、肺纤维化（PF）等，患者往往预后及生存质量较差。近年来，抗体-药物偶联物（ADC）引起的肺损伤也受到了广泛关注，针对这些难治性肺部疾病，目前常规药物、医疗手段及支持治疗不能有效控制病情进展，急需寻找更有效的治疗方案。MSC具有自我更新、旁分泌及免疫调节等多种功能特性，在局部微环境的刺激下，可产生大量生物活性物质, 发挥组织损伤修复、免疫调节、促进血管新生、抗细胞凋亡、抗氧化、抗纤维化以及归巢等多种作用，在肺部疾病的治疗上或大有可为，如通过免疫调节功能，“重新编程”免疫反应，减少破坏性的炎症元素；通过调节炎症和免疫反应，促进受损细胞修复以及通过旁分泌促进受损组织再生；MSC经静脉注射后首先聚集于肺中，利于更好地发挥治疗作用；MSC免疫原性较低，一般不会引起严重的GVHD等。MSC成药挑战异质性不同组织来源的MSC（如骨髓、脂肪、脐带、牙髓、胎盘等）在表面标志物、免疫调节能力及增殖分化能力等方面存在差异。根据21年CDE发布的《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则》可以看出，干细胞产品批间工艺的稳定性和质量一致性至关重要。成体干细胞由于不同供者、组织来源的细胞差异性大，生产工艺及质量标准难以统一。而PSC不同批次产品均来源于同一个种子细胞，且具备无限扩增和分化潜能，有利于实现生产批间一致、质量稳定的细胞药物。成本高目前，全球已经上市的MSC细胞药物售价基本都在每剂几万到十几万美金不等，费用极其昂贵，很难成为普适性药物。MSC细胞生产工艺复杂且特殊，如何最大程度地降低成本是MSC细胞疗法走向产业化的卡脖子技术难题。PSC基于无限扩增的特性，可一次性制备出供多人使用的细胞数量，通过储备现货，不仅可以大大降低生产成本，还可以让患者得到及时的治疗。PSC的代表有ESC和iPSC，ESC来源于早期胚胎内细胞团，而iPSC可以通过重编程易于获取的体细胞（血细胞、皮肤成纤维细胞、尿液细胞）得到，可进一步降低成本提高药物可及性。细胞质量MSC会衰老，可分为体内衰老和体外衰老。体内衰老是指供体的年龄会影响MSC质量。与年轻供体相比，年老供体来源MSC增殖和分化潜能降低，因此对于老年患者来说，选用来自健康年轻供体的异体MSC显然优于自体MSC。另一方面，大多数临床方案建议每次注射2-100*106MSC，为了获得足够数量的细胞，MSC需要在体外大量扩增，无论供体年龄如何，MSC在体外长期扩增后都不可避免地会出现复制性衰老，表现出明显的增殖能力下降、基因组不稳定、干细胞特性减弱，形态从细纺锤形转变为扁平的方形。因此，开发能够快速、高效地生产大量细胞并保证细胞质量的技术对于MSC的临床进展至关重要。PSC具有无限增殖特性，可通过增加初始PSC的数量制备具备胚胎或初生婴儿时期最强增殖功能和完全分化潜力的最“年轻”的MSC，而无须通过过度增殖达到需要的细胞数量。标准化、规模化生产不同供体、不同组织来源MSC均存在异质性，且为保证MSC质量，体外扩增次数有限。8月4日，FDA再次驳回Mesoblast Remestemcel-L（源自骨髓的同源异体间充质干细胞疗法）的上市申请，要求提供更多数据来支持申请，并希望在开展新的临床试验之前先解决Remestemcel-L的CMC问题。从Protocol280、EAP275、GVHD001临床研究数据来看，Remestemcel-L在类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）患者中展现出了积极的治疗作用。Remestemcel-L临床结果（来源Mesoblast官网）然而考虑药物CMC标准，真正意义上的“干细胞药物”是指拥有标准化生产流程、批间一致、质量稳定可控的干细胞药品，成体来源MSC始终存在着批间工艺稳定性的问题。而PSC来源的MSC细胞产品具有批次产量大、质量稳定均一、疗效稳定等优势，是解决MSC药物批间工艺稳定的唯一和最优解决方案，且PSC还具备良好的基因编辑潜能，可以通过对PSC进行基因工程化改造，获得疗效加强的MSC细胞治疗产品。日前，Nature杂志上发表了一篇综述[1]，对间充质干细胞（MSC）在各系统疾病治疗领域的最新临床研究成果进行了系统性的总结，包括神经系统疾病、肺功能障碍、代谢/内分泌相关疾病、生殖障碍、皮肤烧伤和心血管疾病等。通过这篇综述，大家可以进一步了解间充质干细胞在疾病治疗方面的临床应用潜力和价值。间充质干细胞与神经系统疾病在神经系统疾病方面，MSCs作为多种神经系统疾病的治疗策略，如多发性硬化症、帕金森氏病、脊髓损伤或创伤性脑损伤，可通过替换受损细胞来治疗这些疾病。此前，由中山大学孙逸仙纪念医院以及中山大学附属第七医院等单位组成的科研团队在国际干细胞学术期刊“StemCell International”发表了新成果，提供证据证明了间充质干细胞具有潜力改善神经系统疾病。{ 临床研究案例 }2018年，空军总医院与北京放射与辐射医学研究所公布了脐带间充质干细胞鞘内注射治疗脊髓损伤的长期临床观察结果。22例有效SCI患者接受脐带间充质鞘内注射治疗，结果表明 UC-MSCs鞘内注射治疗是安全的,可改善大部分不完全性SCI患者的神经功能,多疗程治疗有可能使患者疗效得到进一步提高[2]。间充质干细胞与呼吸系统/肺部疾病间充质干细胞具有强大的旁分泌和免疫调节作用，可以通过免疫调节作用，间充质干细胞可发挥抗炎、抗凋亡以及抗微生物作用，能有效的保护肺内皮和肺泡上皮细胞，增强肺泡液清除，抑制肺纤维化。除了近两年关注度较高的利用间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎取得一定进展外，间充质干细胞应用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、严重急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸综合征（MERS）、急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 等几种感染性肺部疾病方面都取得不错的进展[3]。{ 临床案例 }以慢性阻塞性肺疾病(COPD)为例，2013年，美国UCLA的团队发表了他们利用异基因来源的间充质干细胞治疗慢性肺阻的治疗效果。共入组62名中度到重度慢性肺阻病人，随机分成接受静脉回输间充质干细胞的治疗组和安慰剂组，随后接受为期2年的回访。治疗组没有出现回输毒性、死亡或者严重的副作用事件，这显示间充质干细胞治疗非常安全，病人接受程度很高。在随访期间，显示间充质干细胞治疗显著降低COPD病人血液中的C反应蛋白，显著改善病人系统性炎症的病症。间充质干细胞与心血管疾病心肌梗死仍然是世界范围内致死致残的主要原因之一, 尽管药物和介入治疗能够及时恢复心脏血供, 但心肌细胞极低的自我再生能力仍无法挽救急性受损的心肌组织。目前, 基础与临床研究均显示间充质干细胞能够通过旁分泌等效应显著改善心肌梗死后的心功能修复且经特定条件优化改进的MSCs已经在心肌梗死等疾病的治疗中显得愈发重要。{ 临床研究案例 }一项随机双盲对照研究结果表明[4]，冠状动脉注射不同剂量(3×106、4×106、5×106个)的脐带间充质干细胞至心肌受损患者体内, 随访24个月结果显示均无严重不良事件发生，且患者心肌梗死面积显著减小，纤维化程度得到改善，LVEF得到显著升高。多项临床研究均提示，MSCs移植治疗心肌梗死是安全和有效的, 作为一种很有潜力的治疗手段，MSCs正在逐步为心肌梗死患者带来希望。间充质干细胞与骨修复骨折、骨缺损、骨关节炎和骨质疏松症等是常见的骨损伤疾病类型，骨愈合可能由于多种因素发生延迟愈合或者不愈合。随着骨组织生物学以及骨组织工程的发展，MSCs在骨组织再生治疗中受到广泛关注。{ 临床案例 }在一项临床试验中[5]，研究者对40例创伤性胸腰椎骨折患者在实施后路内固定融合术治疗基础上，联合间充质干细胞移植治疗，随访观察6个月，显示研究组的椎体前缘高度、ASIA与Barthel评分、骨密度皆高于对照组，结果表明：后路内固定融合术联合间充质干细胞移植治疗创伤性胸腰椎骨折的疗效显著，有利于修复脊柱结构和神经功能，改善骨密度及骨代谢水平，提高自理能力，值得推广应用。间充质干细胞与创面修复大面积烧伤常由于皮源匮乏，救治延迟而致多器官功能衰竭、重度感染甚至死亡，即使在发达国家，烧创伤仍是造成病死的重要原因。皮肤组织烧伤后尽快促进创面的修复是至关重要的。临床前研究和临床试验性研究均表明，MSC能够有效促进烧伤创面的修复，并在创面愈合的各阶段发挥重要作用。{ 临床案例 }一项临床研究[6]，选取Ⅱ度烧伤患者82例作为研究对象，将所有患者随机分为2组，分别接受脐带MSC移植和常规烧伤治疗，试验结果发现，脐带MSC移植对Ⅱ度烧伤患者新生肉芽组织EGF及VEGF表达促进效果优于常规烧伤治疗方法。间充质干细胞作为受到广泛关注的干细胞类型之一，没有伦理和致瘤等安全方面的担忧，且能够冻存，可以方便、及时地应用于患者，而已被广泛应用于多种器官移植和组织修复领域[7]。尽管目前间充质干细胞的作用机制尚未完全发掘完毕，但是经过几十余年的研究，间充质干细胞正越来越多地被应用于临床疾病的治疗中，并显示出良好的治疗效果。我们相信随着间充质干细胞基础与临床研究的深入，它必将为解决多种“顽疾”提供新的治疗策略。总结尽管在过去几十年里MSC疗法已经取得了巨大的进步，但在其能够大规模应用于临床治疗前，还有一系列问题亟待解决，包括MSC存在异质性，标准化、规模化生产困难，细胞质量层次不齐等。而PSC新技术的发展有望突破MSC成药的CMC瓶颈，更好地应对上述的挑战，进而为肺部疾病、自身免疫性疾病、组织损伤性疾病等多种难治性疾病提供有效的治疗方案。识别微信二维码，添加小编，符合条件者即可申请加入微信群！请注明：姓名+单位！声明：本文参考深圳综合细胞库与科普干细胞，旨在传递更多信息，版权归原作者所有。原创文章转载均需经过授权并注明来源，如涉及内容、版权或其他问题请时联系小编删除！文章仅代表作者个人观点，并不代表公众号立场。本公众号拥有对此声明的最终解释权！投稿邮箱：yck19876@163.com