悲喜并存，四代EGFR抑制剂——黑暗中的一丝曙光！

2024-03-20

ASCO会议临床1期临床结果临床2期临床终止

来源：药渡撰文：五月编辑：哦呼奥希替尼是目前临床上使用最广泛的EGFR靶向药，是EGFR突变NSCLC患者的一线疗法，2023年全球销售额达到57.99亿美元，但奥希替尼不可避免遇到耐药问题。四代EGFR抑制剂因可靶向C797S等突变而备受关注，然而四代EGFR抑制剂的开发并不顺利，BLU-945和BBT-176公布的临床数据都不理想，试验被暂停或终止，国内首个进入临床开发的第四代EGFR抑制剂TQB3804曾计划招募30例患者，然而至今仍未公布临床动态和结果。黑暗中仍然迎来一丝曙光，可靶向多种突变类型的四代EGFR抑制剂BDTX-1535临床进展顺利，正在开展非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤临床试验。药物开发九死一生，后奥希替尼时代巨大的市场前景吸引无数企业前仆后继，如翰森、齐鲁、贝达和正大天晴等，市场竞争激烈。EGFR抑制剂易引起耐药 EGFR位于7号染色体上，该染色体由28个外显子组成。EGFR由细胞外结构域、疏水性跨膜结构域（TM结构域）、近膜结构域（JM结构域）、结合配体的细胞内蛋白酪氨酸激酶结构域和C末端组成（图1）[1]。EGFR是一个易突变蛋白，常见的EGFR依赖性耐药突变位点包括L858R、T790 M和C797S等突变。EGFR抑制剂的开发已发展到第四代，前三代在临床上得到广泛应用。第一代和第二代抑制剂可靶向Del19、L858R等野生突变，但会产生EGFR-T790M耐药突变，第三代抑制剂如奥希替尼可以克服该突变，但是第三代抑制剂也会引起耐药机制，包括C797S突变、G724S突变、MET扩增、HER2扩增、RAS/MAPK通路突变等，仍需新的药物来克服这些耐药问题。图1. EGFR分子结构域示意图四代EGFR抑制剂主要用于对抗奥希替尼耐药，特别是C797S耐药突变，研发策略上主要通过开发靶向C797S、T790M/C797S、ex19del/T790M/C797S和/或L858R/T790M/C797S药物来实现。悲：BLU-945临床试验暂停 BLU-945是由美国Blueprint公司研发的一款口服、高选择性第四代EGFR抑制剂，可以靶向常见EGFR突变（L858R，ex19del）、T790M和C797X耐药突变，而对EGFR野生型（EGFR WT）具有选择性。临床前细胞研究结果显示：对导致奥希替尼耐药的19del/L858R+T790M+C797S三重突变抑制活性BLU-945强于奥希替尼和吉非替尼，但对单独19del突变抑制活性BLU-945弱于吉非替尼和奥希替尼[2]。2023年ASCO会议上，Elamin等人公布了BLU-945的一项关键I/II期SYMPHONY研究结果：在≥400 mg/d剂量下第15天ctDNA检测结果显示，90%、85%和70%的EGFR T790M、C797S和L858R突变患者中观察到ctDNA减少，显示强大的靶向EGFR活性。在≥400 mg/d时，48%有肿瘤缩小，包括部分缓解（PRs）[3]。BLU-945单药治疗结果显示：第15天的ctDNA检测时，绝大多数患者的T790M和C797X（主要为C797S）突变丰度下降（图2）；能够观察到患者肿瘤体积缩小，其中2例患者达到了部分缓解，此次观察到临床获益有限，Blueprint解释可能是由于晚期疾病异质性和脱靶耐药性导致的。图2. BLU-945单药治疗效果BLU-945联合奥希替尼治疗结果显示：第15天的ctDNA检测时，绝大多数患者的T790M和C797X（主要为C797S）突变丰度下降；在持续的剂量递增中，在以奥希替尼作为最后治疗线治疗的患者中，观察到肿瘤缩小的情况，包括4例确诊的PR（图3）。图3. BLU-945联合奥希替尼治疗效果然而高剂量BLU-945组（400-600mg/天）患者中出现12例剂量限制性毒性，主要是肝功能异常，联合治疗组起效剂量高过限制性毒性剂量，限制它的临床使用。基于此，在2024年第42届摩根大通医疗保健年会上，Blueprint宣布不再投资BLU-945，虽然公司还说可能将BLU-945对外授权，但也意味着这种针对C797S的第四代EGFR-TKI EGFR-TKI的临床研究将陷入长时间停滞[2]。喜：BDTX-1535临床进展顺利 BDTX-1535是由Black Diamond Therapeutics研发的一种中枢神经系统渗透剂第四代不可逆（共价）EGFR抑制剂，可靶向第三代EGFR TKI获得性和内在耐药性突变，对EGFR WT有选择性，同时有很好的渗脑作用（图4）[4,5]。图4. BDTX-1535抑制多种EGFR突变2023年6月27日，Black Diamond公布了 BDTX-1535治疗EGFR突变NSCLC患者的1期初步临床数据：在12例可评估患者中，5例经 RECIST 1.1 确认实现了放射学部分缓解，另有1名患者表现出未经证实的PR等待确认，而其余6名患者病情稳定，客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率（DCR）为100%（图5）。受此消息影响该公司股价大涨，从1.85美元涨到5.77美元，最高涨到6.18美元，截至到6月28日收盘价5.43美元，暴涨约3倍。图5. 用治疗剂量的BDTX-1535后在可评估NSCLC患者的RECIST1.1放射学反应2023年10月，Black Diamond在欧洲癌症研究与治疗组织-美国国家癌症研究所-美国癌症研究协会（EORTC-NCI-AACR）分子靶点和癌症治疗研讨会上展示了BDTX-1535在NSCLC患者中的1期临床试验剂量递增试验的最新临床数据。该项试验包括 27 名晚期/转移性 NSCLC 患者的临床数据，这些患者每天接受一次剂量，范围为25mg至400mg。研究结果表明，在同时表达获得性耐药性C797S和非经典驱动性EGFR突变的NSCLC患者中，BDTX-1535具有良好的耐受性和持久的反应（图6）。图6. BDTX-1535在NSCLC 患者中具有很好的疗效BDTX-1535被FDA授予快速通道资格，用于二线治疗EGFR C797S突变NSCLC患者，目前BDTX-1535正在开展2期一线、二/三线治疗NSCLC患者的临床试验，其中二/三线治疗NSCLC患者的临床试验的2期数据预计将于2024年第三季度公布（图7）。图7. BDTX-1535临床试验方案BDTX-1535在胶质母细胞瘤（GBM）临床前研究中也显示很好的疗效，对EGFR突变GBM有很好的抑制活性并且在脑内有很高的暴露量（图8）。图8. BDTX-1535在胶质母细胞瘤（GBM）中抑制EGFR突变与此同时，BDTX-1535的0/1期“机会之窗”临床试验（NCT06072586）于2023年10月开始招募，以评估正在接受计划手术切除的EGFR改变和/或融合的复发性高级别胶质瘤（HGG）患者的药代动力学、药效学和临床反应（图9）。图9. BDTX-1535临床进展除此之外，临床上还有很多在研的四代EGFR抑制剂（表1），如贝达药业的BPI-361175，其靶向EGFR C797S 等突变的四代EGFR抑制剂，于2021年2月25日获批临床。表1. 部分临床在研的四代EGFR抑制剂小结 EGFR是一个经典的肿瘤靶点，围绕它的开发数不胜数，包括1-4代小分子抑制剂、双抗、ADC和PROTACs等，目前获批上市的EGFR靶向药中奥希替尼是最畅销的一款药物，然而耐药是不可避免的一个话题，后奥希替尼时代已悄然来临。四代EGFR抑制剂主要针对奥希替尼耐药问题进行开发，然而它们的开发一波三折，此前备受关注的BLU-945临床开发被暂停，不过BDTX-1535的临床试验带来了好消息，悲喜交加的同时，也给四代EGFR抑制剂的开发带来了一丝曙光。参考文献：1. Yufeng Li, Toward the next generation EGFR inhibitors: an overview of osimertinib resistance mediated by EGFR mutations in non-small cell lung cancer, Cell Communication and Signaling (2023) 21:712. 与爱共舞订阅号：又一个肺癌四代靶向药倒下，究竟谁能破解奥希替尼耐药？3. BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib in previously treated patients with advanced EGFR-mutant NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study4.https://investors.blackdiamondtherapeutics.com/static-files/b0b3e252-f01a-49db-b1d8-a49e52d16edd5. A Phase 1 Study to Assess BDTX-1535, an Oral 4 th Generation EGFR Inhibitor, in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer and Glioblastoma专栏作者五月药物化学硕博，国外博士后，现从事药物研发工作，热爱医药行业，愿与各位同行互相学习、进步，共同见证创新药的发展。*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！「抗衰老新突破」长寿药物临床试验，让生命焕发新活力！菲鹏制药亮相BIOCHINA2024，分享创新哺乳动物细胞展示技术平台BTK抑制剂耐药怎么办？PROTACs或成破局利器！