什么Biotech让强生和百济二股东看好？

2024-04-03

IPO引进/卖出临床1期

昨日（4月1日），随着Contineum Therapeutics的FORM S-1文件更新披露，已经可以看到这家Biotech IPO过程的具体细节。此次IPO预计将会以16-18美元/每股发放880万股，最终募股规模有可能超过此前预计的1.5亿美元。股东方面，之前就是Contineum Therapeutics投资人的强生附属基金JJDC，知名资本Sectoral Asset Management，还吸引来了曾经的Seagen大股东和现在百济二股东Baker Brother。Contineum Therapeutics将是今年第八家申请上市的Biotech企业，但是与之前几家IPO的比如说：Alto Neuroscience、ArriVent Biopharma、CG Oncology、Kyverna Therapeutics和Metagenom较为不同的是，这家小分子药物公司的IPO募股金额相对较高，适应症上主要开发多发性硬化症（MS）这一红海市场，目前管线还都处于临床早期。按理来说，多发性硬化症是罕见病中竞争较为激烈的红海市场，从市场角度来看，曾经的霸主Biogen（渤健）这几年都因为仿制药和竞争对手罗氏的深度参与，销量大幅下滑了。竞争激烈程度可见一斑。而在这种情况下，这家公司能得到强生看重，肯定有其特殊的地方。管线概览虽然同样是MS，但是Contineum的管线机制与许多企业大相径庭。现有的MS治疗手段如富马酸二甲酯，Ocrelizumab等治疗手段都是通过抑制炎症的途径来进行治疗的。而Contineum Therapeutics已经明确适应症的管线采用的是两种与现有治疗药物机制完全不同的路线：一种是溶血磷脂酸1受体（LPA1R）抑制剂PIPE-791，另外一种是毒蕈碱1型M1受体（M1R）抑制剂PIPE-307。此外，这家公司还有一款不明适应症的管线：LPA1R抑制剂CTX-343。虽然这两款药物都有两种不同细分的MS适应症，但这家企业也没死磕MS，PIPE-791还能用于开发特发性肺纤维化（IPF），PIPE-307则被额外开发用于抑郁症。强生似乎很看重PIPE-307，Contineum Therapeutics（当时还叫Pipeline Therapeutics）在去年4月与强生授权交易中，不仅获得了5000万美元的预付款，有望获得10亿美元里程碑付款，还获得了2500万美元的股权投资和2500万美元的现有投资人投资。LPA1R抑制剂的开发溶血磷脂酸（LPA）是一种通过特异性G蛋白偶联受体（LPAR）发挥作用的生物活性介质，目前对其在纤维化病因中的作用有所了解。在许多器官中，纤维化与LPA产生增加以及某些LPAR亚型（主要是LPA1R）表达增加有关。所以PIPE-791的适应症是IPF似乎不难理解，而在MS中的应用主要起始于近几年Contineum Therapeutics的开发。MS是一种炎症性脱髓鞘疾病，导致神经元传递中断，最终导致神经变性。目前的治疗重点是抑制免疫系统，以限制炎症和髓鞘的进一步丧失。先前的几篇文献发现，在MS中，炎性脂质、溶血磷脂酸(LPA)水平升高，这种炎症脂质的升高对于MS病情进展是不利的。除了神经炎症，LPA还会抑制少突胶质前体细胞(OPC)分化。而少突胶质前体细胞是产生髓鞘化细胞的细胞，而MS常常伴随着慢性脱髓鞘，抑制LPA可能有助于MS中髓鞘化细胞的再生。而PIPE-791就是这一成果转化的产物。PIPE-791是首个口服生物可利用的脑渗透LPA1拮抗剂。毒蕈碱1型m1受体抑制剂大部分对毒蕈碱1型m1受体抑制剂的开发都集中在阿尔兹海默症和精神疾病如精神分裂症，但是Contineum Therapeutics竟然将其用于了MS上。机理机制和上述LPA用于MS的类似。以前MS的治疗药物主要通过抑制炎症途径来减少进展，而Contineum的注意力集中在调节髓鞘再生的分子上。MI毒蕈碱乙酰胆碱受体(MIR)已被证明是少突胶质前细胞(OPCs)成熟为少突胶质细胞(OLs)的关键调节剂，少突胶质细胞是制造髓磷脂的细胞。这一发现是基于非选择性抗毒蕈碱化合物，如Clemastine和Benzetropine，并随后通过细胞类型特异性MIR敲除研究验证。基于这一初步发现，Contineum就开始了一项药物化学研究，以发现一种新的MIR选择性拮抗剂。最初产生的拮抗剂是是PIPE-359，后续跟进迭代产生了PIPE-307。临床前研究表明，PIPE307可诱导功能性髓鞘再生。点评总的来看，PIPE307和PIPE-791在机制上其实和现有MS并不冲突，甚至能够互补，现有治疗手段大多着重于抑制炎症途径，而抑制炎症途径只能起到延缓作用，联合使用这两款药物可能改变现有MS的格局。这可能是强生对这家企业另眼先看的原因。不过也值得注意的是，虽然PPT讲得好是一回事，但是实际患者再生的有效性是另外一回事。PIPE307和PIPE-791是否能在疗效上展现出具有统计学意义上的临床改善或许才是关键。参考来源：Rancoule C, Pradère JP, Gonzalez J, Klein J, Valet P, Bascands JL, Schanstra JP, Saulnier-Blache JS. Lysophosphatidic acid-1-receptor targeting agents for fibrosis. Expert Opin Investig Drugs. 2011 May;20(5):657-67. doi: 10.1517/13543784.2011.566864. Epub 2011 Mar 24.https://www.contineum-tx.com/wp-content/uploads/2023/04/GRC-Glial-biology-conference-030123.pdf