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PROTAC希望之光:Kymera口服
STAT6
PROTAC KT-621
临床前数据公开
2024-05-27
·
交易
·
药精通Bio
蛋白降解靶向嵌合体
临床结果
深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发,联系电话181 1603 6798STA
T6
是
IL4
/
IL-13
信号通路中未经药物处理的必需转录因子,也是
过敏性疾病
中 TH2
炎症
的核心驱动因素。
STAT6
的多重功能获得性突变被确定会导致人类严重的
过敏性疾病
。
Dupilumab
是一种可注射的单克隆抗体,可阻断
IL-4
/
IL-13
信号传导,是一种经批准的治疗多种
过敏性疾病
的疗法。因此,
STAT6
靶向得到人类遗传学和
dupilumab
临床路径验证的支持。
STAT6
通过蛋白质-蛋白质和蛋白质 DNA 相互作用发挥作用。由于这些原因,使用传统的小分子抑制剂选择性且有效地抑制
STAT6
一直具有挑战性。然而,它非常适合靶向蛋白质降解方法,其中简单的结合事件足以驱动降解。之前文章【研发前沿|PROTAC的下一个风口:TY
K2
PROTAC?】李叶提到了
Kymera
的
KT-621
这一项目,当时公开信息仅为“其皮摩尔效力上优于
dupilumab
,并且在多项临床前疗效研究中与
dupilumab
具有等同或更优的疗效。此外,在低口服剂量下,
KT-621
在体内几乎完全降解
STAT 6
,并且在多项临床前毒性研究中耐受良好。” 好在昨日,
Kymera
更新了每日一次的口服
STAT6 降解剂 KT-621
STAT6
降解剂 KT-621的相关临床前数据(三月公开过一部分数据),能让大家一窥这一项目作为治疗
哮喘
和其他
TH2 呼吸系统疾病
的潜在最佳途径口服疗法的风采。首先是选择性与活性,
KT-621
在多个组织细胞中展现出惊人的“Picomolar”的DC50(PBMC,DC50=13 pM),以及近乎100%的Dmax(人体外、狗与NHP的体内)。同时具有>两万倍对
STAT
同家族的选择性。体外评价:
KT-621
完全阻断人原代细胞中的
IL-4/13
功能,且活性优于
Dupilumab
。体内药效上:在鼻内
HDM 哮喘
小鼠模型中,血清 IgE 和肺细胞因子,以及
炎症
浸润多项指标评价。在
IL4
/
IL4RA
人源化小鼠中鼻内给予房尘螨诱导的以 TH2
炎症
为主的
肺部炎症
模型。
KT-621
每日一次口服给药,持续 31 天。2/8/32 mpk 剂量在小鼠脾脏中分别显示 72/85/91%
STAT6
降解。
Dupilumab
皮下注射 9 次,25 mpk BIW(
IL-4Rα
饱和剂量),效果相当于人体每隔一周 300 mg。MC903
特应性皮炎
模型,
KT-621
每日一次口服,持续 11 天 ;
Dupilumab
皮下注射 4 次,每周两次 25 mpk。综合评价:
KT-621
呈剂量依赖,且高剂量(32 mpk,po)表现出与饱和剂量的
Dupilumab
(25 mpk,SC)相当的体内药效。基于Kymera声称
KT-621
在临床前毒理研究中耐受性良好,猜测
KT-621
更高剂量下会有优于
Dupilumab
的疗效。竞争格局与专利分析
Dupilumab
无疑是
赛诺菲
的重磅头牌,仅2023年全球销售额便已达到了115.88亿美元,且还在呈逐年递增的趋势。数据源自医药魔方不过不幸的一点是,
Dupilumab
的核心专利,离到期仅剩不到四年的时间了,诸多生物仿制药已经在虎视眈眈。鉴于
STAT6
靶向得到人类遗传学和
dupilumab
临床路径验证的支持,因此
STAT6
靶向药物素有“口服达必妥”的称谓。在
Dupilumab
面临专利悬崖的背景下,为了保住这棵摇钱树,以及构建自己在自免领域庞大的护城河,
赛诺菲
势必要寻找下一代的
Dupilumab
替代品:
STAT6
。两个相关的deal便是
赛诺菲
给出的答案:先是2020年与
Nurix
以5500万美元首付款,25.77亿美元总金额的大单,合作开发
STAT6
PROTAC。后是在2023年的JPM上看中了Recludix的口服
STAT6
抑制剂项目,以首付1.25亿美元,总金额13.25亿美元,达成了引进许可。Nurix的进展无疑是令人失望的,毕竟四年过去了,没有任何相关进展。好在Recludix的进展不错,目前给出的先导化合物
REX-4671
表现出出色的选择性与体内药效不过
REX-4671
毕竟只是个Lead,目前展示的数据仍旧无法口服,距离实现口服的Lead to PCC上有一段距离。不过好在他们的另一条自免管线
STAT3
抑制已能实现口服,相信离成功应该不远了。毕竟
赛诺菲
给出的最新规划是2025年实现IND。
Recludix
的
STAT6
项目之前也有讲过,记载在一篇介绍了磷酸肽类
STAT
家族抑制剂20多年的发展史,因为不可言说的不可抗力原因,永远只能躺在公众号草稿箱内的文章里。当然目前Recludix已经公开了三篇相关专利,第三篇专利WO2023192960A1,内容差不多。因为当时成文时间,故只记载了两篇。近期日本公司
Kaken
也公开了一篇
STAT6
抑制剂专利WO2024071439A1,0.1 μM浓度下
STAT6
抑制率100%。
Astellas
早年间(2008年左右)也公开过一系列
STAT6
抑制剂,最优化合物IC50=0.7 nM。尽管表现出不错的活性,但并未继续开发,猜测可能是因为选择性问题。说回Kymera,目前只有公开了一篇
STAT6
PROTAC的平台技术专利WO2024064080A1,遗憾的是,没有实施例。只能等待相关化合物专利公开了,个人猜测
KT-621
的warhead应该与Recludix类似。最后说一下,从
Kymera
管线上看,
KT-621
无疑是处于领先地位的。
KT-621
已处于IND-Enabling阶段,而Recludix尚未找到PCC。鉴于
KT-621
出色的临床前数据,以及
Nurix
在STAT6 PROTAC上令人失望的表现,以大额交易实现License out,亦或
赛诺菲
再次出手将
KT-621
纳入麾下也不是没有可能。毕竟
赛诺菲
也License了
Kymera
的
IRAK4
PROTAC。毕竟对于大厂而言,其宗旨永远都是:期待
KT-621
未来更多精彩的数据。免责声明:本文信息来源于网络,本文仅作知识交流与分享及科普目的,不涉及商业宣传,不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。
END
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机构
Kymera Therapeutics, Inc.
Sanofi
Nurix Therapeutics, Inc.
[+4]
适应症
过敏
炎症
哮喘
[+2]
靶点
STAT6
PRSS3P2
IL-4
[+6]
药物
KT-621
度普利尤单抗
重组抗IL-33人源化单克隆抗体(Sunshine Guojian Pharmaceutical)
[+2]
标准版
¥
16800
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