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全球最快！辉瑞两款口服小分子 GLP-1 受体激动剂获积极结果

2022-09-22

小分子药物Best in ClassFirst in Class

9 月 21 日，辉瑞在 EASD 会议上宣布其在研产品 Danuglipron（PF-06882961）与 PF-07081532 最新临床试验结果积极：与安慰剂相比，两款产品均有显著的降糖减重效果。Danuglipron 和 PF-07081532 这两款产品均为口服小分子 GLP-1 受体激动剂。作为当前已进入临床阶段的小分子 GLP-1 受体激动剂之一，辉瑞这两款产品的开发进展备受业内人士关注。辉瑞 Danuglipron、PF-07081532最新临床试验结果积极DanuglipronPF-06882961 是辉瑞最早布局的一款小分子 GLP-1 完全激动剂，此前辉瑞已于 2020 年 8 月的投资者活动上披露过 PF-06882961 的 I 期临床试验数据，本次公布的是 Danuglipron 的 II 期临床试验。首先是一项 Danuglipron 治疗 2 型糖尿病成人患者的随机、双盲、安慰剂对照 IIb 期临床试验（登记号：NCT03985293），旨在评估 Danuglipron 安全性和有效性。该研究共纳入 411 名受试者，其中 77% 的患者完成双盲治疗。该研究 Danuglipron 共分为 5 个剂量：2.5mg BID、10mg BID、40mg BID、80mg BID 以及 120mg BID。结果显示，治疗 16 周后，与安慰剂相比，Danuglipron 可降低患者的糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）水平‍以及体重。特别是 80mg BID、120mg BID 这两个高剂量组数据亮眼，与基线相比，该两组受试者 HbA1c 水平分别降低 0.96% 与 1.18%；FPG 水平降低分别降低 25.71% 与 31.93%；且在体重方面，可显著降低受试者体重 2.48% 和 4.60%。此外，辉瑞也披露了 Danuglipron 另一项 IIa 期临床研究数据，该研究采用 Danuglipron 剂量为 200mg BID，患者为曾接受过二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者。结果显示，在接受治疗 12 周后， Danuglipron 组受试者 HbA1c 水平显著降低 1.57%（安慰剂组 0.32%），体重降低 5.4 kg（安慰剂组 0.4 kg）。在安全性方面，Danuglipron 的耐受性和安全性与已有 GLP-1 受体激动剂相似。而针对肥胖患者，目前也已处于 II 期临床阶段，辉瑞表示 Danuglipron 治疗肥胖患者的 2b 期临床试验（登记号：NCT04707313）预计将于 2023 年下半年完成，期待数据尽快读出。NCT04707313 试验进展时光轴来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）PF-07081532 由于 Danuglipron 需要每天两次口服给药，由此辉瑞也在加速推进其迭代产品只需每日一次口服给药的 PF-07081532 的开发进度。据 Insight 数据库显示，当前辉瑞已在 ClinicalTrials.gov 登记了 5 项 PF-07081532 的 I 期临床试验，针对 2 型糖尿病和肥胖患者，其中登记号为 NCT04305587、NCT05158244 以及 NCT04148209 的 3 项研究已处于完成状态；另两项预计于明年 10 月完成。PF-07081532 临床试验在本次会议上，辉瑞同时也披露了 PF-07081532 在 2 型糖尿病和肥胖症患者中进行的 Ib 期临床（登记号：NCT05158244）最新试验数据。披露的数据显示，PF-07081532 半衰期超过 20 小时，支持每日一次口服给药。且在疗效方面，在治疗 6 周后，接受每日一次 PF-07081532 治疗的 2 型糖尿病的 FPG 水平显著降低，已接近正常水平阈值。此外，该研究还观察到，接受 PF-07081532 治疗 4-6 周后，2 型糖尿病和肥胖患者体重降低，且呈剂量依赖性。辉瑞表示计划将在今年 Q4 启动 PF-07081532 用于 2 型糖尿病与肥胖患者的 2b 期临床研究。基于以上积极结果，辉瑞表示这两款产品具有成为潜在 best-in-class 口服 GLP-1 受体激动剂的潜力。小分子 GLP-1 激动剂：迎难而上，未来可期目前全球肥胖患者和 2 型糖尿病患者未满足需求巨大，预计到 2030 年，全球肥胖症患者将达到 11.2 亿，2 型糖尿病患者将达到 6.43 亿。此前获批上市的 GLP-1 类似物均为注射剂，与注射用相比，口服药物有着天然的优势，给药方式更便捷，患者依从性也更高；由此药企也在追寻口服 GLP-1 受体激动剂，直到 2019 年诺和诺德的口服司美格鲁肽获批上市。然而，口服司美格鲁肽属于多肽物质，对服药时间、饮食有诸多限制。为了提供生物利用度，小分子 GLP-1 激动剂成为各大药企研发对象。辉瑞的产品其实并非是最早进入临床阶段的小分子 GLP-1 激动剂，据 Insight 数据库显示，vTv（曾用名 TransTech Pharma）布局的部分激动剂 TTP054 于 2012 年启动 II 期临床研究，然而临床结果不佳：有一定降糖作用但无法减重。即便如此，vTv 该产品也具有一定的意义，且为后来者们提供了一定信心：可以成功设计出小分子 GLP-1 激动剂。vTv 两款小分子 GLP-1 激动剂来自：Insight 数据库网页版不过，值得一提的是，2017 年华东医药与 vTv 达成合作，引进了 TTP054 的迭代产品 TTP273 在包括中国和韩国在内的 16 个亚太国家和地区的独家开发、生产和商业化权益。2021 年 9 月，华东医药则授予韩国药企 Daewon TTP273 在韩国独家开发、生产及商业化权利。华东医药目前正在中国大陆和台湾地区进行 TTP273 的 II 期临床试验，试验成功后预计将与 Daewon 一起共同启动 III 期国际多中心临床试验。TTP273 国内项目进展来自：Insight 数据库网页版vTv 之后，辉瑞也在该领域取得一定的进展，与 vTv 不同，辉瑞布局的为全激动剂。辉瑞通过高通量筛选（HTS）的方式来寻找合适的化合物。此前在该道路也并非顺利，直到辉瑞的科学家们提高了 Assay 的敏感性，顺利通过 HTS 的方法找到了 hit，由此 Danuglipron（PF-06882961）及其迭代产品 PF-07081532 先后诞生。在糖尿病领域占据一席之地的礼来也早已对小分子 GLP-1 激动剂动心，2018 年 9 月，礼来以 5 千万美元的首付款引进了 Chugai 公司的临床前小分子 GLP-1 激动剂项目 OWL833（LY-3502970）。礼来认为该 LY-3502970 是一个条件依赖的完全/部分激动剂，或许在临床上带来更好的耐受性。LY-3502970 医药交易来自：Insight 数据库网页版目前，据 Insight 数据库显示，LY-3502970 用于 2 型糖尿病以及肥胖症患者的研究均已进入 II 期临床阶段（登记号：NCT05051579、EUCTR2021-002806-29-HU）。LY-3502970 项目开发进度甘特图来自：Insight 数据库网页版在 Insight 数据库全新新药模块中，筛选总部所在地为中国内地，发现当前国内共有 9 款小分子 GLP-1 受体激动剂进入临床阶段，除华东医药外，恒瑞、信立泰、先为达生物等均有布局。9 款进入临床阶段的小分子 GLP-1 受体激动剂来自：Insight 数据库网页版点击卡片进入 Insight 小程序查询「辉瑞」产品布局…👇👇👇免责声明：本文仅作消息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击「阅读原文」免费试用 Insight 数据库网页版更多新功能等你解锁