生物医药系列产品
数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
重症肌无力抗体类药物治疗的研究进展
2024-07-16
·
CPHI制药在线
关注并星标CPHI制药在线
重症肌无力
是一种由神经肌肉连接处特异性的自身抗体引起的
慢性自身免疫病
,虽然静脉注射免疫球蛋白、血浆置换等传统治疗方法具有一定的临床效果,但因传统治疗方法对
重症肌无力
的选择性问题而存在一系列不良反应。随着对该疾病机理研究的深入及单克隆抗体(单抗)研发技术的发展,近年来用于
重症肌无力
治疗的抗体类药物也有了新的突破,如新生儿Fc受体(neonatal Fc receptor, FcRn)靶点抗体类药物、抗补体5单抗药物等。 FcRn靶点抗体类药物 FcRn与免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)的结合在IgG分布、运输和持久性中起重要作用。研究表明,IgG 回收率比 IgG 产生率高42%,表明IgG的回收是维持人体高IgG血清浓度的主要机制,其高血清浓度和长半衰期很大程度上依赖FcRn介导的再捕获和再循环。因此,抑制FcRn与IgG 的结合可以缩短IgG半衰期,特异性地减少其在体内的滞留时间,进而产生类似于血浆置换的致病性 IgG 清除效果。在酸性和中性环境下,
FcRn
抑制剂与
FcRn
的亲和力均高于IgG,可通过竞争作用阻断致病性IgG与
FcRn
的结合,进而清除致病性IgG。 1、
Efgartigimod
α
Efgartigimod α
是由荷兰
Argenx
公司开发的一款人IgG1型抗体Fc片段,经过基因工程技术改造后在生理pH和酸性pH下与FcRn的亲和力增强,通过竞争性阻断致病性IgG抗体再循环,促进靶向降解。
Efgartigimod α
作为首款
FcRn
抗体类药物于2021年12月被美国食品药品监督管理局(FDA)获批,它也是目前唯一在美国、欧洲的国家和日本获批用于成人
全身型重症肌无力
治疗的
FcRn
拮抗剂。2022年7月,
再鼎医药有限公司
作为Efgartigimod α注射液的申请人在中国申报上市,申报的适应症为成人
全身型重症肌无力
。 2、
Rozanolixizumab
Rozanolixizumab
是一种可皮下注射的人源化FcRn抗体,在pH=6.0和pH=7.4条件下对 FcRn具有高亲和力。
Rozanolixizumab
的Ⅰ期临床试验结果表明,
Rozanolixizumab
组患者血清IgG水平降低50%,并于用药后第8周逐渐恢复至基线水平,所有血清IgG亚类均出现剂量依赖性降低,IgG3下降最明显。
Rozanolixizumab
皮下注射7mg/kg 的单剂量比静脉注射4mg/kg 的单剂量具有更高的安全性。随后的Ⅱ期临床研究表明,血清IgG和乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,
AChR
)抗体水平均降低,但主要终点重症肌无力定量评分(QMGS)差异不具有统计学意义。研究期间最常发生的不良事件是
头痛
,
头痛
发生率高于安慰剂组。Ⅲ期临床研究结果表明,7mg/kg和 10mg/kg的
Rozanolixizumab
在
全身性重症肌无力
患者中具有一致的、有临床意义的疗效。研究期间,最常发生的不良事件依然也是
头痛
,大多数
头痛
为轻度至中度。 3、
Batoclimab
Batoclimab
是由
中国和铂医药
研发的一款完全人源化的抗FcRn的IgG1型单抗,可用于皮下或静脉注射,其Fc段可减少抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用。
Batoclimab
的Ⅱ期临床研究结果显示,研究第7天时,
Batoclimab
组患者血清IgG水平迅速降低,剂量为340 mg和680 mg 组的血清IgG水平分别降低了23%和44%,而安慰剂组的血清 IgG 水平仅降低了1%。研究第43天时,血清IgG水平降至最低,340 mg和680 mg组分别降低了57%和 74%,安慰剂组则降低了2%。研究前6周,340 mg 组及 680 mg 组的 MG-ADL 较安慰剂组显著降低,MGC 评分、QMGS 和
重症肌无力
患者生活质量评价量表(myasthenia gravis quality oflife 15-item scale revised, MG-QoL15r)评分也同样降低。另外,研究中
Batoclimab
组中白蛋白含量呈剂量依赖性下降,可在停药后6周恢复到基线水平。研究期间,
Batoclimab
组最常见的不良事件是
高胆固醇血症
,
Batoclimab
组的
头痛
发生率低于其他 FcRn 抑制剂报道的发生率。 4、
Nipocalimab
Nipocalimab
是美国
强生
公司开发的一款完全人源化、去糖基化的IgG1型抗FcRn单抗,在细胞内和细胞外pH条件下均与FcRn有极高的亲和力,可极大限度地降低脱靶效应。临床Ⅰ期研究结果显示,当
Nipocalimab
剂量≥3 mg/kg时,用药2h后受体结合率大于90%(流式细胞术测量),SAD 研究中,所有剂量组均可观察到总 IgG 血清水平呈剂量依赖性的降低,60mg/kg组在2周内血清IgG较基线水平降低约80%;MAD研究中,
Nipocalimab
组IgG水平降低约85%,并持续24d保持较基线水平降低≥75%。研究中SAD 60 mg/kg 组及 MAD 15、30 mg/kg 组可观察到无症状、短暂的总蛋白和白蛋白含量下降。
Nipocalimab
的Ⅱ期临床研究结果表明,
Nipocalimab
组中52%的患者MG-ADL评分出现快速、显著且持久的降低,并且在M281组中观察到IgG减少与临床症状改善之间存在显著相关性。该研究中,
Nipocalimab
显示出良好的安全性,未发生严重不良事件。 人源化 FcRn 抑制剂在治疗重症肌无力方面有很多优势。例如,可在细胞表面以高亲和力结合FcRn,在酸性条件下对FcRn的亲和力高于IgG;可增加IgG的清除而不影响IgG的产生;不影响免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E 和免疫球蛋白M的血清水平,降低
感染
风险。这些优势表明 FcRn 抑制剂比传统的免疫治疗更有效且安全。尽管如此,FcRn 抑制剂长期治疗的效果需要继续观察,
Batoclimab
和
Nipocalimab
研究中,检测到与药物相关的白蛋白水平下降,尽管这种改变可逆,且没有症状,仍需要进一步研究来解释这些不良反应的机制及其影响。 除了上述进展较快的品种外,还有一些 FcRn 靶点抗体类药物也在临床试验进程中,如英国阿斯利康制药有限公司的
Orilanolimab
(
SYNT001)
、美国
Immunovant
公司的imimvt-1402、
中国领诺(上海)医药科技有限公司
的
LIN-2007
、美国Syntonix制药公司的
SYN1436
等。FcRn 靶点抗体类药物开发的适应症除了全身型MG,还包括
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病
、
免疫性血小板减少症
、
肌炎
、
新生儿溶血性疾病
、
膜性肾病
、甲状腺相关性眼病等
自身免疫病
。 抗补体5单抗药物
重症肌无力
患者体内抗AChR抗体结合抗原后可以激活补体活化通路,活化级联反应中形成补体5(complement 5,C5)转化酶,它将C5分裂成C5a和C5b。
C5b
与C6-C9因子结合形成膜攻击复合物(membrane attack complex,MAC),导致细胞损伤和裂解。动物模型和临床实践研究结果显示,降低补体水平可降低重症
肌无力
的发病率,减轻疾病的严重程度。基于这一证据,开发抑制共同补体途径的抗C5转化酶抗体成为用于
重症肌无力
治疗的另一药物研发方向。 1、
Eculizumab
Eculizumab
是一种人源化IgG2/4型单抗,能够特异性结合补体蛋白
C5
并阻止
C5
裂解为C5a和C5b,从而抑制
MAC
的生成。它是第一种针对补体系统的药物,最初于2007年被
FDA
批准用于治疗
阵发性睡眠性血红蛋白尿
。
Eculizumab
的Ⅲ期多中心试验结果显示,
Eculizumab
组的MG-ADL评分、QMGS和MGQoL15r 评分、MGC 评分均降低,研究中出现的不良事件包括
头痛
、
呼吸道感染
等均表现轻微,严重导致停药的不良事件为
陷窝菌菌血症
及肠穿孔,但不能证明与药物相关。
Eculizumab
的安全性良好,最常见不良事件是
头痛
和
鼻咽炎
,15% 的患者出现重症肌无力恶化,3%的患者出现
肌无力
危象。2017年
FDA
批准
Eculizumab
用于治疗抗
AChR抗体阳性的全身型重症肌无力
AChR
抗体阳性的全身型重症肌无力。 2、
Ravulizumab
Ravulizumab
是由美国Alexion制药公司开发的一款人源化的抗C5单抗,相较于
Eculizumab
,它对C5具有更高的亲和力,且其Fc段经氨基酸改造后延长了抗体的半衰期。2022年4月,
FDA
批准
Ravulizumab
用于治疗抗
AChR抗体阳性的全身型重症肌无力
AChR
抗体阳性的全身型重症肌无力患者,成为首个获批用于该患者群体的长效C5补体抑制剂。
Ravulizumab
Ⅲ期临床结果表明,与安慰剂相比,从基线到26周,
Ravulizumab
在MG-ADL得分和Q重症肌无力总分中平均变化幅度显著增加。2项指标的改善均发生在
Ravulizumab
开始给药后1周内,并持续到第26周。与接受安慰剂的患者相比,
Ravulizumab
治疗患者的Q重症肌无力总分提高了5分或更多。研究至第60周,
Ravulizumab
组所有疗效终点变化均有统计学意义。研究期间,
Ravulizumab
总体耐受性良好,最常见的不良事件是
头痛
和
腹泻
,并且大多数不良反应的严重程度为轻度,但
Ravulizumab
组患者
腹痛
、
头晕
和
上呼吸道感染
事件发生率高于安慰剂组。 3、
Zilucoplan
Zilucoplan
可抑制补体C5裂解,且可结合预先形成的
C5b
,阻断其与C6补体的相互作用,其优点是患者可自行、快速皮下注射给药。
Zilucoplan
的Ⅱ期临床研究结果表明,较安慰剂组,
Zilucoplan
剂量为0.3 mg/ (kg·d)组的QMGS 降低具有统计学意义,并可在1周内开始发挥作用。
Zilucoplan
的Ⅲ期临床研究表明,研究至第12周时,
Zilucoplan
组患者的 MG-ADL评分较基线的改变显著大于安慰剂组。在次要终点分析中,较安慰剂组,
Zilucoplan
组的QMGS、MGC评分、MG-QoL15r评分从基线到第12周的降低具有临床意义。研究中,
Zilucoplan
组中最常报告的不良事件依次为注射部位瘀肿、
头痛
、
腹泻
和重症肌无力恶化,安慰剂组中最常报告的不良事件依次为
头痛
、重症肌无力恶化和注射部位瘀肿,其中注射部位瘀肿、注射部位
疼痛
、
腹泻
在
Zilucoplan
组更常见,并且
Zilucoplan
组的
感染
发生率高于安慰剂组。 补体抑制剂治疗
重症肌无力
效果显著、安全性良好,研究中出现的不良事件多为轻度至中度,且以
头痛
多见,可作为
重症肌无力
治疗的选择。然而目前的研究中,没有单独使用补体抑制剂治疗,通常是联合其他传统免疫治疗,因此单独使用补体抑制剂的疗效及安全性需要更多的研究证明。 参考资料 [1]徐刚领,王兰.治疗重症肌无力抗体类药物的研究进展[J].微生物学免疫学进展,2023,51(04):82-86. [2]崔慧慧,徐梓桐,王金萍,等.重症肌无力生物靶向药物治疗研究进展[J].兰州大学学报(医学版),2023,49(12):88-94. 作者简介:小泥沙,食品科技工作者,现就职于国内某大型药物研发公司,从事营养食品及功能性食品的开发与研究。 END 【智药研习社抗体系列直播预告】 来源:CPHI制药在线 声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文,进入智药研习社~
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
[+4]
适应症
[+17]
靶点
药物
[+7]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
来和芽仔聊天吧
热门报告
特应性皮炎深度解析:药物开发、专利分析与风险评估
智慧芽生物医药
2024年7月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
GPRC5D靶点专利调研报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务