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重症肌无力抗体类药物治疗的研究进展

2024-07-16

临床3期临床2期申请上市

关注并星标CPHI制药在线重症肌无力是一种由神经肌肉连接处特异性的自身抗体引起的慢性自身免疫病，虽然静脉注射免疫球蛋白、血浆置换等传统治疗方法具有一定的临床效果，但因传统治疗方法对重症肌无力的选择性问题而存在一系列不良反应。随着对该疾病机理研究的深入及单克隆抗体（单抗）研发技术的发展，近年来用于重症肌无力治疗的抗体类药物也有了新的突破，如新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor, FcRn）靶点抗体类药物、抗补体5单抗药物等。 FcRn靶点抗体类药物 FcRn与免疫球蛋白G（immunoglobulin G,IgG）的结合在IgG分布、运输和持久性中起重要作用。研究表明，IgG 回收率比 IgG 产生率高42%，表明IgG的回收是维持人体高IgG血清浓度的主要机制，其高血清浓度和长半衰期很大程度上依赖FcRn介导的再捕获和再循环。因此，抑制FcRn与IgG 的结合可以缩短IgG半衰期，特异性地减少其在体内的滞留时间，进而产生类似于血浆置换的致病性 IgG 清除效果。在酸性和中性环境下，FcRn抑制剂与 FcRn的亲和力均高于IgG，可通过竞争作用阻断致病性IgG与FcRn的结合，进而清除致病性IgG。 1、Efgartigimod α Efgartigimod α 是由荷兰Argenx公司开发的一款人IgG1型抗体Fc片段，经过基因工程技术改造后在生理pH和酸性pH下与FcRn的亲和力增强，通过竞争性阻断致病性IgG抗体再循环，促进靶向降解。Efgartigimod α 作为首款 FcRn抗体类药物于2021年12月被美国食品药品监督管理局（FDA）获批，它也是目前唯一在美国、欧洲的国家和日本获批用于成人全身型重症肌无力治疗的 FcRn拮抗剂。2022年7月，再鼎医药有限公司作为Efgartigimod α注射液的申请人在中国申报上市，申报的适应症为成人全身型重症肌无力。 2、Rozanolixizumab Rozanolixizumab是一种可皮下注射的人源化FcRn抗体，在pH=6.0和pH=7.4条件下对 FcRn具有高亲和力。Rozanolixizumab的Ⅰ期临床试验结果表明，Rozanolixizumab 组患者血清IgG水平降低50%，并于用药后第8周逐渐恢复至基线水平，所有血清IgG亚类均出现剂量依赖性降低，IgG3下降最明显。Rozanolixizumab 皮下注射7mg/kg 的单剂量比静脉注射4mg/kg 的单剂量具有更高的安全性。随后的Ⅱ期临床研究表明，血清IgG和乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）抗体水平均降低，但主要终点重症肌无力定量评分（QMGS）差异不具有统计学意义。研究期间最常发生的不良事件是头痛，头痛发生率高于安慰剂组。Ⅲ期临床研究结果表明，7mg/kg和 10mg/kg的Rozanolixizumab 在全身性重症肌无力患者中具有一致的、有临床意义的疗效。研究期间，最常发生的不良事件依然也是头痛，大多数头痛为轻度至中度。 3、Batoclimab Batoclimab是由中国和铂医药研发的一款完全人源化的抗FcRn的IgG1型单抗，可用于皮下或静脉注射，其Fc段可减少抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用。Batoclimab 的Ⅱ期临床研究结果显示，研究第7天时，Batoclimab组患者血清IgG水平迅速降低，剂量为340 mg和680 mg 组的血清IgG水平分别降低了23%和44%，而安慰剂组的血清 IgG 水平仅降低了1%。研究第43天时，血清IgG水平降至最低，340 mg和680 mg组分别降低了57%和 74%，安慰剂组则降低了2%。研究前6周，340 mg 组及 680 mg 组的 MG-ADL 较安慰剂组显著降低，MGC 评分、QMGS 和重症肌无力患者生活质量评价量表（myasthenia gravis quality oflife 15-item scale revised, MG-QoL15r）评分也同样降低。另外，研究中 Batoclimab 组中白蛋白含量呈剂量依赖性下降，可在停药后6周恢复到基线水平。研究期间，Batoclimab 组最常见的不良事件是高胆固醇血症，Batoclimab 组的头痛发生率低于其他 FcRn 抑制剂报道的发生率。 4、Nipocalimab Nipocalimab是美国强生公司开发的一款完全人源化、去糖基化的IgG1型抗FcRn单抗，在细胞内和细胞外pH条件下均与FcRn有极高的亲和力，可极大限度地降低脱靶效应。临床Ⅰ期研究结果显示，当Nipocalimab剂量≥3 mg/kg时，用药2h后受体结合率大于90%（流式细胞术测量），SAD 研究中，所有剂量组均可观察到总 IgG 血清水平呈剂量依赖性的降低，60mg/kg组在2周内血清IgG较基线水平降低约80%；MAD研究中，Nipocalimab组IgG水平降低约85%，并持续24d保持较基线水平降低≥75%。研究中SAD 60 mg/kg 组及 MAD 15、30 mg/kg 组可观察到无症状、短暂的总蛋白和白蛋白含量下降。Nipocalimab的Ⅱ期临床研究结果表明，Nipocalimab组中52%的患者MG-ADL评分出现快速、显著且持久的降低，并且在M281组中观察到IgG减少与临床症状改善之间存在显著相关性。该研究中，Nipocalimab显示出良好的安全性，未发生严重不良事件。人源化 FcRn 抑制剂在治疗重症肌无力方面有很多优势。例如，可在细胞表面以高亲和力结合FcRn，在酸性条件下对FcRn的亲和力高于IgG；可增加IgG的清除而不影响IgG的产生；不影响免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E 和免疫球蛋白M的血清水平，降低感染风险。这些优势表明 FcRn 抑制剂比传统的免疫治疗更有效且安全。尽管如此，FcRn 抑制剂长期治疗的效果需要继续观察，Batoclimab和Nipocalimab 研究中，检测到与药物相关的白蛋白水平下降，尽管这种改变可逆，且没有症状，仍需要进一步研究来解释这些不良反应的机制及其影响。除了上述进展较快的品种外，还有一些 FcRn 靶点抗体类药物也在临床试验进程中，如英国阿斯利康制药有限公司的Orilanolimab（SYNT001）、美国Immunovant公司的imimvt-1402、中国领诺（上海）医药科技有限公司的LIN-2007、美国Syntonix制药公司的SYN1436等。FcRn 靶点抗体类药物开发的适应症除了全身型MG，还包括慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、免疫性血小板减少症、肌炎、新生儿溶血性疾病、膜性肾病、甲状腺相关性眼病等自身免疫病。抗补体5单抗药物重症肌无力患者体内抗AChR抗体结合抗原后可以激活补体活化通路，活化级联反应中形成补体5（complement 5，C5）转化酶，它将C5分裂成C5a和C5b。C5b与C6-C9因子结合形成膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC），导致细胞损伤和裂解。动物模型和临床实践研究结果显示，降低补体水平可降低重症肌无力的发病率，减轻疾病的严重程度。基于这一证据，开发抑制共同补体途径的抗C5转化酶抗体成为用于重症肌无力治疗的另一药物研发方向。 1、Eculizumab Eculizumab是一种人源化IgG2/4型单抗，能够特异性结合补体蛋白C5并阻止C5裂解为C5a和C5b，从而抑制MAC的生成。它是第一种针对补体系统的药物，最初于2007年被FDA批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿。Eculizumab 的Ⅲ期多中心试验结果显示，Eculizumab组的MG-ADL评分、QMGS和MGQoL15r 评分、MGC 评分均降低，研究中出现的不良事件包括头痛、呼吸道感染等均表现轻微，严重导致停药的不良事件为陷窝菌菌血症及肠穿孔，但不能证明与药物相关。Eculizumab 的安全性良好，最常见不良事件是头痛和鼻咽炎，15% 的患者出现重症肌无力恶化，3%的患者出现肌无力危象。2017年 FDA批准Eculizumab用于治疗抗AChR抗体阳性的全身型重症肌无力 AChR抗体阳性的全身型重症肌无力。 2、Ravulizumab Ravulizumab是由美国Alexion制药公司开发的一款人源化的抗C5单抗，相较于Eculizumab，它对C5具有更高的亲和力，且其Fc段经氨基酸改造后延长了抗体的半衰期。2022年4月，FDA批准Ravulizumab用于治疗抗AChR抗体阳性的全身型重症肌无力 AChR抗体阳性的全身型重症肌无力患者，成为首个获批用于该患者群体的长效C5补体抑制剂。Ravulizumab Ⅲ期临床结果表明，与安慰剂相比，从基线到26周，Ravulizumab在MG-ADL得分和Q重症肌无力总分中平均变化幅度显著增加。2项指标的改善均发生在 Ravulizumab开始给药后1周内，并持续到第26周。与接受安慰剂的患者相比，Ravulizumab治疗患者的Q重症肌无力总分提高了5分或更多。研究至第60周，Ravulizumab 组所有疗效终点变化均有统计学意义。研究期间，Ravulizumab总体耐受性良好，最常见的不良事件是头痛和腹泻，并且大多数不良反应的严重程度为轻度，但Ravulizumab 组患者腹痛、头晕和上呼吸道感染事件发生率高于安慰剂组。 3、Zilucoplan Zilucoplan可抑制补体C5裂解，且可结合预先形成的C5b，阻断其与C6补体的相互作用，其优点是患者可自行、快速皮下注射给药。Zilucoplan 的Ⅱ期临床研究结果表明，较安慰剂组，Zilucoplan 剂量为0.3 mg/ （kg·d）组的QMGS 降低具有统计学意义，并可在1周内开始发挥作用。Zilucoplan 的Ⅲ期临床研究表明，研究至第12周时，Zilucoplan 组患者的 MG-ADL评分较基线的改变显著大于安慰剂组。在次要终点分析中，较安慰剂组，Zilucoplan组的QMGS、MGC评分、MG-QoL15r评分从基线到第12周的降低具有临床意义。研究中，Zilucoplan 组中最常报告的不良事件依次为注射部位瘀肿、头痛、腹泻和重症肌无力恶化，安慰剂组中最常报告的不良事件依次为头痛、重症肌无力恶化和注射部位瘀肿，其中注射部位瘀肿、注射部位疼痛、腹泻在 Zilucoplan组更常见，并且Zilucoplan 组的感染发生率高于安慰剂组。补体抑制剂治疗重症肌无力效果显著、安全性良好，研究中出现的不良事件多为轻度至中度，且以头痛多见，可作为重症肌无力治疗的选择。然而目前的研究中，没有单独使用补体抑制剂治疗，通常是联合其他传统免疫治疗，因此单独使用补体抑制剂的疗效及安全性需要更多的研究证明。参考资料 [1]徐刚领,王兰.治疗重症肌无力抗体类药物的研究进展[J].微生物学免疫学进展,2023,51(04):82-86. [2]崔慧慧,徐梓桐,王金萍,等.重症肌无力生物靶向药物治疗研究进展[J].兰州大学学报(医学版),2023,49(12):88-94. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品及功能性食品的开发与研究。 END 【智药研习社抗体系列直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~