难以快跟的siRNA，科镁联如何突围？| DJS

2023-04-13

siRNA核酸药物

siRNA药物可能成为下一代革命性产品，创新的靶点或许是差异化的关键。当前，siRNA药物的研发已进入爆发期，有望引领下一代的治疗革命。由于其研发早期投入费用的门槛并不高，许多制药企业纷纷布局。不过，热潮之下亦有隐忧。在科镁联生物（Cargene）首席执行官何奇志（Kathy He）女士看来，siRNA药物的成功不能依赖于做小分子或大分子药同样的模式。“以小分子药为例，某一靶点的初代产品往往不太完美，玩家们可以通过优化分子结构设计和给药方式、频率等方面来开发更具竞争力的二代、三代产品。小核酸药物的情况则与之不同，行业标杆Alnylam公司已在肝内递送上设置了一个非常高的标准，后发的公司想要在化学修饰、递送平台等方面取得有意义的突破或做出Me-better的产品有很高的难度和风险。”“门在山脚下，门槛在门内”或许可以很形象地描述该领域的竞争和挑战。事实上，想要最终在这个领域爬到山顶，对企业的开发思路和产品创新性有极高的要求。“开发具有完整专利布局的平台，瞄准首创新靶点，完美结合生物学洞见和核酸化学的平台优势是科镁联的竞争策略。”何奇志表示。何奇志女士将作为演讲嘉宾出席第三届DJSeedin。更多嘉宾见下方图集（左右滑动查看）。没有不成药的靶点siRNA药物之所以受到热捧，是因为其相较于传统的小分子化药和大分子抗体药物在多个方面具有突出的优势。首先，由于其在人体的的半衰期长，通常可以做到半年到一年给药一次，特别是对于一些需要长期服药的慢性病，可以大大提升患者依从性，从而更好地发挥药效。其次，业界已经开发出了高效和精准的肝内递送系统，智能设计的siRNA递送系统可以将脱靶效应降到极低。靶向明确、基因沉默效率高、低免疫原性等特点减少了其对肝外其他器官造成副作用的风险，提高了用药安全性。再则，它的开发周期短，企业开发和生产成本相对可控。“企业的小核酸开发平台一旦建立，从立项到推进临床往往只需要2年左右的时间，对于企业来说，在确定靶点后核酸序列的筛选、化学修饰等整个评估过程非常可控。此外，其生产成本也相对可控，相较基因和细胞疗法，siRNA未来在定价时患者和医保的可负担性也更高。由于siRNA 没有不成药的靶点，对于全新靶点尤其是抑制机制的靶点，siRNA将成为企业首选的药物开发模式。”何奇志说。何奇志科镁联首席执行官其实，充满想象空间的siRNA疗法曾在2011年左右就掀起了一波研发的热潮，诸如辉瑞、诺华、罗氏等跨国药企纷纷布局。然而早期的发展并不顺利，由于当时相关技术不成熟，siRNA产品面临难以穿过细胞膜、易引起人体免疫反应、易被核酸酶降解等挑战，包括这些大药厂在内的许多制药公司遭遇了挫折，后来沉淀下来并取得突破的公司只有Alnylam、Arrowhead等少数几家。其中Alnylam公司由于成功解决了siRNA药物的递送难题，被视为该领域的标杆。其研发的升级版GalNAc共轭连接技术，实现了肝细胞靶向作用，解决了脱靶副作用。后来，在2018年10月，Alnylam公司研发的全球第一款siRNA药物Onpattro（patisiran）获得FDA的批准上市，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的神经损伤。再加上彼时业界对核酸单体的化学修饰和递送技术取得了长足的进步，siRNA热度重燃。截至目前，全球已有5款siRNA药物上市，均出自Alnylam之手。今年Alnylam最大看点是有望突破siRNA药物的人体CNS递送。根据Frost &Sullivan的报告，Alnylam的siRNA管线开发成功率极高，累计临床转化成功率达到64.3%，远高于行业平均水平。Alnylam的技术平台和商业模式得到验证后，极大促进了siRNA的发展。如何发现肝内新靶点近年，圣诺医药、大睿生物、瑞博生物、海昶生物等国内公司也纷纷加入研发siRNA药物的行列。拓展阅读大睿生物：打造核酸药物平台化生态圈 | 江湖圣诺医药：RNAi疗法势头不久将赶超抗体药物 | 江湖进军siRNA领域，舶望有备而来|DJS不过，目前国内siRNA领域整体还处在跟随阶段，一些初创公司倾向于选择风险更小的Me-too类项目，靶点同质化比较严重，与国际上的差异主要体现知识产权方面的积累和首创品种的产出不足。“作为后来者，如果没有独到的生物学洞见或突破性的技术切入点，siRNA公司将很快面临内卷的困境。特别是当前的资本环境已很难再支持用Me-too先占赛道，然后再找创新机会的企业了。”何奇志强调。在何奇志看来，siRNA领域竞争的关键主要集中在两个方向：其一，如何发现肝内新靶点并通过siRNA没有不成药靶点的优势来满足那些小分子和大分子至今无法满足的临床需求；其二，肝外如何递送到目标细胞或器官。在动物实验中，科镁联与Alnylam就递送技术效率和安全性的头对头比较（图片来源|科镁联）据悉，科镁联在成立之初便决定开发全新靶点的siRNA产品以及肝外递送平台，目前主要专注于晚期肝病（各类肝炎引起的肝硬化及肝功能衰竭、原发性胆汁性肝硬化、小肝综合征等）和眼部疾病。其目前处于临床前研究阶段的全球首创疗法CG-LR1，针对的是抑制肝细胞再生的新靶点。该靶点由科镁联科学创始人Torsten Wuestefeld 教授开创性的体内功能基因组学平台发现。沉默肝再生抑制靶点可促进肝细胞再生而增强肝功能。对于晚期肝病病人，由于长期肝损伤导致大量肝细胞坏死，传统疗法一律无能为力，而可移植肝又非常有限，使得肝病死亡率多年来居高不下。增强肝细胞再生能力对于恢复肝功能意义重大，因而被认为是晚期肝病最有前途的治疗机制之一。CG-LR1预计在2024年申报临床。图片来源|科镁联“目前公司已经在四种不同的小鼠模型上看到了CG-LR1能促使肝细胞再生，并达到模型相应的功能性效果，例如恢复肝功能，或降低肝纤维化，同时公司已完成6个月的安全性实验。公司将在今年6月，首次在国际临床肝会上公布这些数据。”何奇志说。动物实验验证CG-LR1的安全性（图片来源|科镁联）上海+新加坡+波士顿科镁联于2020年底由新加坡VC EVX孵化，在2021年底完成了由博远领投近2千万美元的Pre-A1轮融资。据何奇志介绍，科镁联的发展模式是将不同国家人才、技术等方面的资源取长补短来开发产品，目前公司团队成员主要来自中国上海、新加坡与美国波士顿。何奇志于去年6月正式出任科镁联首席执行官并加入董事会。她在中美医药行业拥有超过20年的管理运营，产品开发及市场推广经验，在生物医药的跨区域战略合作，资本市场推广上具有亮眼的过往业绩。公司的科学联合创始人Torsten Wuestefeld教授自主开发的体内功能基因组学平台为公司贡献了首发产品CG-LR1的靶点。Torsten Wuestefeld目前在新加坡科技研究局旗下的基因组研究所担任principal investigator，在再生医学领域深耕多年，曾在2013年率先发表文章通过体内RNAi 筛选揭示了MKK4靶点对于肝细胞再生的治疗潜力。化学副总裁Rajendra Pandey博士曾在Alnylam、Aligos、Janssen等制药公司担任重要职务。首席科学官陈衍璁博士是生物医药界的连续创业者，曾将其联合创立的生物制药公司成功送入纳斯达克。“来自美国Mt. Sinai医学院、英国爱丁堡大学、新加坡科技研究局等高校和科研机构的强大顾问团是公司的创新源泉。接下来公司布局的肝外适应症眼科疾病，也是基于合作专家在该领域多年临床研究积累的洞见。”何奇志说。在未来的商务合作方面，公司将继续保持和跨国药企的密切交流，未来计划通过license out 部分产品和合作开发来寻求产品的全球价值。何奇志最后表示，“小核酸技术的巨大价值最终必将体现在解决迫切的未满足临床需求。当平台技术本身不再是瓶颈，精准有效的生物学靶点便成为药物开发成功的关键。科镁联的模式是利用其在肝再生领域的深刻洞察力及小核酸技术的专长，完美地结合公司开创性的肝再生靶点发现平台和自有知识产权的小核酸平台去开发首创的疗法来攻克肝硬化——这一其它技术疗法一直不可能解决的临床难题。”编辑 | 戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com 总第1864期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com