跳出细胞疗法慢思路，iNKT疗法拓展自免赛道

2023-12-18

细胞疗法免疫疗法临床结果临床2期临床1期

NKT细胞是体内的自然杀伤T细胞，主要分为1型和2型，具有跨越先天和适应性免疫反应的多种功能。NKT细胞五分型及标志物循环型iNKT是CAR-NKT更优来源NKT细胞疗法靶向肿瘤是更常见的选择，通常选择1型iNKT作为目标细胞。iNKT通过iTCR识别由CD1d提呈的糖脂抗原、招募和反式激活NK细胞和T细胞以及极化免疫抑制TME的直接和间接作用杀伤肿瘤。不过想要通过NKT细胞的作用通路来治疗炎症自身免疫性疾病的药物还较少。2023年12月，GRI Bio宣布其候选产品GRI-0621治疗IPF的2a期临床试验即将开始患者入组。GRI-0621是一种1型恒定NKT（“iNKT”）拮抗剂。通过作为每日一次的口服胶囊，GRI-0621被设计为能够在炎症级联反应的早期抑制iNKT细胞的活性，从而防止细胞因子释放、细胞浸润，阻断疾病进展。NKT细胞已被证明可以在肺纤维化动物模型中驱动IPF病理学。与健康对照相比：IPF患者的BAL中，IFN-γ+、CD45+和整体NKT细胞的数量和比例显著增加；TGF-β1、SPP1和COL1A1显著增加；IPF中NKT细胞总数与气道巨噬细胞总数相关，但和肺功能FVC%无关。Front. Immunol.慢性炎症中NKT细胞作用NKT细胞可分为两类，1型也就是iNKT细胞促进炎症性疾病，而2型NKT细胞在几种慢性炎症性疾病中具有保护作用。组织驻留的iNKT优先定位在肺实质中，主要为三个亚群，分别对应影响1、2、3型免疫通路。NKT1表达T-bet，主要分泌GM-CSF和IFN-γ；NKT2表达GATA3和PLZFhigh，分泌IL-4、IL-5和IL-13；而NKT17则表达RORγt，分泌IL-17A和IL-22。iNKT亚群转录因子表征分泌的细胞因子NKT1 cellsPLZFlowT-bet+CD49a+CD122+CXCR3+CD4 (+/−)IFNγIL-4TNFNKT2 cellsPLZFhiICOS+CD4+IL-4IL-5IL-13NKT17 cellsPLZFintRORγt+ICOS+Syndecan 1+CD4−CCR6+CD103+NRP1+IL-17IL-22GM-CSFTNFNKTfh cellsBCL-6+CXCR5+PD1hiCD4+IL-21NKT10 cellsPLZF−E4BP4+CD49d+PD1+NRP1+IL-10IL-2在急性感染的情况下，iNKT起到保护组织、抑制炎症的作用，但是在过敏性哮喘等免疫相关炎症性疾病中，反而会加剧肺部炎症。在NASH、重型酒精性肝炎、狼疮性肾炎和IPF等一些涉及炎症性纤维化的疾病中：iNKT细胞被慢性激活，并分泌明显更高水平的促炎细胞因子；在损伤后iNKT细胞通过趋化因子受体CXCR6的相互作用而显著积聚；并且，IFN-γ+ iNKT细胞的增加与NAFLD活动评分的进展和患者的纤维化分期相关。iNKT细胞的激活会导致巨噬细胞显著增加、常规T细胞聚集被抑制、星形胶状细胞激活、以及小鼠纤维化组织中IL-1β、IL-6和TNF-α水平降低。Front. Immunol.随着纤维化的进展，慢性炎症组织中的三类iNKT细胞亚群很可能变为由其中一种或者两种亚群占据主导地位。在小鼠中的分布可见下图：Nat Rev Immunol.小结GBI Bio的这款iNKT细胞拮抗剂并未透露具体的拮抗机制，可能是类似TCR之类结合受体的方法。iNKT在肿瘤中的机制较为详细(肿瘤细胞治疗：NKT独特优势及临床进展)，慢性炎症和纤维化也是实体瘤的特征。如果能够准确把握亚群特征，不失为一种快速可行的开发思路。不过除了组织驻留iNKT，循环iNKT也可能会竞争这种拮抗作用，从而削弱对特定器官的治疗效果。参考文献：1.Kumar V, Hertz M, Agro A and Byrne AJ (2023) Type 1 invariant natural killer T cells in chronic inflammation and tissue fibrosis. Front. Immunol. 14:1260503. doi: 10.3389/fimmu.2023.12605032.Crosby CM, Kronenberg M. Tissue-specific functions of invariant natural killer T cells. Nat Rev Immunol. 2018 Sep;18(9):559-574. doi: 10.1038/s41577-018-0034-2. PMID: 29967365; PMCID: PMC6343475.3.https://www.biospace.com/article/releases/gri-bio-commences-patient-enrollment-in-phase-2a-biomarker-study-evaluating-lead-program-gri-0621-for-the-treatment-of-idiopathic-pulmonary-fibrosis-ipf-/4.https://gribio.com/gri-bio-presents-data-supporting-innovative-pipeline-of-nkt-cell-modulators-for-the-treatment-of-high-value-inflammatory-fibrotic-and-autoimmune-diseases/