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跳出细胞疗法慢思路,iNKT疗法拓展自免赛道
2023-12-18
·
佰傲谷BioValley
细胞疗法
免疫疗法
临床结果
临床2期
临床1期
NKT细胞是体内的自然杀伤T细胞,主要分为1型和2型,具有跨越先天和适应性免疫反应的多种功能。NKT细胞五分型及标志物循环型iNKT是CAR-NKT更优来源NKT细胞疗法靶向
肿瘤
是更常见的选择,通常选择1型iNKT作为目标细胞。iNKT通过iTCR识别由
CD1d
提呈的糖脂抗原、招募和反式激活NK细胞和T细胞以及极化免疫抑制TME的直接和间接作用杀伤
肿瘤
。不过想要通过NKT细胞的作用通路来治疗炎症自身免疫性疾病的药物还较少。2023年12月,
GRI Bio
宣布其候选产品
GRI-0621
治疗
IPF
的2a期临床试验即将开始患者入组。
GRI-0621
是一种1型恒定NKT(“iNKT”)拮抗剂。通过作为每日一次的口服胶囊,
GRI-0621
被设计为能够在
炎症
级联反应的早期抑制iNKT细胞的活性,从而防止细胞因子释放、细胞浸润,阻断疾病进展。NKT细胞已被证明可以在
肺纤维化
动物模型中驱动
IPF
病理学。与健康对照相比:
IPF
患者的BAL中,IFN-γ+、
CD45
+和整体NKT细胞的数量和比例显著增加;
TGF-β1
、
SPP1
和
COL1A1
显著增加;
IPF
中NKT细胞总数与气道巨噬细胞总数相关,但和肺功能FVC%无关。Front.
Immunol
.
慢性炎症
中NKT细胞作用NKT细胞可分为两类,1型也就是iNKT细胞促进
炎症
性疾病,而2型NKT细胞在几种
慢性炎症性疾病
中具有保护作用。组织驻留的iNKT优先定位在肺实质中,主要为三个亚群,分别对应影响1、2、3型免疫通路。NKT1表达T-bet,主要分泌GM-CSF和IFN-γ;NKT2表达GATA3和PLZFhigh,分泌
IL-4
、
IL-5
和
IL-13
;而NKT17则表达
RORγt
,分泌
IL-17A
和
IL-22
。iNKT亚群转录因子表征分泌的细胞因子NKT1 cellsPLZFlowT-
bet
+
CD49a
+
CD122
+
CXCR3
+
CD4
(+/−)IFNγIL-4TNFNKT2 cellsPLZFhiICOS+
CD4
+
IL-4IL-5
IL-13NKT17 cellsPLZFintRORγt+
ICOS
+
Syndecan 1
+
CD4
−
CCR6
+
CD103
+
NRP1
+
IL-17
IL-22GM-CSFTNFNKTfh cellsBCL-6+
CXCR5
+
PD1
hi
CD4
+IL-21NKT10 cellsPLZF−
E4BP4
+
CD49d
+
PD1
+
NRP1
+
IL-10IL-2
在
急性感染
的情况下,iNKT起到保护组织、抑制
炎症
的作用,但是在
过敏性哮喘
等免疫相关
炎症
性疾病中,反而会加剧肺部
炎症
。在
NASH
、
重型酒精性肝炎
、
狼疮性肾炎
和
IPF
等一些涉及
炎症性纤维化
的疾病中:iNKT细胞被慢性激活,并分泌明显更高水平的促炎细胞因子;在损伤后iNKT细胞通过趋化因子受体CXCR6的相互作用而显著积聚;并且,IFN-γ+ iNKT细胞的增加与NAFLD活动评分的进展和患者的纤维化分期相关。iNKT细胞的激活会导致巨噬细胞显著增加、常规T细胞聚集被抑制、星形胶状细胞激活、以及小鼠纤维化组织中
IL-1β
、
IL-6
和
TNF-α
水平降低。Front.
Immunol
.随着纤维化的进展,
慢性炎症
组织中的三类iNKT细胞亚群很可能变为由其中一种或者两种亚群占据主导地位。在小鼠中的分布可见下图:Nat Rev
Immunol
.小结
GBI Bio
的这款iNKT细胞拮抗剂并未透露具体的拮抗机制,可能是类似
TCR
之类结合受体的方法。iNKT在
肿瘤
中的机制较为详细(
肿瘤
细胞治疗:NKT独特优势及临床进展),
慢性炎症
和
纤维化
也是
实体瘤
的特征。如果能够准确把握亚群特征,不失为一种快速可行的开发思路。不过除了组织驻留iNKT,循环iNKT也可能会竞争这种拮抗作用,从而削弱对特定器官的治疗效果。参考文献:1.Kumar V, Hertz M, Agro A and Byrne AJ (2023) Type 1 invariant natural killer T cells in chronic inflammation and tissue fibrosis. Front.
Immunol
. 14:1260503. doi: 10.3389/fimmu.2023.12605032.Crosby CM, Kronenberg M. Tissue-specific functions of invariant natural killer T cells. Nat Rev
Immunol
. 2018 Sep;18(9):559-574. doi: 10.1038/s41577-018-0034-2. PMID: 29967365; PMCID: PMC6343475.3.https://www.biospace.com/article/releases/gri-bio-commences-patient-enrollment-in-phase-2a-biomarker-study-evaluating-lead-program-
gri-0621
-for-the-treatment-of-idiopathic-pulmonary-fibrosis-ipf-/4.https://gribio.com/gri-bio-presents-data-supporting-innovative-pipeline-of-nkt-cell-modulators-for-the-treatment-of-high-value-inflammatory-fibrotic-and-autoimmune-diseases/
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机构
GRI Bio Operations, Inc.
GBI
适应症
非酒精性脂肪性肝炎
酒精性肝炎
特发性肺纤维化
[+8]
靶点
CD1d
CD45
TGF-β1
[+28]
药物
三氯生
他扎罗汀
标准版
¥
16800
元/账号/年
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