第一三共和阿斯利康的Trastuzumab deruxtecan在美国获得优先审评，用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌HER2低表达转移性乳腺癌患者
2022-07-25
优先审批抗体抗体药物偶联物免疫疗法合作
-DESTINY-Breast04试验的结果显示，来自第一三共和阿斯利康的Trastuzumab deruxtecan是首款在该患者群体中显示出生存获益的HER2靶向疗法-申请正在接受FDA实时肿瘤学审评和奥比斯计划 (Project Orbis) 的评价7月25日，第一三共和阿斯利康已收到美国食品药品监督管理局（FDA）关于受理Trastuzumab deruxtecan（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）补充生物制品许可申请（sBLA）的通知，即用于治疗既往在转移阶段接受过治疗的不可切除或转移性HER2低表达（免疫组化 (IHC) 1+或IHC 2+/原位杂交 (ISH) 阴性）HER2低表达（免疫组化 (IHC) 1+或IHC 2+/原位杂交 (ISH) 阴性）成人乳腺癌患者。该申请已获得优先审评。Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）是由第一三共和阿斯利康联合开发和商业化的一款专门设计的HER2靶向抗体药物偶联物 (ADC)HER2靶向抗体药物偶联物 (ADC)。FDA对那些与现有治疗选择相比具有重大改进的药品申请授予优先审评，这些药品不仅显示出更好的安全性或疗效特征，还可预防严重疾病或提高患者依从性。《处方药使用者付费法案》（PDUFA）日期，即FDA监管决定的行动日期为2022日历年的第四季度。在优先审评前，Trastuzumab deruxtecan已于2022年4月获FDA授予突破性疗法认定，用于治疗转移性HER2低表达乳腺癌HER2低表达乳腺癌。该sBLA正在接受实时肿瘤学审评（RTOR）计划和奥比斯计划的审评，FDA推出这两项倡议的目的是尽早为患者提供安全有效的癌症治疗。RTOR允许FDA在收到完整的申请提交材料之前对各个部分进行审评。奥比斯计划为国际合作伙伴之间同时提交和审评肿瘤药物提供了一个框架。第一三共全球研发部负责人Ken Takeshita博士表示：“DESTINY-Breast04研究取得了重大突破，进一步彰显了T-DXd作为既往接受过治疗的HER2低表达转移性乳腺癌HER2低表达转移性乳腺癌患者新标准治疗的潜力。FDA授予该申请优先审评，并将其纳入实时肿瘤学审评和奥比斯计划，凸显了这些数据的重要性，我们期待与FDA紧密合作，早日将T-DXd带给HER2低表达转移性乳腺癌HER2低表达转移性乳腺癌患者。”阿斯利康肿瘤研发执行副总裁、MBBChir博士Susan Galbraith表示：“DESTINY-Breast04试验的数据表明， HER2靶向疗法首次在HER2低表达转移性乳腺癌HER2低表达转移性乳腺癌患者中显示出生存获益。二十多年来，只有HER2阳性乳腺癌HER2阳性乳腺癌患者能够从HER2靶向疗法中获益。如果获批，T-DXd将重新定义转移性乳腺癌的分类和治疗方式，使HER2低表达肿瘤HER2低表达肿瘤患者也能够从HER2靶向疗法中获益。”该sBLA基于III期试验DESTINY-Breast04的数据，这些数据最近在美国临床肿瘤学会（#ASCO22）年会的主席全体会议上进行公布，同时还发表在《新英格兰医学杂志》上。在DESTINY-Breast04试验中，与标准化疗相比，T-DXd在既往接受过治疗的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者（包括HR状态如何）的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面表现出卓越且具有临床意义的疗效。T-DXd的安全性特征与既往临床试验一致，未发现新的安全性问题。经独立裁定委员会确定，间质性肺疾病（ILD）或非感染性肺炎的发生率与其他T-DXd治疗后线HER2阳性乳腺癌HER2阳性乳腺癌的试验中观察到的一致。关于DESTINY-Breast04DESTINY-Breast04是一项全球、随机、开放标签、关键III期试验，旨在评价T-DXd（5.4 mg/kg）与化疗（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）相比，在既往接受一种或两种化疗治疗的HR阳性或HR阴性的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。患者以2:1的比例随机化至接受T-DXd治疗或化疗。DESTINY-Breast04的主要终点是盲态独立中心审查(BICR)的HR阳性疾病患者的PFS。关键次要终点包括BICR评估的所有随机化患者的PFS（无论HR状态如何）、HR阳性疾病患者的OS和所有随机化患者的OS（无论HR状态如何）。其他次要终点包括研究者评估的PFS、BICR和研究者评估的客观缓解率、BICR评估的缓解持续时间和安全性。DESTINY-Breast04试验在亚洲、欧洲、北美的多个研究中心入组了557例患者。有关试验的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。关于乳腺癌和HER2表达乳腺癌HER2表达乳腺癌是全球最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一[1]。2020年全球确诊乳腺癌病例超过200万，导致近68.5万人死亡[1]。预计2022年美国新增乳腺癌病例将超过29万例，死亡人数将超过4.3万[2]。大约五分之一的乳腺癌病例为HER2阳性乳腺癌HER2阳性乳腺癌[3]。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌，是乳腺癌肿瘤中表达的众多生物标志物之一[4]。HER2表达目前定义为阳性或阴性，可通过IHC检测（测量癌细胞中HER2蛋白含量）和/或ISH检测（癌细胞中HER2基因的拷贝数计数）确定[4 5]。HER2阳性癌症HER2阳性癌症定义为IHC 3 +、IHC 2 +/ISH +[4]，HER2阴性癌症HER2阴性癌症目前定义为IHC 0、IHC 1 + 或IHC 2 +/ISH-[4]。在所有乳腺癌患者中，约半数的肿瘤为HER2低表达，HER2 IHC评分为1 +，或HER2 IHC评分为2 + 联合ISH检测阴性，该表达水平不适合目前的HER2靶向治疗[3 6 7 8]。HER 2低表达发生在激素受体(HR)阳性和HR阴性疾病中[9]。HER2检测已广泛用于转移性乳腺癌以确定适当的治疗策略。HER2低表达的靶向治疗可能会是延迟转移性乳腺癌患者疾病进展和延长生存期的方法[10]。目前，接受内分泌（激素）治疗后出现进展的HER2 低表达HR阳性肿瘤HER2 低表达HR阳性肿瘤患者的治疗选择仍然有限[11]。对于HR阴性患者，很少有可用的靶向治疗选择[12]。关于T-DXdTrastuzumab deruxtecan (T-DXd，ENHERTU®；fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，仅美国）是一种以HER2为靶点的抗体偶联药物（ADC）。T-DXd采用第一三共特有的DXd ADC技术，是第一三共肿瘤产品中的领先ADC产品，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。T-DXd由HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（喜树碱类衍生物）连接组成。根据DESTINY-Breast03试验的结果，T-DXd（5.4 mg/kg）在30多个国家/地区获批用于治疗既往在转移阶段接受过抗HER2治疗方案，或在新辅助治疗期间完成辅助治疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER２阳性成人乳腺癌患者。根据DESTINY-Breast01试验的结果，T-DXd已在多个国家/地区获批用于治疗既往接受过两种或两种以上抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌HER2阳性成人乳腺癌患者。根据DESTINY-Gastric01试验的结果，T-DXd (6.4 mg/kg)已在多个国家/地区获批用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌成人患者。关于T-DXd临床研发项目一项多癌种的全球研发项目正在进行中，旨在评价T-DXd单药治疗多种HER2靶向肿瘤HER2靶向肿瘤（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌）的有效性性和安全性。与其他抗癌治疗（如免疫治疗）联合使用的试验也正在进行中。基于DESTINY-Breast03试验的结果，T-DXd的注册申请目前正在中国、日本和一些其他国家接受审评，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌HER2阳性成人乳腺癌患者。基于DESTINY-Breast04试验的结果，T-DXd正在欧洲和日本接受审评，用于治疗既往在转移阶段接受过至少一种系统性治疗，或在辅助化疗期间以及完成辅助化疗之后6个月内疾病复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。激素受体（HR）阳性乳腺癌患者还应接受过内分泌治疗或不适合接受内分泌治疗。此外，基于DESTINY-Lung01试验的结果，T-DXd目前还正在美国接受审评，用于治疗既往接受过系统治疗的HER2 (ERBB2) 突变的不可切除或转移性NSCLCHER2 (ERBB2) 突变的不可切除或转移性NSCLC成人患者。基于DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02试验的结果，T-DXd目前也在欧洲接受审评，用于治疗既往接受过抗HER2治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌成人患者。关于第一三共株式会社和阿斯利康的合作第一三共株式会社（以下简称为第一三共）与阿斯利康分别于2019年3月和2020年7月达成全球合作，在除日本以外（第一三共拥有每款ADC产品的日本独家代理权）的市场共同开发和商业化T-DXd和datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)。第一三共负责T-DXd和Dato-DXd的生产和供应。关于第一三共株式会社第一三共致力于运用我们全球一流的科学技术，创造新的模态与创新药物，以实现“为提高世界各地人们的生活质量做出贡献”的目标。除了目前的肿瘤与心血管疾病药物组合外，第一三共还专注于为肿瘤患者以及其他医疗需求未得到满足的疾病患者开发新疗法。凭借自身100多年的科学专业知识和覆盖20多个国家的业务范围，第一三共及其全球16000名员工将秉承公司深厚的创新传统，努力实现我们的2030愿景，成为“为社会可持续发展做出贡献的创新型全球医疗保健公司。”欲了解更多信息，请访问www.daiichisankyo.com。参考文献[1] Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2021;10.3322/caac.21660.[2] American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2022. 2022年5月获取。[3] Ahn S, et al. J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34-44.[4] Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014;852748.[5] Wolff A, et al. Arch Pathol Lab Med. 2018;142 (11): 1364–1382.[6] Schalper K, et al. Arch Pathol Lab Med. 2014;138:213-219.[7] Schettini F, et al. NPJ Breast Cancer. 2021;7:1.[8] Denkert C, et al. Lancet Oncol. 2021;22:1151-61.[9] Miglietta F, et al. NPJ Breast Cancer. 2021;7:137.[10] Eiger D, et al. Cancers. 2021;10.3390/cancers13051015.[11] Matutino A, et al. Current Oncology. 2018; 25(S1):S131-S141.[12] American Cancer Society. Breast Cancer Hormone Receptor Status. 2022年5月获取。
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