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全球抗衰药物及靶点最新研发进展
2024-03-18
·
药渡
临床1期
免疫疗法
ASH会议
追求长生不老,是人类亘古不变的梦想。抗衰,也成为现代人经久不衰的永恒话题。据统计,2022年全球抗衰老药物市场规模已达670.46亿元(人民币),预测到2028年,全球市场规模将会扩增至1568.71亿元,年均复合增长率约14.86%。目前衰老生物学机制主要分为基因程序性衰老和基因损失理论两大类,基于这两大理论,全球虽未有已上市的专门针对抗衰的药品,但共有14款药物在研(表1),其中临床2期1款、临床1期1款、临床前7款、药物发现5款,涉及的国家地区有美国、中国、韩国、加拿大等,药物类型中小分子药物数量排名第一,共7款。在研抗衰药物目前公开的靶点且处于临床阶段的有
TNF-α
、
SIRT6
、
GSNOR
、
TERT
+
Telomerase
和
Erα
(目前无进展),下文将对以上靶点的作用机制及代表性药物分别介绍。表1.全球在研抗衰药物1TNF-α(肿瘤坏死因子)TNF-α是一种T细胞和活化的巨噬细胞分泌的多功能细胞因子,在调节细胞免疫反应中起着多种生理和病理作用。
TNF-α
能够诱导多种细胞的增殖或凋亡,且可与受体结合后通过细胞内多种信号转导途径引发自由基的过量产生等,进而促进机体的衰老;
TNF-α
在
炎症
反应中诱发“次级”细胞因子如
IL-6
、
IL-8
等的产生,由此激发细胞因子级联反应和
炎症
连锁反应而损失细胞功能;
TNF-α
通过
炎症
连锁反应具有阻抑长时程记忆和神经中毒作用。从结构上看,
TNF-α
是一种由157个氨基酸组成的同型三聚体蛋白,主要由活化的巨噬细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞产生。从功能上讲,它可以触发一系列不同的
炎症
分子,包括其他细胞因子和趋化因子。图1. TNFRs下游的信号形式和生物活性来源:网络公开资料正因为
TNF-α
能促进机体衰老,所以TNF-α抑制剂也被用于抗衰药物的开发。目前全球共有297款
TNF-α
TNF
-α上市药物,虽然排名前列的适应症主要为各类免疫疾病,包括
类风湿关节炎
、
强直性脊柱炎
、
银屑病关节炎
、
溃疡性结肠炎
、
葡萄膜炎
等,但Science于2021年就刊文表明免疫T细胞能调节机体的健康和寿命,如果阻断由细胞引起的
炎症
或增加关键代谢分子的供应,就可以减轻机体衰老相关症状的严重程度。研究人员给实验小鼠注射
伊那西普
(
TNF-α
抑制剂,阻断T细胞释放
TNF-α
的药物)后,小鼠的肌肉力量增强、大脑认知功能改善、心脏功能也得改善,由此可见,
TNF-α
药物在治疗
炎症
的同时,也能延缓身体衰老。回顾药物研发史,全球首款
TNF-α
药物英夫利西单于1998年上市,开启了生物治疗
RA
等免疫疾病的时代,随后国内
百奥泰
、
信达
、
复宏汉霖
等都先后涌入该赛道。2005年,国内首个
TNF-α
药物——
三生国健
研发的
依那西普生物类似药
被批准上市用于治疗自免疾病。弗若斯特沙利文报告显示,中国
TNF-α
抑制剂市场预计至2030年达到约380亿元,复合年增长率约16.5%,期待已上市的药物一定会有更多抗衰这一新适应症的成果问世。2SIRT6SIRT6又被称为“长寿蛋白”,是一种多功能酶,作为第三家族长寿蛋白中的一员,具有多种催化酶活性,且在抗衰老、染色质调节、转录调控、糖脂代谢、DNA损伤修复等生物学过程中起着重要的作用,因此不少学者认为,激活
SIRT6
基因能延长人类寿命。相关研究屡见报道,比如2021年
布朗大学
在PNAS上发表表题为“
SIRT6
regulates lifespan in Drosophila melanogaster”的文章,该文章发现dSIRT6在分子和生化水平上与哺乳动物
SIRT6
的功能非常相似,且dSIRT6过表达可通过对抗Myc的活性延长寿命;2022年东南大学中大医院科学家在Nature Communications 发表文章,表明
SIRT6
通过抑制
IL-15
/
JAK3
/
STAT5
信号通路可以减轻软骨细胞衰老,靶向
SIRT6
有望成为一种非常有前途的治疗
骨关节炎
的新方法。近期,著名心脏病学家、
复旦大学
葛均波院士团队,在Aging and Disease上刊发综述文章,阐述了NAD+依赖性酶SIRT6在衰老、代谢、
炎症
等病理生理过程中发挥的作用,文章主要对三大类
SIRT6
激活剂的药理作用进行了介绍:其中不乏淫羊藿苷、
槲皮素
等天然植物提取物,也有NAD+前体(NMN、NR)等分子化合物,还包括
SGLT2
抑制剂、
GLP-1受体激动剂
等已上市临床药物,都可能通过激活
SIRT6
,在改善代谢紊乱、
炎症
和衰老方面发挥益处,从而对
心血管疾病
起到治疗效果。就
MDL-800
药物而言,
上海交通大学
等研发人员首次证明
MDL-800
(一种新开发的选择性
SIRT6
激活剂)通过激活两种DNA修复途径——非同源末端连接(NHEJ)和碱基切除修复(BER)在老鼠源性iPSC中提高基因组稳定性,而且发现用
MDL-800
预处理通常表现出有限分化潜能的老鼠iPSC促进了由所有三个胚层组成的畸胎瘤的形成,并强烈刺激了嵌合体的产生,表明
SIRT6
的药理学激活在使用基于iPSC的细胞疗法治疗与衰老相关的疾病方面具有很大的前景(图2)。来源:Aging Cell3GSNORGSNOR(S-亚硝基化谷胱甘肽还原酶)由ADH5基因编码,是
乙醇脱氢酶(ADH)
家族中的成员。
谷胱甘肽
一直以来在各美容护肤产品中作为功效成分广为所知,
谷胱甘肽
是重要的细胞抗氧化物,除了有一定美白效果,也可以改善皮肤老化。2017年的一项研究中受试者补充
谷胱甘肽
后由紫外线引发的黑斑减少,部分受试者的皮肤皱纹减少且弹性增加。而谷胱甘肽还原酶是利用还原型NAD(P)将氧化型谷胱甘肽(
GS-SG)
催化反应成还原型(GSH)的酶,目前也被证实在抗衰中发挥有效作用,生物体内的GSNOR能调控多种蛋白的S-亚硝基化,参与多种生理和病理过程。2022年中科院姚永刚团队发表研究成果,在动物模型实验中,GSNOR基因敲除小鼠明显改善了MPTP诱导的帕金森样症状诸如
运动障碍
、多巴胺神经元的死亡,而敲除GSNOR后,
CDK5
的S-亚硝基化修饰增加,抑制了CDK5激酶活性,进而抑制
CDK5
介导的细胞自噬,最终表现为改善了MPTP诱导的帕金森样症状,而且应用
GSNOR
抑制剂N6022能针对GSNOR靶点进行帕金森样疾病的预防和治疗。2019年北京脑科学与类脑研究中心就刊文,衰老小鼠的海马体中的S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)显著增加,而神经元特异性
GSNOR
转基因小鼠在行为测试中表现出
认知障碍
,首次发现是
GSNOR
的增加降低了CREB信号传导因此导致小鼠出现
认知障碍
,而Nobiletin(川陈皮素)能上调CREB信号通路挽救
GSNOR
转基因小鼠的认知困难,所以揭开了抗衰药川陈皮素改善衰老认知功能损伤的作用机理。4TERT + Telomerase早在2009年,诺贝尔生理学或医学奖获得者Elizabeth Blackburn、Carol Greider、Jack Szostak就开始了端粒和端粒酶是如何保护染色体的研究,此后端粒也被大众熟知。端粒现在被视为细胞寿命的“有丝分裂钟”,随着年龄增长,DNA损伤的积累会随机影响基因组,而端粒作为覆盖每个染色体臂末端的核蛋白结构,特别易受到增龄性损伤。当端粒因细胞分裂持续缩短时,会加剧体内细胞的凋亡和死亡,最终导致机体衰老,而通过实验干预这一过程,可使细胞规避衰老,并实现无限增殖。有研究表明,通过激活
端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)
,可以增加端粒酶的产生,减慢端粒缩短进程,进而延缓衰老。总之,端粒伴随着机体衰老而持续缩短,而通过实验手段干预则可实现延缓衰老。2012年,西班牙著名学者Maria Blasco教授在实验中使用端粒酶逆转录酶基因,成功为小鼠延寿24%,开创了基因疗法抗衰的先河。2015年,时年44岁的美国生物科技公司
BioViva
的CEO Elizabeth Parrish身先士卒,接受了向自己的细胞中注入TERT基因的实验,该基因能促进细胞生产端粒酶延长端粒长度。经过半年实验期,Parrish的端粒长度从6.71kb增加到7.33kb,换算成细胞生理年龄,大约年轻了20岁。不论该壮举是否是噱头,但端粒检测技术确实在衰老及衰老相关疾病中已有广泛应用。5
Erα
全球目前仅有一款
Erα
靶点相关的抗衰药
HM-144
,且当前状态并无进展。实际上,此前,学界已对
ERα
的功能进行了广泛深入的研究,尤其在细胞核内调控转录过程中如何影响
乳腺癌
病程等方面积累了大量工作。研究发现,ERα(核内荷尔蒙受体雌激素受体α,estrogen receptor)在70%
乳腺癌
病人的体内都处于活化状态,而
ERα
拮抗剂它莫昔芬在临床上是治疗
乳腺癌
的一线药物,它可以通过抑制
ERα
的活性来调节转录过程,延长病人的生存周期。2021年Cell上也刊文称,
ERα
是一类核质穿梭蛋白(nucleocytoplasmic shuttling protein),可以在细胞核与细胞质之间自由而迅速的移动,
ERα
被发现可以与多种RNA结合蛋白发生蛋白质相互作用,由此确定
ERα
亦是一类RNA结合蛋白。在
乳腺癌
细胞系MCF7 和T47D中,
ERα
都可以与大量
poly
(A) RNA相结合,最终支持
肿瘤
细胞生存和抵抗抗癌药物,再次证实ERα拮抗剂有治疗
乳腺癌
,延长
肿瘤
患者生命周期的作用。虽然衰老不可逆转,但庆幸的是,越来越多的药物可以延缓及预防衰老,不论是减少年龄相关的
炎症
药物、调控能量代谢药物还是直接靶向衰老基因药物或修复损伤基因药物,都可以看到在全球范围内相关研发正如火如荼地开展,期待未来有更多高价值的“长生抗老药”及早上市,满足人们逆龄生长的愿望。参考文献:1.https://www.163.com/dy/article/HOFO2VJA05329KGN.html2.https://zhuanlan.zhihu.com/p/3693134733.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1770654033432799807&wfr=spider&for=pc4.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1714746913411813252&wfr=spider&for=pc免责声明“
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机构
百奥泰生物制药股份有限公司
信达生物制药(苏州)有限公司
上海复宏汉霖生物技术股份有限公司
[+6]
适应症
炎症
类风湿关节炎
强直性脊柱炎
[+9]
靶点
TNF-α
SIRT6
GSNOR
[+13]
药物
人鼠嵌合抗TNFα单克隆抗体 (先声药业)
依那西普(BetterLife Pharma, Inc.)
依那西普生物类似药(Biosidus SA)
[+6]
标准版
¥
16800
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