专访李斌教授 | 肿瘤免疫疗法的未来：指引个体化诊疗的新时代！

2023-07-22

免疫疗法基因疗法细胞疗法

▎药明康德内容团队编辑药明康德内容团队推出细胞和基因疗法系列科学讲座，邀请细胞和基因疗法领域具有影响力的学者，通过视频讲座从各自角度深度解读前沿科学进展、呈现对领域发展的深刻洞见，共同推动创新疗法的研究进展、加速为全球患者带来突破。在首期视频讲座中，我们邀请到上海交通大学特聘教授、上海市免疫学研究所科研副所长李斌教授，为我们分享“肿瘤免疫疗法的未来：指引个体化诊疗的新时代”。向下滑动，浏览更多视频讲座精彩瞬间▼长按二维码立即观看完整视频想了解更多关于肿瘤免疫疗法的研究信息，点击文末“阅读原文”，可获取李斌教授讲座PPT。2001年，刚刚从北京大学植物学专业博士毕业的李斌教授主动选择了一次极具挑战性的转变。在整个博士生涯中，李斌教授都专注于蓝细菌光合作用与固氮机制的研究。这个课题的选择有一个直接而实际的理由：如果能找到提高光合作用效率的方法，就能更好地解决粮食问题。当李斌教授博士毕业，他又一次在实际应用的驱动下作出了选择。伴随着袁隆平院士的杂交水稻高产等突破，中国的温饱问题基本得到了解决。因此，李斌教授将目光转向了“吃饱饭”之后的下一个目标：活得更健康。在北大生命科学学院前系主任顾孝诚教授、博士生导师赵进东教授的推荐下，李斌教授来到美国宾夕法尼亚大学医学院，走进了一个截然不同的研究方向：免疫学。“很多时候，人生的选择既要考虑个人兴趣，也要结合时代的发展和需求。后来我就一直坚持着调节性T细胞的研究。我认为这对治病救人非常重要，因此一直想搞清楚背后的机理。”李斌教授说道。在那之后的20多年里，李斌教授在调节性T细胞的研究道路上取得了丰硕的成果。这些突破为深入理解免疫系统的作用机制以及推进个体化免疫治疗奠定了坚实的基础。近日，现任上海交通大学医学院上海市免疫学研究所资深课题组长、科研副所长的李斌教授接受了药明康德内容团队的专访，讲述了二十载的免疫学研究道路，并为年轻读者提供了宝贵的建议。寻找Treg疗法的答案免疫系统构成了守卫身体健康的防线，但在很多情况下，免疫系统也是一把双刃剑：一方面为我们清除外来病原体以及体内出现错误的细胞，另一方面过度的免疫反应也会带来伤害。作为CD4+ T细胞的一个亚群，调节性T细胞（Treg）是维持机体免疫稳态的重要细胞。Treg具有免疫调节的作用，其中最重要的功能是免疫抑制，即抑制过度的免疫反应。正因如此，Treg被用于治疗系统性红斑狼疮、克罗恩氏病等自身免疫性疾病，相关的临床试验正在开展。此外，Treg在炎症性肠病、器官移植和癌症等方面的治疗潜力同样受到广泛关注。然而，Treg在体内复杂、多变的特性，却给Treg疗法的开发带来艰巨挑战。一直以来，免疫细胞疗法面临着一些共性挑战，例如如何让体外扩增的细胞在组织中存活、发挥功能。李斌教授介绍道，除了这些共性挑战，Treg自身的特点也带来了两道独特的难题：“首先是Treg的可塑性，分离得到的免疫抑制细胞回输到体内后，遇到炎症因子时可能发生改变；另一个难点是Treg的组织特异性，一方面Treg在不同组织中的功能可能有所差异，另一方面同一个组织的微环境也会调节、改变Treg的功能。”为了解决上述挑战，自从2009年加入中科院上海巴斯德研究所以来，李斌教授长期聚焦于Treg的主要转录因子FOXP3的基础性研究。FOXP3蛋白的丰度是Treg维持稳定的基础。此前的研究发现，除了转录水平的调节，蛋白翻译后修饰如乙酰化、泛素化、磷酸化等，也可以影响 FOXP3 蛋白的丰度。在近年的研究中，李斌教授团队陆续发现了多个影响FOXP3蛋白丰度的E3泛素连接酶、去泛素化酶与蛋白激酶，这些不同的酶通过对FOXP3蛋白的修饰或去修饰，正向或是反向地调节FOXP3蛋白的稳定性，因此从不同方向调控Treg的免疫抑制活性。这些酶的发现，使得研究团队可以通过小分子药物来抑制或增强Treg的功能。以蛋白激酶PIM1为例，这种酶通过磷酸化修饰显著降低了FOXP3的蛋白丰度和Treg的免疫抑制功能。李斌教授团队从天然产物中发现，山奈酚可以抑制PIM1所介导的FOXP3蛋白磷酸化，从而提升FOXP3的蛋白丰度、增强Treg的功能。个体化治疗的重要一环在机体内，Treg并不是孤立存在的。当科学家试图实现个体化的精准免疫治疗时，Treg同样是绕不开的关键一环。多聚ADP核糖转移酶1（PARP1）是肿瘤治疗的明星靶点，PARP1抑制剂 PARP1抑制剂已经被批准用于乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的治疗。但一个往往被忽略的事实是，这种抑制剂在通过“合成致死”机制杀死肿瘤的同时，也会对患者的Treg造成微妙的影响。李斌教授团队曾找到修饰FOXP3的E3泛素连接酶STUB1，而PARP1可以促进STUB1对FOXP3的泛素化。因此，PARP1抑制剂 PARP1抑制剂的使用在无意间抑制了FOXP3的泛素化，让患者体内的Treg更加稳定。肿瘤微环境中Treg的增加会带来怎样的影响？答案可能比我们想象的更复杂。在很多实体瘤中，根据临床单细胞测序的数据，Treg增加与较差的肿瘤愈后相关；但另一方面，对于炎症驱动的肿瘤（例如特定类型的肠癌、胰腺癌），Treg增加可以抑制炎症，因此PARP1抑制剂 PARP1抑制剂起到了一石二鸟的效果。从这个案例中我们看到，Treg对肿瘤治疗有着深远而复杂的影响，可谓牵一发而动全身。药明康德内容团队制图李斌教授表示，个体化免疫疗法就类似于外出时的路线规划。从起点到目的地，有很多路线和交通方式的选择，虽然“条条大路通罗马”，但我们会选择最优的出行路线。同样，个体化免疫疗法也离不开复杂的选择过程。例如，一位肺癌患者就诊时，需要通过影像和穿刺了解其转移情况和突变，然后通过对肺部穿刺组织的测序寻找靶向疗法的药物。但在免疫疗法的时代，这还远远不够。以PD-1疗法为例，研究者不仅需要掌握肿瘤组织中PD-L1表达的高低，还需要在单细胞水平了解Treg或CD8+ T细胞上PD-1表达的高低，以及肿瘤组织中不同细胞上PD-1与PD-L1结合程度多少等信息，根据以上信息选择联用的疗法，这也是个体化疗法目前的挑战之所在。“要发现这些靶点，不仅仅是简单地利用整块组织或血液去检测其表达高低或突变类型，还需要在单细胞水平上了解这些靶点表达高低，以及靶点配体与受体间相互作用的动态变化。”李斌教授说，科学家不仅要了解某一个靶点，还要了解配体和受体的作用、这种作用的位置等问题。如果PD-1在CD8+ T细胞上表达，抗体疗法会唤醒CD8+ T细胞的杀伤效应，有利于治疗；相反，如果PD-1在Treg上表达，抗体疗法就增强了Treg的免疫抑制，可能对免疫治疗造成不利的影响。“我们需要在组织微环境的单细胞水平、空间单细胞组水平上，深入理解肿瘤组织微环境或者其他疾病的组织微环境，结合空间单细胞组学、代谢组学、AI等手段选择最佳方案，只有这样我们才能实现真正的精准免疫治疗。”李斌教授介绍道。关注未满足的需求对于接下来的研究，李斌教授表示，他们将在实验室水平进行更深入的基础研究，力图对Treg相关机制取得更透彻的解析；同时，他们也在对肿瘤等领域展开原创性的探索。例如，李斌课题组长期合作的童雪梅教授团队在对肠癌的Treg研究中，找到了一个调节糖代谢的转录因子——MondoA。借助该因子，研究团队正在寻找更有效的肠癌联合免疫疗法，目前该疗法已经在小鼠模型中展现出有效性。“一旦基础研究取得突破，现在的很多挑战都是可以得到解决的。” 李斌教授说。而对于该领域的产业转化前景，李斌教授认为，前途是光明的，同时道路也是曲折的。如果能针对目前没有满足的临床需求开发出独有的疗法（例如肿瘤的Treg治疗，心衰、2型糖尿病的免疫疗法等），那么研究者将有望收回投入的研发成本，从而推动产业转化。药明康德内容团队制图在过去20多年间的免疫学领域科研生涯中，李斌教授在免疫调节性T细胞功能稳定性领域做出了许多突破性发现，他们团队及许许多多和他一样的科学家同仁一起努力，正在让个体化精准免疫疗法一步步成为可能。而对于今天正面临方向选择、在科学研究中面临挑战的年轻科研工作者，李斌教授也提出了自己的建议。“第一，你要知道这是非常有意义的事情，我们做的基础研究对治病救人是有益的；第二，解决临床真问题非常重要。我们的研究要从尚未得到满足的临床需求出发，去了解背后最根本的科学问题是什么”，李斌教授说，“即使解决不了所有问题，我们也可以将大的科学问题分解、一个个地解决。我经常跟学生说，每天进步一点点，那么总有一天，大的科学问题就会被一步步解决。”扫描上方二维码，立即观看李斌教授视频讲座。想了解更多关于肿瘤免疫疗法的研究信息，点击文末“阅读原文”，可获取李斌教授讲座PPT。本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「学术经纬」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。