Moderna联手科济药业的原因推测
信使RNA细胞疗法免疫疗法疫苗核酸药物
近日，以mRNA疫苗而闻名的Moderna公司与科济药业达成了共同开发联合用药的合作协议，而对象则是CLDN18.2 CAR-T（CT041）CLDN18.2 CAR-T（CT041）与Moderna的CLDN18.2 mRNA癌症疫苗。也就是mRNA癌症疫苗+CAR-T的联合疗法。这样的组合似乎有些迷惑，因为早先mRNA癌症疫苗（尤其是个性化的mRNA癌症疫苗）主要是和PD-1抗体如K药，或者是溶瘤病毒联用，这一点从Moderna自身的管线里也可以看出，很少有人将mRNA癌症疫苗和CAR-T联系在一起。竞争对手BioNTech的尝试可能是Moderna采取这一战略的原因。BioNTech为何选择mRNA+CAR-T？CAR-T现在的一个重要的问题就是在实体瘤上的应用有限，实体瘤的免疫微环境使得许多的CAR-T持久性变差，增值信号丢失。而在这种情况下BioNTech的研究人员就引入了由脂质体抗原编码的RNA，这种RNA-LPX首先会被将抗原地送到脾脏，淋巴结和骨髓上的APC中，同时会伴随着TLR（Toll样受体）依赖性和干扰素1（IFN-1）驱动的免疫刺激程序，驱动抗原特异性T细胞产生，并强效扩增。而通过这些强效增值信号，就能使得CAR-T细胞强效扩增，从而解决实体瘤中的麻烦。紧接着他们就选取了近年来才逐步展露的新兴靶点CLDN6，CLDN6具有主要在婴儿时期转录效率高，而在正常成人样品组织中检查不到的特性，是在正常人体中完全沉默的靶点，因此似乎不用太过于担心脱靶效应。而对于癌症患者中，实体瘤如睾丸癌，卵巢癌，子宫癌，肺腺癌中可以发现高转录水平的CLDN6，也因此是理想的CAR-T标靶，具有很理想的表达谱。而他们就在CLDN6上采用了mRNA+CAR-T的临床验证。有趣的是，BioNTech的团队虽然是采用了CLDN6 mRNA+CAR-T，也就是CLDN18.2的Claudin家族的同族，但在同族CLDN18.2这一靶标上，BioNTech的团队其实也进行了临床前的尝试，也证明是可以的。这大概是为什么此次Moderna选择的标靶是CLDN18.2，而科济的CT041是CLDN18.2 CAR-TCLDN18.2 CAR-T中表现较为突出的。mRNA+CAR-T的疗效而从对持久性的具体影响方面，BioNTech方面也在小鼠模型中进行了评估，他们将已经移植了CLDN6-CAR-T细胞的小鼠进行为期三周剂量的RNA-LPX给药，随后在让小鼠进行两次更长时间无治疗间隔(4周和4.5周)的RNA-LPX给药。第一次CLDN6-LPX的暴露迅速将CAR-T细胞扩增了两个数量级以上，随后的每周治疗将CAR-T细胞维持在高水平。而对于CLDN6-LPX无治疗间隔延长至35天的治疗组，血液CAR-T细胞频率下降。CAR-T细胞数量没有下降到移植的基线水平，而是稳定在10倍的高频率。在每次无治疗间隔后，CLDN6-CAR-T细胞可以被CLDN6-LPX强有力地重新扩增，这表明CAR-T细胞的记忆细胞开始形成。在安全性方面，RNA-LPX并没有诱导淋巴组织中的APCs耗竭，而对于细胞因子释放综合征这一CAR-T治疗中常常遇到的问题，似乎仅仅只是IFN-γ早期轻度和短暂增加。而在具体治疗效果方面，与单单只接受CAR-T治疗的小鼠相比，仅通过CLDN6-CAR-T细胞的肿瘤控制是不完全的，并且肿瘤生长只会被延迟。相比之下，接受CAR-T细胞和CLDN6-LPX疫苗接种的10只小鼠中有6只表现出对大肿瘤的完全排斥，具有显著更高的中位存活。而除了小鼠的临床数据之外，去年BioNTech还在2022年的ESMO和AACR上披露了该公司的CLDN6 CAR-T+CLDN6 mRNA（CARVac）疫苗的联合临床数据。初步临床数据可圈可点。安全性方面来看，CLDN6 CAR T治疗和CARVac似乎是安全的，只有有限的和可控制的不良事件。大约40%的患者出现了可控制的细胞因子释放综合征（CRS），但没有任何神经毒性的迹象。其他不良事件包括血细胞减少症(低血细胞计数)和异常免疫反应，所有这些都已解决。不过和新冠mRNA疫苗相似，给予CARVac会导致持续24小时的短暂流感样症状。有效性数据方面，在21名晚期实体瘤患者中的ORR率为33%，7人的睾丸癌组尤其瞩目，出现了一例完全缓解，3名部分缓解，2名患者病情稳定。总结从Moderna的管线来看，追求各种各样的发展路径总归是这家公司的手握大量现金后可能追寻的道路，找到科济联手也同时是对科济CLDN18.2 CAR-T（CT041）CLDN18.2 CAR-T（CT041）的认可。或许在这几个月来在闵行区建厂的举动或许也和科济药业加深合作相关。参考来源：https://www.aacr.org/about-the-aacr/newsroom/news-releases/new-car-t-cell-therapy-for-solid-tumors-was-safe-and-showed-early-efficacy/https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-presents-encouraging-phase-12-follow-data-car-thttps://www.modernatx.com/Katharina Reinhard et al. ,An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors.Science367,446-453(2020).DOI:10.1126/science.aay5967
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