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“
3型糖尿病
”?让人“伤脑筋”的可能还有它……
2023-09-17
·
药时代
临床3期
临床失败
临床成功
正文共: 2991字 2图预计阅读时间: 7分钟前言 2023年9月11日,
BioVie
公司公布了
NE3107
治疗
轻度至中度阿尔茨海默病(AD)
3期试验研究人群的基线特征数据。定睛一看,
BioVie
以简御繁,竟研究起了
胰岛素抵抗
与
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的关系,更神奇的是居然做到了3期。其实,bioVie这样做并不无道理。大脑虽只占人体总重量的 2% 至 3%,但高度活跃的神经细胞却要消耗约占全身20% 的葡萄糖。
胰岛素抵抗
使这些“高耗能”细胞很难在激素的指引下吸收到足够的葡萄糖,同时,
胰岛素抵抗
带来的血糖水平不佳也会导致高度活跃的神经细胞难以获取所需能量。久而久之,“死的死,伤的伤”,就造成了
神经炎症
。因此,近些年来也有人在此假说的基础上将
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称为“
3型糖尿病
”。各种新晋
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假说声名渐起,与占据统治地位的β淀粉样蛋白假说的“弯弯绕绕”不无关系……
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后航海时代
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的发病机制目前在科学界尚未有定论,但可以肯定的一点是,
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的发展与β淀粉样蛋白的堆积和
神经炎症
脱不开关系。其中,由于β淀粉样蛋白是诊断
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的核心标志物,各大药企纷纷对β及其相关淀粉样蛋白抗体这条技术路线青睐有加,投入了大量资金。但是,在过去的几年中,包括
默沙东
、
强生
、
罗氏
等在内的制药巨头接连传出临床失败的消息,
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领域β淀粉样蛋白的奠基性论文也跌下神坛,这让一些
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玩家们不得不相对放缓该路线的探索,寻找
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领域的新出路。有一种十分吸睛的潜在疗法是通过
二甲双胍
提高老化神经干细胞活力来治疗
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。在2020年,Diabetes Care杂志上发表了一篇关于使用
二甲双胍
改善
2型糖尿病
老年人患者认知能力下降和
痴呆
时间减少的研究。在这之后,
二甲双胍
似乎成了一个引子,不少
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领域的玩家们把目光投向了血糖等代谢异常与
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的关系上。图片来源:Diabetes Care官网这也是
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领域后β淀粉样蛋白时代的缩影……
诺和诺德
作为先锋玩家,自2021年起便启动了两项大型3期试验,旨在检视
司美格鲁肽
是否能缓解
早期阿尔茨海默病
患者症状。预计共招募1840例受试者,分为口服
司美格鲁肽
组和安慰剂组,试验周期为173周。初步试验结果预计会在2025年9月出炉。据
诺和诺德
报道,该试验的启动是基于3项心血管结局研究的事后分析和1项动物模型研究。其中,事后分析显示服用
GLP-1
药物后,
痴呆症
发生率下降了52%,为
GLP-1
可能改善
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提供了论据;在动物实验中进行的作用机制研究,则证明了
GLP-1
可减少磷酸化tau蛋白的积累、具有潜在的
神经炎症
改善等作用,提供了可能存在的通路。不过,
诺和诺德
的研究暂时还停留在表层机制,没有对潜在的深层机制进行进一步的探索,这与
司美格鲁肽
的先天硬件有关……更进一步的药物设计没错,
司美格鲁肽
的确通过调节全身的血糖水平实现了部分“曲线救国”,但如果作为治疗脑神经类疾病的药物,能通过血脑屏障才是硬标准,这一点Kariya Pharmaceuticals就显得聪明得多。2023年9月5日,
Kariya Pharmaceuticals
发文称,他们已经设计出了一种可以通过血脑屏障的GLP-1药物,并且该药物已在临床前取得成功,预计在9月开启第一阶段的人群实验。如果说
Kariya Pharmaceuticals
窥探到了该技术路线的核心领域,那BioVie可以说是做到了一举中的。
BioVie
的
NE3107
是一种口服小分子药物,除了可直接作用于血脑屏障抗炎外,还增加了胰岛素增敏剂。而
胰岛素抵抗
正是神经细胞吸收不到足够葡萄糖,造成细胞损伤和细胞炎症的主要原因之一,BioVie可以说是一下子抓到了华点。除了药物设计外,试验设计同样精彩。BioVie的3期临床是这么设计入组人群的。与传统的
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受试者招募不同,它们要求所有参与试验的受试者均为
轻中度痴呆症
而非只有
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患者(
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只是引起
痴呆
症状的其中一种疾病),从中将β淀粉样蛋白阴性和阳性受试者区分开来,分为AB两组。有意思的点出现了,从披露基线数据看,A组无论是血糖水平、
胰岛素抵抗
还是
2型糖尿病
的比例均要低于B组,也就是说,这项试验甚至还没拿到药物干预的数据,就已经得出了血糖水平不佳和
胰岛素抵抗
与
痴呆症
呈正相关,可谓是起步就已经赢了一半。图片来源:药时代内容团队制作到这里,若AB两组在经过降糖和胰岛素曾敏治疗的过程中均出现
痴呆
症状改善(轻中度的
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可能存在β淀粉样蛋白阴性的结果),那么,胰岛素增敏治疗
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这条技术路线似乎就要拨云见日了。目前该3期试验还未公布后续的数据,不过,在2023年的阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)中,
BioVie
公布的2期试验数据表明,经过
NE3107
治疗三个月后,某些情况下患者的
痴呆
症状有所改善,并且
胰岛素抵抗
等因素的改善很可能是主要原因之一。这条看起来不那么主流的技术路线已然要步入正轨,那些主流路线的玩家们最近怎样了呢?希望也许就在前方一路磕磕绊绊的β淀粉样蛋白技术路线研究在今年也终于实现了突破。2023年7月6日,FDA完全批准了
lecanemab
上市,成为了20年来首款完全获批的
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药物。2023年7月17日,
礼来
在经历了上半年
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药物
solanezumab
的再次滑铁卢后,公布了另一款
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药物
donanemab
的3期临床试验数据。其中,亚组分析结果表明,iDARS评分下降延缓了60%,效果十分显著。与
lecanemab
略有不同的是,
donanemab
的靶点为N3pG的淀粉样蛋白亚型。不过,
lecanemab
和
donanemab
的主要技术路线仍均为改善脑内淀粉样蛋白沉积,与胰岛素增敏治疗
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的作用机制大相径庭。如果未来胰岛素增敏被证实是切实有效的
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治疗手段,那么,将两种作用通路完全不同的药物联用将很有可能呈现出“1+1>2“的效果。或者说,其实我们在
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领域的研究中都还没有找到事物的本质,
胰岛素抵抗
才是淀粉样蛋白沉积的根本原因之一? 而淀粉样蛋白的沉积仅为
胰岛素抵抗
的表现? 倘真如此,有多少在这片后海的玩家将成功上岸,又有多少公司和研究者将重新穿上水手服,开启下一段的大航海时代呢?参考资料:1. BioVie Presents Data Highlighting Baseline Characteristics of Study Population in Phase 3 Trial of
NE3107
in Mild to Moderate Alzheimer’s Disease | BioSpace2. Coveted GLP-1 Drugs Show Early Promise in Alzheimer’s Disease | BioSpace3. https://diabetesjournals.org/care/article/43/11/2691/35857/
Metformin
-Use-Is-Associated-With-Slowed-Cognitive4. 杨雁,孙婷婷,徐永平,等. 重组腺相关病毒介导的VLDLR基因转移改善2型糖尿病大鼠大脑海马tau蛋白Alzheimer病样改变[J]. 中国病理生理杂志,2010,26(2):245-250.5. FDA官网6. 礼来官网封面图来源:pixabayK药与ADC联用,谁才是最大赢家?DRUGTIMES点击在看
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机构
BioVie, Inc.
Merck Sharp & Dohme Corp.
Johnson & Johnson
[+5]
适应症
糖尿病
阿尔茨海默症
胰岛素抵抗
[+5]
靶点
-
药物
Triolex
二甲双胍
司美格鲁肽 (诺和诺德)
[+4]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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