NASH：全球首药再折戟！GLP-1能否弯道超车？

2023-06-29

临床3期上市批准优先审批临床结果临床2期

6月22日，Intercept宣布，FDA对该公司的奥贝胆酸（OCA）用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝硬化前纤维化的新药申请发出了完全回应函（CRL），表示经审查，OCA不能以该形式获得批准。似曾相识。早在2020年6月29日，Intercept就宣布过收到FDA拒绝OCA用于治疗NASH所致肝脏纤维化新药申请的完整答复函CRL。当时，CRL指出，根据已审查的数据，FDA认为OCA基于组织病理学试验终点的预期益处尚不明确，而且治疗收益并没有超过潜在的风险，因此不支持加速批准OCA用于治疗NASH导致肝脏纤维化的患者。FDA建议Intercept提交其它额外的中期数据并且进行长期研究。首个进入临床III期的NASH药物2019年11月，在一项名为REGENERATE的3期临床试验中，结果显示，OCA达到主要终点，显著改善肝脏纤维化。共有2480名NASH患者加入了REGENERATE试验，随机接受不同剂量的OCA（10 mg或25 mg），或安慰剂的治疗。这项试验具有两个主要终点，分别为肝纤维化程度改善一级以上，同时NASH症状没有恶化；或者NASH症状消除，肝纤维化程度没有恶化。这也是FDA指南中认可的临床终点。结果表明，在接受治疗18个月时，接受不同剂量OCA治疗的意向治疗（ITT）患者群中，肝纤维化改善超过1级，同时NASH症状没有恶化的患者比例为17.6%（10 mg）和23.1%（25 mg），安慰剂组这一数值为11.9%。该实验结果被发布在当年的欧洲肝脏研究协会（ESAL）年会上。来源：公开信息基于此，2019年11月，FDA就接受了OCA的新药上市申请（NDA），并且授予其优先审评资格。老药新用，满怀期待中国医药工业信息中心CPM新药研发监测数据库显示，2016年5月，OCA就了获得FDA批准上市，同年12月欧盟EMA获批上市，获批适应症为原发性胆汁性肝硬化。作为一款FXR激动剂，理论上OCA能够诱导小异源二聚体伴侣（SHP）基因的表达，导致限速酶胆固醇7α单加氧酶（CYP7A1）和肝脏受体同源物1（LRH-1）的转录抑制；FXR还能通过刺激成纤维细胞生长因子19（FGF-19）的合成来抑制CYP7A1和固醇12α-羟化酶（CYP8B1）的表达，以实现负调控胆汁酸合成；FXR通过SHP依赖机制抑制牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP），从而抑制肝脏对胆汁酸的摄取；肝脏FXR转录激活及肠道FXR转录抑制均可以抑制TG合成，降低肝脏TG水平；肝脏过表达或转录激活FXR后，还可以显著降低血糖水平。来源：公开信息基于这些优势，Intercept并未放弃对OCA在NASH领域的探索。经过不断打磨，2022年7月，REGENERATE关键临床3期试验的的第二次数据分析出炉。一个be的故事此次中期分析的病患群体组成与2019年的病患群体类似，但在组织阅片分析时是根据最近美国FDA修改的指导。结果显示，在随机分配每天服用1次25毫克OCA的病患中，有22.4%达到试验主要终点，亦即在第18个月时，其纤维化程度至少改善一个阶段且NASH情况没有恶化，同时，只有9.6%的安慰剂组病患达成这一指标（p<0.0001）。此结果与原先在2019年所公布的分析积极结果一致，亦显示OCA可以在统计上显著地改善纤维化情形（p=0.0002）。来源：公开信息据此，Intercept再次向FDA提交OCA的NDA，只可惜，经过漫长的期待，换来的依旧是不予批准的结局。不予批准的原因十分明确，一方面OCA的安全性问题确实十分明显。在两次结果分析中，高剂量组瘙痒发生率分别为51%/55%，安慰剂组这一数值为19%/24%。此外，OCA治疗还会导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，高低剂量组发生率均为17%，而安慰剂组这一数值为7%，这说明OCA治疗还存在潜在的心血管风险。另一方面，肝脏组织学的改善只是REGENERATE研究2个主要终点之一，若另一个主要终点全因死亡率的相关临床数据结果积极，FDA将支持该药物获得批准。然而资本没有再给OCA更多机会。这次受挫后，Intercept已经决定停止所有与NASH相关的投资并重组公司业务。至此，OCA的故事暂时画上了一个不怎么圆满的句号。GLP-1：爆发在即近日，默沙东宣布，该公司的Efinopegdutide（MK-6024）已被FDA授予快速通道资格，用于治疗NASH。Efinopegdutide是一种针对双靶点GLP-1和GCGR的试验性药物。研究表明，GLP-1能与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在NASH中能减低肝细胞炎性反应和纤维化。目前，在NASH领域进展最快的GLP-1药物是司美格鲁肽，其治疗NASH的2期临床已显示出积极结果。在接受最高剂量司美格鲁肽治疗组的患者中，66.7%患者的NASH症状得到消除（vs 22.9%），仅有5.8%的患者肝纤维化出现进展（vs 21.4%）。发表于《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》的一项研究也表明，与安慰剂相比，司美格鲁肽可改善NASH相关代偿性肝硬化患者的肝酶、肝脂肪变性、体重、糖尿病以及甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）等血脂指标。来源：公开信息CPM新药研发监测数据库显示，2021年7月，诺和诺德已在中国启动了司美格鲁肽用于NASH的3期国际多中心临床试验（登记号：CTR20211818），旨在研究司美格鲁肽能否在患NASH人群中，改善肝脏组织学以及降低肝脏相关临床事件的风险。值得一提的是，司美格鲁肽用于NASH适应症已相继在美国和中国被纳入突破性疗法。表1: CDE公告司美格鲁肽用于NASH的临床试验来源：CPM新药研发监测数据库中国医药工业信息中心面对已经卷破天的糖尿病与减重赛道，弯道超车成为了众多GLP-1破局的途径之一。究竟谁能率先冲破NASH市场，小编将持续关注。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001