珠海瑞思普利董事长陈永奇：欧洲吸入制剂申报更为简单？国产替代正当时

2024-06-24

一致性评价医药出海上市批准

对话决策层！改良型吸入制剂有何研发难点？高壁垒吸入剂研发，如何占据竞争优势？沙美特罗替卡松吸入粉雾剂（舒利迭），原研来自英国的葛兰素史克公司，首个仿制药Wixela Inhub(氟替卡松/沙美特罗)2019年在美国正式被FDA批准上市。5年后，国内首仿过评由健康元药业接棒，完成了国内吸入粉雾剂零的突破。从这个典型案例入手，或许我们可以试着深入剖析：中美欧三国对于吸入粉雾剂的申报原则申报存在哪些差异？对此我们邀请到珠海瑞思普利医药科技有限公司董事长兼首席科学家陈永奇博士就吸入剂审评内容进行了深入探讨。 / 陈永奇 / International Workers' Day 英国剑桥大学化学工程博士，现任珠海瑞思普利医药科技有限公司董事长兼首席科学家。曾任英国Vectura公司制药专家，拥有超过15年的吸入药物研发和产业经验。在已上市的粉雾剂17个产品中，有14个主流品种陈博士均有成功开发的经历，包括GSK最新Ellipta系列，并有欧盟，美国成功批准及授权案例。 Part.01 药通社：欧、美、中三国就吸入制剂申报有何区别？陈博士：欧盟的干粉吸入制剂审批流程很特殊：EMA指南使用逐步递进法进行吸入剂的生物等效性评价。该方法将体外研究作为第一步，若体外研究结果符合特定等效标准则可直接判定两制剂生物等效；若体外研究结果不满足生物等效标准，则需要进行药动学研究，包括对肺和全身生物利用度的评估。若药动学研究结果仍不满足等效标准，则第三步使用药效学和临床终点研究证明局部生物等效性（见下图） ; 若可通过药动学研究证明生物等效性，则不需要进一步进行大规模的药效学及临床疗效研究。如果还是无法等效，最终判定为不批准。 FDA则使用集合证据加权法进行吸入制剂产品的生物等效性研究。这种方法在适当的体外药学研究、药动学研究（PK-BE）和药效学研究（PD-BE）所得所有数据的基础上判断给药的等效性，其中一个等效性不一致，则其生物等效不成立。中国的CDE指导原则方法基本靠近FDA的要求。在受试制剂与参比制剂体外药学质量一致的前提下，一般需通过评价经口吸入制剂仿制药品与参比制剂的人体生物等效性药代动力学研究（PK-BE 研究）和药效动力学研究（PD-BE 研究）或随机对照临床试验。 Part.02 药通社：从三国申报流程来看，EMA申报貌似更简单？陈博士：不一定，EMA对于体外等效要求是非常严格的，体外研究不仅需要评估受试及参比制剂成分及装置的相似性，还需要进行药物递送剂量和空气动力学粒径分布的比较研究，这些因素都会影响药物的空气动力学性能，从而影响药物在肺部的沉积量，进而影响药物的临床疗效。 EMA按照法规定义，比参照药更复杂的仿制药是不能替代参照药的，欧盟依据证明治疗等效性。评价药物的生物等效性需要在相同的剂型之间，例如吸入干粉可以使用单剂量装置也可以使用储库型装置，并且被认为在药学上是等效的。由于使用置信区间而非检测数量作为评价指标，所以体外评价更为严苛，碳阻断肺部PK和全身PK，被作为是评估大多数产品生物等效性的主要标准。基于利益/风险平衡，用全身安全性数据和非劣的PK数据证明生物等效性是可以接受的。 EMA要求目标递送剂量应相似（相差±15%），至少使用3批次的受试及参比制剂，对级联撞击器的每组阶段进行比较（差异限度±15%）。再有EMA要求的PK是患者人群，而CDE要求的受试者是健康受试者。 Part.03 药通社：相比EMA，国内审评流程相对繁琐，必须进行三项研究等效才算一致性，对此是否可以改进或优化？陈博士：根据2020年的《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》，除了吸入溶液可以仅做BE试验，不需要做大临床，其他包括吸入混悬液等等都需要做大临床，中国的审批标准与美国更为接近。吸入制剂科学性还没有那么强，更多的是经验，包括各国审评标准都不一样，就是科学的认知还不够，依据经验，吸入制剂的PK一致较难，PD等效是相对容易的，一般吸入药量到达一定程度后会到达一个平台，药效就会显现。那么，既然药效已经显现出来了，是否可以不进行大临床？这个问题目前FDA也在逐步改进，中国是否也可以根据具体药物的具体情况，case by case优化部分流程？企业的负担也可以大大减轻。另外，对于“替代性PD-BE研究方法炭阻断PK-BE”，目前欧盟是认可的，但美国和国内都暂不认可。在对炭阻断的理解上，欧盟认为“肺部的血药浓度达到一致，就认为是等效”，碳阻断肺部PK和全身PK，被作为是评估大多数产品生物等效性的主要标准。而美国更看重PK-BE的安全性，认为“所有入血的血药浓度判定为安全性一致后，再通过临床来检验药效，因此美国不认可炭阻断的方式来评价一致性。而中国通常与跟美国评判标准接轨，在我看来，炭阻断对于国内也是一种选择优化途径，根据具体药物对碳阻断敏感性未来国内是否也可以考虑逐步认可？ Part.04 药通社：吸入制剂临床研究难，您对企业有何建议？吸入制剂药物和给药装置一体，对患者的操作协作性要求较高，操作熟练度会影响个体吸入效果，操作不当容易出现含喷嘴过于紧密、未完全含住吸嘴、通过鼻腔吸入、吸气过快、药物沉积于口腔等问题，从而导致BE实验结果容易受到影响。陈博士：临床研究跟患者的呼吸密切相关，因此对于受试者要求较高，要注重加强对受试者培训，耐心反复培训吸入技能；制定标准的给药SOP，最后，确保试验环境稳定，室温，湿度控制，进行给药过程环境控制。 2021年国内首个吸入用布地奈德混悬液过评上市后，该产品的原研阿斯利康的市场占有率从2020年的92.7%降到了2023年的41.4%。国内包括恒瑞医药、健康元、正大天晴在成本控制、本土作战等都有优势，正大天晴的噻托溴铵粉雾剂近年年销量都在5亿左右，国内自首个上市的吸入式布地奈德混悬液获批上市以来放量迅速。2023年，健康元呼吸系统产品销售额17.41亿元，相较于2021年增长202%。健康元沙美特罗替卡松吸入粉雾剂首个通过一次性评价，代表着国内突破了国外对粉雾剂的技术封锁。虽然吸入制剂壁垒非常高，但目前国内吸入制剂企业已经崛起，相信未来优势还将进一步扩大。陈博士将于8月15-16日参与CMC交流大会，并与大家探讨《干粉吸入制剂的中欧审评评价及技术难点》。届时，陈博士将与大家共同探讨业内吸入制剂重要案例，我们诚挚邀请各位同仁参加这次论坛，与陈博士一起深入剖析行业深度内容。期待在苏州与大家相会。扫码报名--保存报名截图联系秘书进【行业交流群＋CDE指导原则&文献合集】！推荐阅读