Shanxi College of Traditional Chinese Medicine

文献解读 近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科罗艳‌主任团队在Brain Behavior and Immunity发表题为 ‌“Targeting AARS1-dependent lactylation improves neuronal process plasticity and mitigates cognitive deficits in sepsis-associated encephalopathy”‌ 的研究论文。首次系统揭示‌了脓毒症状态下，大脑海马区乳酸积累，通过‌AARS1依赖的乳酸化修饰（Kla）‌，异常激活‌ATRIP-ATR信号通路‌，导致神经元突触损伤与可塑性下降的分子机制。更重要的是，研究发现了两种极具转化潜力的靶向干预策略：‌使用小分子化合物AZD6738抑制ATR活性‌，或利用‌天然氨基酸L-丙氨酸竞争性抑制AARS1与乳酸结合‌，均可在动物模型中有效恢复神经可塑性，挽救认知与行为缺陷。这项研究不仅为SAE的治疗提供了新的理论依据，更为脑内乳酸代谢异常相关的神经退行性疾病开辟了全新视角。 脓毒症（Sepsis），一种由感染引发的全身性炎症反应综合征，是全球重症监护病房（ICU）患者死亡的主要原因之一，也是一种全球范围内严重威胁生命的感染性疾病。据统计，全球每年有近5000万人罹患脓毒症，其中高达70%的脓毒症幸存者会留下长期的神经后遗症，即脓毒症相关脑病（Sepsis-associated encephalopathy, SAE），表现为记忆衰退、焦虑、抑郁等认知功能障碍，严重影响生活质量。然而，其核心病理机制一直悬而未决，临床上也缺乏特异性治疗手段。 文中使用了AniLab® LabState®实验动物视频分析系统 研究团队首先建立了经典的盲肠结扎穿刺（CLP）小鼠SAE模型，发现乳酸在脑内神经元突起中特异堆积‌：通过生化检测和新型‌AAV-FiLa病毒荧光乳酸传感器‌活体成像均证实，与假手术组相比，脓毒症小鼠‌大脑海马区神经元突起（轴突和树突）‌内乳酸水平显著升高，而非神经元胞体或其他脑区。同样发现乳酸化修饰同步上调‌：利用特异性抗体，检测出伴随乳酸累积，全局蛋白质的‌赖氨酸乳酸化（Kla）‌修饰在神经元突起中显著增强。‌此外，团队也发现神经结构与功能严重受损‌：通过高精度成像技术（Golgi高尔基染色、透射电镜）显示，模型小鼠的神经元突起总长度缩短、分支复杂度降低、树突棘密度显著减少，并出现髓鞘结构破坏等超微结构损伤。以上结果明确了‌乳酸积累 → 蛋白乳酸化 → 神经元结构损伤‌的因果链。 CLP诱导神经元突起中乳酸蓄积及乳酸化修饰，并伴随神经元结构损伤。 为了寻找乳酸化修饰的“执行者”与“受害者”，研究团队进行了一系列严谨实验：锁定关键乳酸转移酶AARS1‌：通过对多种候选酶的筛选，团队鉴定出 ‌“丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）”‌ 是神经元突起中催化乳酸化修饰的主导酶。体外重构实验证实，AARS1能以乳酸为底物，直接催化蛋白发生乳酸化。特异性抑制AARS1或敲低其表达，能显著减轻SAE引起的神经元损伤。 为了找到关键乳酸化底物ATRIP‌，团队利用免疫沉淀-质谱（IP-MS）技术，锁定了‌ATR互作蛋白（ATRIP）‌，并确认它是AARS1的直接作用靶点之一。AARS1会催化ATRIP第127位赖氨酸（K127）发生乳酸化。‌ ATRIP K127位点的乳酸化修饰，如同一个“分子开关”‌，显著增强了ATRIP与ATR蛋白的结合亲和力，从而‌非依赖于DNA损伤‌地异常激活了ATR激酶及其下游信号通路。激活的ATR信号通过驱动神经元的过度自噬，最终导致了PSD95（突触支架蛋白）表达下调、β-APP（神经元损伤标志物）累积等一系列突触功能破坏和神经突起损伤事件。脓毒症带来的全身高乳酸血症，使过量乳酸涌入大脑海马神经元。这些乳酸被“兼职”酶AARS1利用，给ATRIP蛋白“打”上乳酸化标签。被“标签”的ATRIP异常活跃，不断激活ATR“报警器”，后者启动“自毁程序”（过度自噬），破坏了神经元的正常连接和结构。 AARS1介导的Atrip蛋白K127位点乳酰化激活Atrip/ATR通路，导致严重急性脑病（SAE）中的神经元突起损伤。 ‌基于以上精细机制，研究团队测试了两条互补的干预路径，结果令人振奋： ‌靶向下游通路——抑制ATR激酶‌ 团队选用了一款已进入肿瘤临床试验的ATR抑制剂‌AZD6738‌。口服给药后，SAE小鼠海马中ATR活性显著被抑制，神经元损伤标志物β-APP下降，突触蛋白PSD95恢复。更重要的是，‌小鼠在新物体位置、新物体识别和情境恐惧记忆测试中的认知表现得到了显著改善，焦虑样行为也明显减轻。‌ ‌靶向上游酶活——竞争性抑制AARS1‌ 团队巧妙地利用了‌L-丙氨酸‌——AARS1在合成丙氨酰-tRNA过程中的天然氨基酸底物。因其结构与乳酸相似，L-丙氨酸能够竞争性占据AARS1的结合位点，阻断乳酸与AARS1的结合。脑内注射L-丙氨酸后，SAE小鼠海马的ATRIP乳酸化水平、ATR通路激活程度显著降低，并同样呈现出‌神经结构修复、认知行为功能恢复‌的良好效果。 ‌ 此研究提出的ATR抑制剂和L-丙氨酸，前者代表精准的靶向药物干预，后者则提供了一种潜在安全、基于天然代谢产物的营养或药物干预思路，临床转化前景广阔。 AARS1介导的atrip在K127位点的乳酰化作用激活atrip/ATR通路，导致严重急性脑病（SAE）中的神经元突起损伤。 综上所述，这项工作首次系统阐释了‌脑内乳酸代谢异常——蛋白质翻译后修饰（乳酸化）——DNA损伤应答通路“兼职”功能失调——神经结构和功能损伤‌之间的完整因果链条。它不仅为SAE的药物研发提供了两个极具希望的切入点，更重要的意义在于，它将“乳酸代谢稳态”与“神经可塑性维护”两个关键领域深度联结。 考虑到在阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症等多种神经系统疾病中均发现了大脑乳酸水平的异常累积，本研究揭示的AARS1介导的乳酸化及下游信号轴，可能代表了‌一条全新的、跨疾病的共同病理机制和极具潜力的治疗窗口‌。 未来，对ATR抑制剂AZD6738的临床前安全性评价，以及对L-丙氨酸最佳给药方式和长期疗效的深入研究，有望将这一基础研究的重要发现，逐步推向临床应用，为数百万脓毒症相关脑病患者带来福音。 上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科罗艳主任医师、李银娇医师为论文的共同通讯作者；罗士元医师、吕卓辰医师为论文的共同第一作者。         罗艳，医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科主任，上海交通大学医学院麻醉与危重病学系教研室副主任。任中国医师协会麻醉学医师分会副会长、中国人体健康科技促进会麻醉与围术期科技专业委员会主任委员、世界华人麻醉医师协会副会长、上海市医学会麻醉专科分会副主任委员、上海市医师协会麻醉科医师分会、疼痛科医师分会副会长、上海市口腔医学会口腔麻醉学专业委员会副主任委员。曾获上海市青年五四奖章、上海市巾帼建功奖等荣誉，主持和参加原卫生部和国家自然科学基金面上项目等多项课题的研究。         吕卓辰  主治医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科；研究方向：围术期脑功能保护。         李银娇  住院医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科；研究方向：围术期脑功能保护。         罗士元  住院医师，上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科；研究方向：脓毒症相关性脑病与围术期认知功能障碍的机制研究。 本文来源：Luo, S. Y., Lü, Z. C., Luo, Y., & Li, Y. J. (2026). Targeting AARS1-dependent lactylation improves neuronal process plasticity and mitigates cognitive deficits in sepsis-associated encephalopathy. Brain Behavior and Immunity, 135 (2026), 106493. 本文网址：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2026.106493 产品介绍    LabState® Vision实验动物视频分析系统 LabState® Vision 实时硬件控制（RTPP实时位置偏爱） 视频来源：Dai, Z., Liu, Y., Nie, L. et al. Locus coeruleus input-modulated reactivation of dentate gyrus opioid-withdrawal engrams promotes extinction. Neuropsychopharmacol. 48, 327–340 (2023). https://doi.org/10.1038/s41386-022-01477-0 LabState® Suite for Windows是一套专业用于实验动物行为实时控制分析的软件套装，集硬件控制、图像分析、实验方法设计、数据收集为一体。该软件套装包含三个部分：LabState®（图形化硬件实时控制）、LabState® Vision（图像分析）、 LabState® Monitor（长时间生活监测如舔水、摄食、体重、运动）。不同模块的组合可用于不同实验动物行为分析，用户可以自行编辑各类行为任务，用于操作行为（如自身给药、药物辨别、五孔注意力、听觉和嗅觉辨别等）、条件性恐惧、穿梭箱、声惊厥反射、触摸屏任务、条件性位置偏爱、自发活动、强迫游泳、甩尾实验等动物行为实验研究。 关于我们      Product LabState® 行为软件套装（LabState® Suite for Windows）。LabState®主要用于实验动物操作条件反射行为、条件性恐惧记忆、穿梭箱、声惊吓发射、图像轨迹分析（如自发活动、条件性位置偏爱、强迫游泳、甩尾实验）等实验系统实时控制和分析。我们以高性价比的价格给客户提供尽可能完善的行为学研究仪器设备以及技术支持，服务于国内生命科学研究。 Notable Users 北京大学中国药物依赖性研究所、军事医学科学院毒物药物研究所、国家北京药物安全评价研究中心、军事医学研究院生物医学分析中心、公安部禁毒情报技术中心、中国科学院心理研究所、中国科学院上海药物研究所、中国科学院神经科学研究所、中国科学院遗传发育研究所、中国科学院昆明动物所、中国科学院深圳先进技术研究院、北京生命科学研究所、北京大学生命学院、北京大学神经科学研究所、清华大学生命学院、浙江大学基础医学院、浙江大学求是高等研究院、浙一医院、浙二医院、复旦大学脑科学转化研究院、宁波大学医学院、中国科技大学、华中科技大学同济医学院、温州医科大学、中南大学湘雅医学院、中山大学中山医学院、福建医科大学、国家烟草质量监督检验中心、江汉大学、汕头大学、湖北理工学院、兰州大学、暨南大学、上海市精神卫生中心、上海第一医院、华东师范大学、上海大学、华南师范大学、西安交通大学、山西中医药大学、陕西师范大学、西湖大学（西湖高等研究院）、武汉科技大学、中国医科大学、浙江中医药大学、同济大学、上海交大医学院等（排名不分先后) www.anilab.cn AniLab Scientific Instruments(Ningbo)Co., Ltd. 邮箱：sales@anilab.cn

点击蓝字 关注我们 53亿元啊！癌症病人和医生的双重好消息：一道闪电劈中“西方霸权”！告别“洋八股”，重塑抗癌路，我国正走出一条属于自己的医学创新之路。2026年3月，一则看似属于“科研经费管理”的新闻，在学术界激起了千层浪——中国科学院宣布停止使用科研经费支付30种高额开源期刊的版面费。这不仅是向每年数十亿流向海外的公共资金说“不”，更是向长期以来主导学术话语权的“西方霸权”投下的一纸“宣战书”。与此同时，另一组数据则让人看到了中国科研的真实底色：中国已成为全球第二大新药研发国，去年开展的临床试验占全球1/3；2025年上半年，全球大型药企签署的授权协议中，近1/3涉及中国药企，葛兰素史克与恒瑞医药120亿美元的合作，更是刷新了历史。这两件事看似无关，实则同源。它们共同揭示了一个深刻的时代转折：中国正在从“学术依附”走向“自主创新”，而在这场变革中，抗癌技术的突破，将成为最耀眼的主战场。 一、从“论文崇拜”到“技术自立”：打破精神上的“洋枷锁”过去二十年，中国学术界曾陷入一种畸形的“外刊崇拜”。发一篇《自然》子刊，等于职称、等于房子、等于经费。这种评价体系催生了“掠夺性期刊”的野蛮生长——国外出版商利用国内学者的焦虑，收取超过5000美元的单篇版面费，2023年中国作者为此支付高达53亿元人民币。这笔钱，买来的往往只是“发表记录”，而非真正的知识创新。中科院的“停付令”，本质上是一次学术主权意识的觉醒。它传递了一个明确的信号：中国不再愿意为别人的评价体系打工。当我们把最优秀的大脑、最宝贵的经费，投入到追逐西方期刊的游戏时，真正的原始创新就被扼杀了。而抗癌技术的突破，恰恰需要这种原始创新。因为癌症不是西方人的病，也不是东方人的病，它是全人类的公敌。面对这样一个复杂的对手，我们需要的是基于自身文化基因和临床需求的独立解决方案，而不是跟在别人后面，把EGFR、PD1这几个靶点“卷”到天翻地覆。 二、从“杀戮”到“治理”：中医哲学为抗癌注入新灵魂回顾过去几十年的抗癌史，本质是一部“杀戮史”。手术刀、放射线、化疗药、靶向药，甚至最新的免疫治疗，核心逻辑都是“杀死癌细胞”。这当然没错，但问题是，癌细胞是杀不完的。它会在杀戮中进化、变异、产生耐药性，最终卷土重来。而中医的智慧，恰恰为我们提供了另一条出路。中医治疗疾病的最高境界，不是“杀”，而是“和”。《黄帝内经》云：“疏其血气，令其调达，而致和平。”中医看待肿瘤，不把它当作一个孤立的敌人，而是看作全身内环境失衡的局部表现。肿瘤是“果”，内环境失衡才是“因”。如果把癌细胞比作“杂草”，那么西医的靶向药就像“除草剂”，专门针对某种特定的杂草（基因突变）。一开始很有效，但时间长了，杂草产生了耐药性，或者别的杂草（新突变）又长起来了。而中医的思路是改良土壤——通过健脾化湿、活血化瘀、清热解毒，改变体内那个适合杂草生长的酸性、缺氧、炎症充斥的环境。这些研究共同指向一个真理：癌症治疗的下一个突破口，不在“更毒的药”，而在“更干净的体内环境”。 三、预言：未来战胜癌症的技术，可能就产生在中国基于以下理由，我们有理由相信，人类攻克癌症的钥匙，很可能由中国人率先找到：1、临床资源的优势：中国拥有全球最大的癌症患者群体，这意味着最丰富的临床数据和最快的试验入组速度。每一种新疗法都能在最短时间内得到验证。2、政策与资本的共振：从“重大新药创制”国家科技重大专项，到港股18A、科创板第五套，再到如今药企出海授权金额屡创新高，中国的创新药生态已经形成闭环。3、中西医融合的独特路径：世界上没有一个国家像中国这样，同时拥有强大的现代科学体系与传承数千年的传统医学体系。当西方医学还在纠结“靶点”时，中国科学家已经能够从“环境宿主肿瘤”的整体关系出发，提出更具系统性的解决方案。中科院的“停付令”，表面上是砍掉了几本期刊的版面费，深层次上，是砍掉了学术上的“精神依附”。当我们的科研人员不再把发论文作为终点，而是把解决临床问题作为目标；当我们的评价体系不再看期刊影响因子，而是看对患者生存期的实际改善；当我们的药企不再满足于“metoo”，而是敢于开辟“firstinclass”——到那时，中国抗癌技术的井喷，将是水到渠成。战胜癌症的关键，或许不在于杜绝所有错误（那是不可能的），而在于建立一个强大的纠错系统和一个干净的体内环境。未来的抗癌史，将不再是一部“杀敌史”，而是一部“生态修复史”。而东方智慧，注定要在这部历史中，写下辉煌篇章。 专 家 简 介 牛小培 副主任医师 / 肿瘤研究员 北京德胜门中医院肿瘤科主任，国医大师李佃贵教授传承弟子。毕业于山西中医药大学，专职从事中医、肿瘤临床研究，临床经验丰富。 研究领域：肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、喉癌、脑癌、脑胶质瘤、脑垂体瘤等各种脑转移瘤；口腔癌、鼻咽癌、甲状腺癌、淋巴癌、乳腺癌、胆管癌、胆囊癌、结肠/直肠癌、肾癌、卵巢/子宫/宫颈癌、膀胱癌、输尿管癌、前列腺癌、骨癌、骨肉瘤、脂肪肉瘤、皮肤癌等肿瘤。 牛小培主任咨询预约 期待你的 分享 点赞 推荐

文章标题：Cycloastragenol Derivatives Improve Tyrosine Metabolism, Regulate TLR4/NF-κB/TERT Signaling Pathways, and Inhibit MPTP Induced Neuroinflammation and PD Symptoms 发表期刊：CNS Neuroscience & Therapeutics 影响因子：5 客户单位：山西中医药大学 百趣提供服务：新一代代谢组学NGM 2 Pro 研究背景 帕金森病是全球第二大神经退行性疾病，60岁以上人群发病率逐年上升。现有药物仅能缓解症状，无法阻止神经元的进行性丢失。神经炎症是帕金森病的关键病理环节，抑制神经炎症已成为新药研发的热点。黄芪的活性成分衍生物环黄芪醇(Cycloastragenol, CAG)具有抗炎、抗衰老等作用。前期研究发现，CAG可通过调控TLR4/NF-κB信号通路抑制PD模型中的神经炎症，但其抗炎活性仍有较大提升空间。 山西中医药大学研究团队在CNS Neuroscience & Therapeutics期刊发表了题为“Cycloastragenol Derivatives Improve Tyrosine Metabolism, Regulate TLR4/NF-κB/TERT Signaling Pathways, and Inhibit MPTP Induced Neuroinflammation and PD Symptoms”的研究。 该研究在CAG结构中引入羧酸类小分子，借助帕金森病(Parkinson's Disease, PD)体外模型与神经炎症模型对所得衍生物的药理作用进行评价；通过构效关系分析筛选出活性最优的衍生物(R2)，用于后续体内动物实验；并结合代谢组学技术及后续验证实验，阐明该类衍生物(R2)发挥药理作用的潜在机制。 扫码立即沟通 获取1v1专属顾问 长按二维码识别 图形摘要 研究结果 01.29种环黄芪醇羧酸衍生物 该研究共合成29种环黄芪醇羧酸衍生物，合计包含 A1-A8（8种）、B1-B4（4种）、C1-C11（11种）、R1-R4（4种）、S1-S2（2种）。其合成路径为：将CAG与适宜羧酸基团溶解于干燥二氯甲烷(CH2Cl2)中，依次加入EDC、羧酸、DMAP并室温反应，可得到化合物A1-A4、B1-B4、C1-C11、R1-R4及S1-S2；A5-A8则由A1-A4经三氟乙酸(CF3COOH)室温脱保护后制得（路径图1）。 路径图1. 所有化合物的合成路线 02.体外活性评价与构效关系分析 该研究利用MPP⁺诱导的SH-SY5Y细胞PD体外模型和LPS诱导的BV2细胞神经炎症模型进行体外活性评价。研究发现，化合物R2（图1A）显示出最强的活性，细胞活力86.74±2.22%，IL-1β抑制率50.38±1.05%，LDH抑制率74.28±2.41 U/mL。研究还测定了R2对IL-1β抑制的IC50值为8.58 μM，显著低于CAG的28.36 μM（图1B）。同时，形态学观察显示，R2能有效抑制LPS诱导的BV2细胞炎症反应（图1C）；且R2可有效抑制MPP⁺诱导的SH-SY5Y细胞活性氧升高和细胞凋亡，显示良好神经保护作用。 图1. 化合物R2的体外活性评价 对29种CAG羧酸衍生物的构效关系分析（路径图2）表明，结合R2的结构特征可得出：去除叔丁氧羰基保护基可减小空间位阻、提供氢键位点，增强靶点亲和力；引入α,β-不饱和羰基是提升抗炎活性与细胞活力的关键修饰；水杨酸母核虽保留一定活性，但取代基差异可影响毒性与炎症反应，提示需兼顾疗效与安全性。因此，该研究筛选出活性最优的化合物R2，可用于后续体内活性评价和机制研究。 路径图2. 构效关系分析示意图 03.化合物R2改善帕金森病行为学和病理学指标 该研究建立经典的MPTP诱导PD小鼠模型（图2A），于建模开始时给予小鼠R2药物干预14天，系统评价化合物R2的体内行为学与病理学效应。步态实验显示，MPTP组小鼠出现明显的步态协调障碍，R2干预后小鼠步态协调性恢复至接近正常水平（图2B）。爬杆实验显示，MPTP组爬杆速度下降、杆顶停留时间延长，R2组速度提升、停留时间缩短（图2C）。悬挂实验显示，MPTP组握力与攀爬能力受损，R2组可显著改善小鼠的悬挂及攀爬能力，缓解其肌无力和运动疲劳症状（图2D）。综上，化合物R2能显著改善PD模型小鼠的运动行为学症状。 此外，黑质区酪氨酸羟化酶(TH)阳性多巴胺能神经元减少是PD的典型病理特征。免疫组化结果显示，MPTP组该细胞数量显著减少，R2治疗后得以显著恢复，表明R2能有效抑制多巴胺能神经元的进行性损伤（图2E）；Western blot检测结果与上述免疫组化结论一致（图2F）。 图2. 化合物R2可改善帕金森病的行为学及病理学指标 该研究进一步评价R2给药后对PD模型的体内外神经炎症水平的调控作用。ELISA检测显示，MPTP诱导后小鼠脑组织和血清中炎症因子显著升高，R2治疗后上述因子表达水平显著恢复（图3A）；Western blot实验进一步证实，R2可有效抑制脑组织中IL-1β和IL-6蛋白表达（图3B）。体外层面，LPS诱导的BV2细胞神经炎症模型中，R2的抗炎验证结果与体内动物模型一致（图3C）。 图3. 化合物R2在体外和体内模型中均能抑制炎症水平 而小胶质细胞的异常活化是中枢神经系统神经炎症发生发展的关键环节，神经炎症的持续进展也是PD症状加重的重要原因。因此，该研究还检测了小胶质细胞活化的关键指标，发现模型组中CD68表达轻度上调，Iba-1和CD11B表达显著升高，表明小胶质细胞处于过度活化状态，而R2干预可显著下调上述活化指标的表达（图4）。综上，化合物R2可通过抑制小胶质细胞过度活化、降低体内外炎症因子水平，有效改善神经炎症并进而缓解帕金森病的病理症状。 图4. 化合物R2可抑制小胶质细胞的活化 04.化合物R2通过调节酪氨酸代谢改善PD模型的神经炎症，且可能与NF-κB信号通路相关 为全面探究化合物R2对MPTP诱导小鼠的作用机制，该研究采用LC-MS检测各组小鼠肠道内容物，分析差异代谢物及相关调控通路。PLS-DA分析显示各组间样本分离良好，组间差异显著（图5A-B）。与对照组相比，模型组有92个代谢物上调、14个代谢物下调；与模型组相比，R2组有18个代谢物上调、243个代谢物下调，提示R2治疗后部分差异代谢物呈显著回归趋势（图5C-D）。K-均值聚类分析将差异代谢物分为9簇，其中簇2、6、7显示R2治疗后代谢物趋向对照组水平（图5F）；Venn图直观展示不同组间差异代谢物的数量分布差异（图5E）。KEGG富集分析表明，酪氨酸代谢通路为对照组与模型组、模型组与R2组的共同差异代谢通路，提示其在R2药理作用中发挥重要调控作用（图5G-H）。 为验证R2对脑组织酪氨酸代谢的调节作用，该研究检测了通路中关键代谢物的含量（图5J）。结果显示，模型组苯丙氨酸、酪氨酸水平与对照组无显著差异；MPTP可导致小鼠脑组织中酪氨酸羟化酶表达减少，使其下游产物多巴胺、DOPAC、HVA含量显著降低，而 R2 治疗后上述指标均明显恢复。对差异代谢物进行交叉分析后，共获得62个共同差异代谢物，并进一步筛选出15个关键代谢物（图5I）。综上，R2可有效回调PD模型小鼠的异常代谢物水平，并通过酪氨酸代谢-去甲肾上腺素途径调控NF-κB信号通路，进而改善神经炎症。 图5. R2调控帕金森病的代谢组学及关键代谢途径分析 在帕金森病体内模型（图6A）和神经炎症体外模型（图6B）中，化合物R2可抑制TLR4蛋白表达及NF-κB磷酸化，降低炎症因子释放。总之，R2可通过调节酪氨酸代谢通路，进而显著调控TLR4/NF-κB信号通路，发挥改善帕金森病病理症状的治疗效果。 图6. 化合物R2通过调节TLR4/NF-κB 信号通路来改善神经炎症反应 05.化合物R2改善小胶质细胞的炎症性衰老 鉴于帕金森病具有明显的年龄相关性特征，炎症性衰老成为该领域的研究热点。该研究进一步探究R2对端粒酶活性的影响。结果显示，R2可显著提升MPTP诱导的PD小鼠脑组织中端粒酶活性及TERT（端粒酶逆转录酶） 蛋白表达（图7A-C），在LPS诱导的BV2细胞中亦能显著恢复TERT蛋白表达、抑制炎症水平，呈现相同的调控效果（图7B）。采用NF-κB激动剂RapRIV进一步验证发现，R2能有效抑制NF-κB信号通路的异常激活，证实其对TLR4/NF-κB/TERT信号轴的调控作用（图7D）。 图7. 化合物R2通过调节TLR4/ NF-κB信号通路来改善神经炎症反应 研究总结 该研究以环黄芪醇(CAG)为先导化合物，在其C-3位引入羧酸基团，合成29种衍生物，经体外筛选获得最优活性化合物R2。在MPTP诱导的帕金森病小鼠模型中，R2可显著改善运动障碍，恢复黑质区酪氨酸羟化酶阳性神经元数量，抑制小胶质细胞活化及神经炎症，且无明显毒性。机制研究显示，R2通过调控酪氨酸代谢与TLR4/NF-κB/TERT信号通路，阻断炎症-衰老恶性循环，发挥抗帕金森病作用，为相关药物研发提供新策略与实验依据。 END  peng  撰文 TQ  校稿 欢迎转发到朋友圈