Suzhou Puhe Medical Technology Co., Ltd.

近日，苏州浦合医药自主研发的潜在Best-in-class第4代EGFR口服小分子抑制剂PH009-1在广东省人民医院完成首例受试者入组。 PH009-1的I/IIa期临床试验是由广东省人民医院吴一龙教授牵头的一项全国多中心研究。I期试验包括剂量递增和剂量扩展两部分，旨在评价PH009-1在NSCLC耐药受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特性和初步的抗肿瘤活性，确定最大耐受剂量（MTD）或II 期临床试验推荐剂量（RP2D）。 PH009-1是浦合医药自主研发的拥有完全自主知识产权的新分子实体，在临床前数据中展现出广谱性和高选择性的双重优势。PH009-1可全面抑制EGFR经典突变 (19del或L858R）以及常见耐药突变（包括: 19del或L858R合并 T790M, C797S双突变或三突变)。同时PH009-1对野生型EGFR和其他激酶抑制较弱，具有良好的选择性及极低的脱靶风险。 PH009-1显著的抗肿瘤活性和良好的安全性使其在EGFR突变NSCLC领域展现出广泛的临床应用潜力。尤其是对于第一代 （如吉非替尼） 、第二代（如阿法替尼）及第三代 (如奥希替尼等) EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，可提供更加有效，安全，便捷的治疗选择，以解决当前EGFR抑制剂耐药患者紧迫的临床需求。 关于浦合医药 苏州浦合医药科技有限公司成立于2021年4月，由国内上市医疗企业与私募股权医药产业基金拾玉投资共同出资孵化，专注于精准治疗的小分子创新药研究与开发，力争成为立足国内、面向全球的领先型Bio-pharma公司。 公司秉持满足临床差异化需求的策略，聚焦肺癌、胰腺癌、消化道肿瘤等国内外高发病率和高死亡率的癌种，以科学和产业思维全方位布局，通过引进和自研等多重手段积极拓展创新药项目开发机会，整合资源快速推动公司产业化发展。 公司从分子靶点出发，融合新一代激酶、别构抑制剂、合成致死、Protac等多种技术手段解决问题，已建成独特的小分子创新药开发平台， 具备从靶点发现、分子结构设计、生物体内外活性、安全性及药代动力学评估、注册申报、临床I、II、III期试验开展和产品生产等各个环节的开发能力。与此同时公司的临床前项目储备丰富，未来计划每年有2-4个产品推向临床，多个产品采取国际多中心的临床模式。

9月13日，中国生物制药子公司正大天晴公布安罗替尼联合派安普利单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌(HCC)的临床结果。结果显示，相较于索拉非尼，安罗替尼联合派安普利单抗显著降低患者的疾病进展或死亡风险达47%，显著延长患者无进展生存期6.9个月vs2.8个月。 盐酸安罗替尼是一种针对肿瘤血管生成的靶向药物，可以有效抑制肿瘤的生长。而派安普利单抗则是一种免疫疗法，通过激活人体免疫系统对抗癌细胞。两者的联合使用，旨在通过多重机制共同战斗，可能更有效地抑制肿瘤发展。III期临床(APOLLO)最新研究成果显示，安罗替尼联合派安普利单抗中位无进展生存期(PFS)为6.9个月，中位总生存期(OS)为16.5个月，PFS和OS均达到预设终点。这是全球第二项口服抗血管生成多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂联合免疫药物组合用于一线治疗晚期肝细胞癌取得阳性结果的III期研究。 药物专利布局是企业知识产权战略的重要组成部分，对于保护研发成果、增强市场竞争力、促进企业发展具有重要意义。智慧芽化学结构库在专利分析中扮演着重要的角色，通过化学结构库，用户可以检索到与特定化合物相关的专利文献，包括专利申请、授权专利以及专利家族信息。利用结构库中的化合物数据，可以分析特定药物或化合物的开发趋势，包括研发活跃度、专利申请量等。在这里，我们基于智慧芽化学结构库检索安罗替尼的专利申请情况，了解正大天晴是如何对安罗替尼进行专利布局的。 首先，我们登录智慧芽Chemical 化学结构库(https://chemical.zhihuiya.com/)。选择结构式检索，输入安罗替尼的常用身份信息（如 CAS 编号、物质通用名称、分子式、SMILES 文件等）。另外也可以直接在结构编辑框中进行结构的编辑，还可以选择上传ChemDraws中画出的结构式文件（MOL格式）。为了检索安罗替尼的专利申请情况，这里我们直接选择精确检索，点击搜索化合物即可。 从结果中我们可以看到，跟安罗替尼相关的专利数为1828，为了确定安罗替尼在中国的专利布局情况，我们可以对专利进行二次过滤，在这里，我们可以在侧边栏中受理局选择中国，当前申请(专利权)人选择正大天晴。 经过二次过滤后，专利数减少到149篇，为了快速找到安罗替尼的原研专利，在检索界面的右侧，在高级排序部分按照申请日从正序进行排序，即可快速定位原研专利。 通过阅读前几位专利的权利要求书以及说明书，我们可以筛选出其原研的马库什美国专利为US8148532B2，其对应的中国同族为CN101809012B(申请日为20080224，授权日为20131127，预估到期日为20280224)。通过阅读CN101809012B的说明书内容，可以发现安罗替尼即为制备例化合物AL3818，其对多种受体酪氨酸激酶具有亚-纳摩尔至微摩尔抑制活性的IC50。 为了便于查看安罗替尼原研企业的专利布局情况，通过仔细阅二次过滤得到的专利对应权利要求书和说明书，对其主要保护主题、专利法律状态以及申请时间进行分类，得到了如下以申请时间为导向的中国专利布局图。 从表中可知，正大天晴其原研专利CN101809012B于2008年申请，目前仍在保护期内。为了尽可能保护原研产品，正大天晴分别于2010年、2016年、2019年、2020年申请保护安罗替尼的晶型，其中2010年的专利CN103664892B及2016年的专利CN110172057B、CN110294741B、CN107771078B均已授权。而2019年的专利CN111630045A目前已被驳回，其分案申请CN114716410A以及2020年的专利申请CN113348166A目前处于实质审查阶段。 从专利类型上看，安罗替尼的专利申请以医药用途为主，到目前为止，已涉及对甲状腺癌、肺癌、胃癌、软组织肉瘤、卵巢癌、结直肠癌等多种癌症的治疗。而从时间线上看，前期以安罗替尼的新用途专利申请为主，而后期则以联合用药(组合物)专利申请为主，特别是涉及安罗替尼与抗PD-1/PD-L1抗体联合用于各种癌症的治疗。这也与康方生物和正大天晴在研的抗PD-1抗体派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的3期研究相契合。 由上表可知，自原研基础专利申请授权公布后，原研企业正大天晴随后以安罗替尼为基础进行了多项专利申请，其从产品、医药用途、组合物和制备方法等多角度对安罗替尼进行了全方位保护，确保了企业的合法权益和市场竞争力。 进一步的，我们也可以基于智慧芽化学结构库检索与安罗替尼结构相似的化合物专利申请情况，了解安罗替尼相似药物潜在的专利侵权风险。我们可以在首页选择结构式检索，输入安罗替尼的结构，然后通过相似搜索(设置Tanimoto系数为0.7)来检索与安罗替尼结构类似的专利申请情况。 从结果中看，涉及安罗替尼相似结构的化合物有190个，其中大部分为安罗替尼原研公司公布的化合物，我们针对申请(专利权)人及化合物结构对化合物进行筛选，将得到的化合物保存到LabBench中。 在LabBench勾选所有化合物，点击查看相关专利。 在化合物界面中，每个化合物提供了首次公开的专利号，我们可以直接点击专利号跳转到智慧芽专利数据库，详细查看专利的申请信息。我们也可以直接点击Analytics中查看，在智慧芽专利数据库中查看所有化合物的相关专利。 通过阅读相关化合物的专利可以发现，北京康辰药业股份有限公司的专利申请CN112912373B于2022年8月23日授权，从授权的权利要求保护范围上看，其与安罗替尼的主要区别在于:其化合物分子支链上为环丁基，而安罗替尼为环丙基。该申请说明书中提到环丁基具有明显的优势。环丙基与环丁基相比，含有环丙基支链的化合物存在明显的代谢问题，半衰期特别长。所述结构的简单修饰导致活性发生改变应该是该申请能够授权的主要原因。 无独有偶，北京越之康泰生物医药科技有限公司的专利申请CN112996784B(授权日20230530)的发明点同样是在分子侧链上，在分子侧链引入哌嗪基后，所述化合物相对于安罗替尼具有更好的抗VEGFR活性。 而江苏威凯尔医药科技有限公司的专利申请CN110577546B(授权日20210907)则是在环上的改进，构建二氢呋喃并喹啉环后，抗VEGFR活性显著优于安罗替尼。 武汉众诚康健生物医药科技有限公司的涉及抗VEGFR抑制剂的专利申请(CN116120284A,公开日20230516)已进入实质审查，从权利要求中涉及的化合物结构上看，其与安罗替尼的主要区别在于吲哚环氮上取代基的差异，所述结构是否能够授权的关键点可能还是在于所述化合物的活性相对于现有技术中的化合物是否具有明显优势。 智慧芽化学结构库作为一个高效的检索工具，为用户提供了丰富的数据资源，帮助用户深入了解特定化合物或药物的专利保护状况。这不仅有助于避免重复研发和降低专利侵权风险，还能通过分析竞争对手的专利布局来评估潜在的侵权可能性，并制定相应的风险规避策略。此外，该工具还支持用户进行专利性评估和自由操作（Freedom to Operate, FTO）分析，以保护知识产权并减少在竞争激烈的市场中的侵权风险。智慧芽化学结构库的这些功能为用户提供了强有力的支持，促进了用户在药物研发和知识产权管理中的决策制定。

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料，2024年以来已有300多款1类新药首次在中国获批临床试验默示许可（IND）。其中，针对肺癌适应症的1类新药有10多款，这些新药包含了小分子抑制剂、T细胞制剂、抗体偶联药物、活菌药物等诸多类型。1类新药是指在全球范围内均未获批的创新药，代表了创新的前沿方向。本文将根据公开资料分享其中8款产品的公开信息，仅供读者参阅。 图片来源：123RF 礼来（Eli Lilly and Company）：LY3537982胶囊 作用机制：KRAS G12C抑制剂 适应症：非小细胞肺癌 公开资料显示，LY3537982是礼来开发的新一代KRAS G12C特异性抑制剂，已被证明在体外靶向KRAS G12C突变，从而抑制KRAS依赖性突变信号。根据礼来此前公布的临床前研究数据，LY3537982有望接近完全抑制KRAS蛋白的激活，从而可能为携带KRAS G12C基因变异的患者提供最大限度的临床获益。今年1月，LY3537982在中国获批临床，拟定适应症为：联合帕博利珠单抗或联合帕博利珠单抗、培美曲塞和铂类治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌。 值得一提的是，在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，礼来首次公布了LY3537982的1期试验数据。在8位携带KRAS G12C突变、未接受过KRAS抑制剂治疗的经治NSCLC患者中，LY3537982达到38%的总缓解率和88%的疾病控制率；在14位曾接受过一种KRAS抑制剂治疗的患者中，总缓解率为7%，疾病控制率为64%。目前，礼来已经在中国启动了一项国际多中心（含中国）3期关键性临床研究，评估LY3537982一线治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性（SUNRAY-01）。该研究拟在中国入组139人，在国际范围内入组1016名受试者。 美杰赛尔生物：PD-1基因编辑T细胞注射液 作用机制：PD-1基因敲除的自体T细胞制剂 适应症：18-75岁的晚期非小细胞肺癌患者 2024年1月，美杰赛尔生物申报的PD-1基因编辑T细胞注射液获批临床，拟开发治疗18-75岁的晚期非小细胞肺癌患者。根据美杰赛尔早前发布的公开资料，这是该公司GMP细胞工程实验室分离受试者的免疫T细胞，通过CRISPR-Cas9技术选择性地敲除导致肿瘤免疫耐受的PD-1蛋白的基因，从而 “激活”其免疫攻击力，并进行体外大规模培养扩增后，再输回患者体内，提高肿瘤患者自身免疫攻击力。 这款PD-1基因编辑T细胞制品已完成研究者发起的1期临床试验。该试验纳入的受试者均为晚期肺癌、三线以上标准化治疗无效患者，主要目的是观察其安全性。结果显示，所有11例受试者全部安全，未出现严重不良反应及脱靶问题；观察到的15项2级以内不良反应中，其中13项与抗PD-1单抗类似，间接证明编辑靶点效应；部分患者编辑的T细胞可在体内长期存活，TCR免疫组库多样性指标显著改善，且疾病长期稳定。 再鼎医药：ZL-1310 作用机制：靶向DLL3的ADC 适应症：小细胞肺癌 2024年2月，再鼎医药申报的ZL-1310获批临床，拟开发治疗小细胞肺癌。2023年4月，再鼎医药与宜联生物达成战略合作和全球独家许可协议，获得后新一代靶向DLL3的抗体偶联药物（ADC）ZL-1310的全球开发及商业化权益。ZL-1310此前已展现出令人鼓舞的临床前数据，其拓扑异构酶1抑制剂有效载荷具有高效、高清除率和较好的渗透性。 DLL3（delta样典型Notch配体3）是一种抑制性Notch通路配体。研究发现，DLL3在大约85％的小细胞肺癌患者的肿瘤细胞表面表达，但在健康组织中表达较少。DLL3的肿瘤表达特异性使其成为了治疗小细胞肺癌等肿瘤的潜力靶点之一。 翰森制药：HS-10504片 作用机制：第四代EGFR酪氨酸激酶抑制剂 适应症：晚期非小细胞肺癌 2024年4月，翰森制药HS-10504片获批临床，拟开发治疗晚期非小细胞肺癌。根据ClinicalTrials官网公示的信息，HS-10504是针对EGFR C797S突变的第四代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，翰森制药正在开展一项1期临床研究，评价HS-10504单药口服给药在既往经EGFR TKI治疗时或治疗后发生疾病进展的EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCL受试者中的安全性和耐受性。 和径医药：HJ-002-03片 作用机制：EGFR靶向蛋白降解嵌合体 适应症：EGFR突变的晚期非小细胞肺癌 HJ-002-03片是和径医药在研的新一代口服、高选择性、广谱EGFR靶向蛋白降解嵌合体抗肿瘤药物，拟开发治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌。该产品旨在解决EGFR小分子抑制剂的耐药问题。作为一种全新的药物机制和范式，HJ-002-03的临床前结果显示其具有类似于小分子的优异PK性质，在多个耐药模型包括病人来源的移植瘤生长模型具有显著抑瘤效果，起效低，耐受性良好，并具有推至前线治疗的潜力。今年4月和6月，该产品相继在中国和美国获批临床，拟开发治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。 迪哲医药：DZD6008片 作用机制：小分子靶向抑制剂 适应症：EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者 根据迪哲医药2023年年报资料介绍，DZD6008是该公司自主研发的针对晚期肺癌的小分子靶向抑制剂。临床前研究显示，DZD6008各项成药指标都达到预期，可以有效抑制肺癌细胞的生长。2024年4月，迪哲医药在中国获批开展DZD6008的1期临床研究。目前，迪哲医药正在开展一项1期、开放标签、多中心研究（TIAN-SHAN2研究），以评估DZD6008在携带EGFR突变的局部进展或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。 浦合医药：PH009-1片 作用机制：四代EGFR抑制剂 适应症：EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 2024年6月，浦合医药PH009-1片获批临床，拟开发治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。根据浦合医药于美国癌症研究协会（AACR）大会上公布的研究成果，这是该公司研发的四代EGFR抑制剂，该产品在对所有单突变、双突变和三突变均具有强抑制活性的同时，保持了对EGFR野生型细胞的良好选择性，极低的脱靶风险和良好的透脑潜力。在EGFR单突、双突和三突的小鼠肿瘤药效模型中，PH009-1均展示了强抗肿瘤活性，可导致肿瘤的长期退行。这些数据均证实了PH009-1优异的选择性、有效性和长期用药安全性。此外，研究表明，PH009-1克服了T790M/C797S耐药突变，也有可能成为EGFR突变NSCLC一线治疗的有效和安全的方法。 根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，研究人员目前正在正在一项针对非小细胞肺癌的1/2a期临床研究中探索PH009-1的初步疗效和安全性。 瀛晟生物：mp105 作用机制：活性抗癌菌产品 适应症：非小细胞肺癌、结直肠癌和食管鳞癌 2024年8月，瀛晟生物申报的类新药mp105获批临床，拟用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌、结直肠癌和食管鳞癌。公开资料显示，mp105为一款活性抗癌菌产品，利用基因编辑技术对精选出来的大肠杆菌进行了减毒、加嵌杀癌因子等，使该产品具有双重靶向功能，可以通过直接溶瘤、消耗肿瘤相关巨噬细胞和激发CD4+ T细胞免疫来对抗癌症。该产品的临床前研究结果已经发表在知名学术期刊Cell Reports Medicine。 肺癌是全球常见的一种癌症，且死亡率高居首位。尽管近年来新的治疗方案层出不穷，但临床上仍存在未被满足的临床需求。希望这些在研新药后续临床研究顺利进行，早日为患者带来更好的治疗选择。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Aug 19，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。