Suzhou Puhe BioPharma Co., Ltd.

当你看到基因检测报告上同时出现C797S突变和MET扩增时，心里是不是咯噔一下？别慌，这恰恰说明科学界对耐药机制的理解已经非常深入，每种耐药类型都有对应的策略。今天我们就来聊聊如何根据具体的耐药机制选择最合适的方案。 C797S突变的构型决定治疗方向 C797S突变是三代EGFR靶向药最常见的耐药机制之一，发生率约为10%-26%。这个突变位于EGFR基因第797位，使奥希替尼等三代药物无法有效结合靶点。但更关键的是，C797S与T790M的构型关系直接决定了后续策略的选择。 反式构型指C797S和T790M分别位于两条不同的染色体上，这种情况下，一代EGFR-TKI联合三代EGFR-TKI的联合方案可能有效。临床数据显示，这种联合治疗可使患者达到部分缓解，客观缓解率约35%，中位无进展生存期约3-8个月。 顺式构型则指两个突变位于同一条染色体上，这种情况更为棘手，传统的一代+三代联合方案效果有限。此时，布格替尼联合西妥昔单抗可能是一个选择，但疗效相对有限。 MET扩增的旁路激活机制 MET扩增是三代EGFR-TKI耐药的另一个重要机制，发生率约为15%-20%。当EGFR通路被抑制后，肿瘤细胞会通过扩增MET基因来激活旁路信号通路，绕过EGFR的抑制继续增殖。 临床研究显示，奥希替尼联合MET抑制剂（如赛沃替尼、特泊替尼）治疗MET扩增患者，客观缓解率可达50%，中位无进展生存期约5.6-8.2个月。这种联合方案通过同时抑制EGFR和MET两条通路，有效克服了旁路激活导致的耐药。 第四代EGFR抑制剂的突破 面对C797S和MET扩增等复杂耐药机制，第四代EGFR抑制剂PH009-1展现出潜在应用价值。PH009-1是浦合医药研发的第四代EGFR-TKI，专门针对三代靶向药耐药设计。 临床前研究显示，PH009-1对多种EGFR突变类型都有强效抑制作用，包括单突变、双突变乃至三重突变。更重要的是，它对野生型EGFR的选择性超过50倍，这意味着它可能具有更好的安全性特征。 目前四代EGFR靶向药，正在临床试验阶段，我们诚邀受试者参与↓↓↓↓↓↓ 【临床试验报名，国内84家三甲医院，就近参与。加👉微:13238928483 √已通过安全认证】 2025年美国临床肿瘤学会年会上公布的I期研究数据显示，在重度经治的EGFR突变患者中，PH009-1显示出初步的抗肿瘤活性。特别值得关注的是，PH009-1具有完全的血脑屏障穿透能力，脑脊液与游离血浆药物浓度比值大于1，这对于控制脑转移病灶具有重要意义。 作为一名长期跟踪肿瘤领域的医学编辑，我认为耐药后治疗策略的选择需要综合考量多方面因素。首先必须明确具体的耐药机制，这需要通过组织活检或液体活检进行基因检测。 对于C797S反式构型患者，一代+三代联合方案是一个选择；对于MET扩增患者，三代EGFR-TKI联合MET抑制剂可能更合适。而PH009-1这类第四代药物，为复杂耐药机制提供了新的可能性。 值得注意的是，耐药机制可能随时间变化，也可能在肿瘤不同部位存在差异。因此，动态监测和综合评估是管理耐药的关键。通过定期液体活检，可以实时监测基因变化，及时调整治疗方案。

随着三代 EGFR-TKI 耐药问题日益突出，第四代 EGFR 靶向药成为国内药企的研发焦点。目前，WSD0922-FU、DZD6008、TQB3002、PH009-1 等多款国产药物已进入临床阶段，均以 “攻克 C797S 突变” 为核心目标。但在实际临床场景中，患者的突变类型往往复杂多样 —— 既有经典突变、一代 / 三代耐药突变的单一出现，也有双突变、三突变的复杂组合，甚至伴随非 C797S 耐药突变。这场国产四代药的对决中，苏州浦合医药研发的 PH009-1 凭借 “全突变谱覆盖” 的核心优势，从竞品中脱颖而出，为不同突变类型的患者提供了更全面的治疗选择。 一、国产四代 EGFR 药核心竞品格局：靶点聚焦各有侧重 当前国产四代 EGFR-TKI 的研发路径呈现明显分化，多数竞品聚焦 “C797S 突变 + 脑转移” 这一细分场景，而 PH009-1 则走 “广谱覆盖” 路线，具体格局如下： 从靶点布局可见，多数国产竞品的研发逻辑是 “精准攻克单一耐药痛点”，而 PH009-1 则构建了 “从一线治疗到多线耐药” 的全场景覆盖体系，这种差异直接决定了药物的临床适配范围。 二、对决核心：突变覆盖范围的 “广度” 与 “深度” 较量 1. 经典突变覆盖：PH009-1 实现 “一线治疗” 突破 EGFR 经典突变（19del、L858R）占所有 EGFR 突变的 85%，是一线治疗的核心靶点，但目前多数国产四代药未将其纳入覆盖范围： WSD0922-FU/DZD6008：临床试验严格限定 “三代药耐药后” 人群，对新发经典突变患者无适配性； TQB3002：临床前数据显示对单突变（L858R/19del）有抑制活性（IC50 0.034-0.12nM），但尚未启动一线治疗队列； PH009-1：不仅临床前对 19del 突变 IC50 低至 1.3nM、L858R 突变 IC50 2.4nM，更已启动 Ⅱa 期队列 C 研究，专门招募 “新发经典突变、未接受过 EGFR-TKI 治疗” 的患者，成为唯一明确挑战一线适应症的国产四代药。在 19del 单突变 HCC827 小鼠模型中，PH009-1 治疗超过 200 天无肿瘤复发，且无动物死亡，安全性优于奥希替尼。 2. 耐药突变覆盖：从 “单一 C797S” 到 “全耐药谱” 三代药耐药后的突变类型复杂多样，国产竞品多聚焦 C797S 相关突变，而 PH009-1 实现了 “全耐药突变覆盖”： C797S 单突 / 双突 / 三突：四款药物均有覆盖，但 PH009-1 数据更全面 —— 对 19del/C797S 双突 IC50 1.2nM、19del/T790M/C797S 三突 IC50 1.9nM，且无需依赖 T790M 突变存在，对不含 T790M 的 C797S 双突变（如 L858R/C797S，IC50 5.2nM）仍有强效抑制；而 WSD0922-FU、DZD6008 的临床试验仅纳入 “C797S + 经典突变” 患者，未明确覆盖三突变人群。 非 C797S 耐药突变：这是 PH009-1 的独特优势 —— 临床前研究证实，其对 G724S、L718Q 等罕见耐药突变的 IC50 均＜4nM，填补了其他竞品的空白；而 WSD0922-FU、DZD6008、TQB3002 均未公开针对此类突变的抑制数据，意味着这部分患者无法从这些药物中获益。 一代药耐药突变（T790M）：PH009-1 对 T790M 单突变 IC50 1.1nM、19del/T790M 双突变 IC50 1.5nM，与三代药相当，且专门开设 Ⅱa 期队列 B，覆盖 “未接受过三代 TKI 治疗的 T790M 突变患者”；而其他竞品均未针对一代药耐药场景设计临床试验。 3. 突变组合适配：复杂突变患者的 “唯一选择” 临床中约 30% 耐药患者会出现 “多突变组合”（如 19del+T790M+C797S、L858R+C797S+G724S），这类患者往往对单一靶点药物耐药，而 PH009-1 的广谱性使其成为最优解： 对比国际同类药物 BLU-945，PH009-1 对不含 T790M 的突变组合（如 19del/C797S）抑制活性提升 10-60 倍，无需与其他药物联用即可起效； 国产竞品中，仅 TQB3002 提及对三突变的抑制活性，但未覆盖非 C797S + 三突变的复杂组合；WSD0922-FU、DZD6008 的入组标准明确限定 “C797S 敏感突变”，复杂突变患者被排除在外。 三、广谱优势的底层逻辑：分子设计与数据支撑 PH009-1 的广谱覆盖能力，源于其创新的分子设计与扎实的临床前数据： 非共价结合模式：不同于三代药的共价结合，PH009-1 通过氢键、疏水作用等多重非共价相互作用结合 EGFR 激酶域，既避开了 C797S 突变导致的结合位点破坏，又能适配不同突变体的结构特征，实现 “一药多靶点”； 极致选择性保障安全性：对野生型 EGFR 的 IC50 高达 1135nM，是突变型细胞的 200-900 倍，远高于竞品（如 TQB3002 未公开野生型选择性数据），从根源上降低皮疹、腹泻等不良反应，适合长期用药； 透脑能力全覆盖：脑脊液浓度可达血浆浓度的 1.5 倍以上，且超过所有测试突变的 IC80 值，不仅适配脑转移患者，更能覆盖 “经典突变 + 脑转移”“三突变 + 脑转移” 等复杂场景，而 WSD0922-FU 虽聚焦脑转移，但仅针对 C797S 突变人群。 四、临床进展对决：覆盖人群广度决定临床价值 临床试验的队列设计直接反映药物的覆盖能力，PH009-1 的多队列布局远超竞品： 目前，PH009-1 已在全国多中心开展 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验，患者可根据自身突变类型（无论经典突变、一代耐药、三代耐药，无论单突变、双突变、三突变）申请入组，而其他竞品的入组限制明显更严格，大量复杂突变患者被排除在外。 五、临床启示：患者该如何选择？ 这场国产四代药的对决，最终受益的是患者，但选择需基于 “精准检测 + 场景匹配”： 若为三代药耐药 + C797S 单突 + 脑转移：可优先关注 WSD0922-FU，其 Ⅰ 期临床中 60% 患者实现颅内 + 颅外病灶缩小，但需接受 “仅针对 C797S” 的局限； 【临床试验报名，国内84家三甲医院，就近参与。加👉微:13238928483 √已通过安全认证】 若为三代药耐药 + C797S 双突 + 低毒需求：可考虑 DZD6008，其脱靶效应低，但无法覆盖非 C797S 耐药突变； 若为经典突变（一线治疗）、一代药耐药（T790M 突变）、复杂突变（三突变 / 非 C797S 耐药突变） ：PH009-1 是唯一适配选择，其广谱覆盖能力可避免患者因 “突变类型不符” 错失治疗机会； 无论选择哪种药物，耐药后全景基因检测（NGS） 是前提，需明确突变类型及组合，才能精准匹配药物。

拜耳集团首席执行官比尔·安德森日前接受采访时表示，中国正从全球生物医药“制造基地”转向“创新源头”，不仅是拜耳全球业务增长的关键市场，更是其全球创新体系最重要的战略支柱之一。 1. 拜耳的中国创新布局：从“单点”到“生态” 近年来，拜耳在中国的创新布局持续深化，核心是构建“全链条创新生态”。2024年9月，面向细胞与基因治疗等前沿领域的上海Co.Lab共创平台揭幕，2025年9月运营一周年时，入驻中国生物科技企业达7家；2025年11月，北京亦庄开放创新中心正式启用，同步落户的Co.Lab平台迎来浦合医药、尧景基因2家初创企业。  前者聚焦前沿赛道的“源头创新”，后者则作为“本地创新加速器”，链接拜耳全球研发资源，助力本土企业走向全球。 2. 中国的创新优势：效率、资源与政策的三重驱动 中国的生物医药创新优势，核心在于“效率”与“协同”的结合。一方面，研发与临床效率显著提升：2024年药物临床试验审评用时缩短至50天，试点地区甚至压缩至30天内；患者招募速度快、成本低，能为新药提供“低成本信号验证”，降低后续全球试验风险。 另一方面，政策持续为创新“松绑”：2025年6月，国家医保局出台16条支持创新药高质量发展措施，从支付端为创新药争取增量资源；“十四五”以来，突破性治疗药物、优先审评等绿色通道，直接激发了企业的创新活力。 3. 协同创新：从高校到初创的全链条链接 拜耳的中国创新布局，本质是“链接全球资源与中国创新力量”。在高校合作层面，过去近20年，拜耳与清华大学、北京大学开展100余个研究项目，涵盖新靶点发现、疾病机理研究、药物筛选等方向；与江南大学合作推进益生菌成果的国际化应用；与上海交通大学围绕人工智能领域展开合作。 对初创企业，拜耳通过Co.Lab平台提供“共性服务+个性方案”的立体支持：入驻的益杰立科拥有EPIREG™技术平台，通过AI算法优化CRISPR-Cas组件；宇道生物的ALLOSTAR™平台能识别蛋白靶点潜在变构口袋，这些企业的技术均与拜耳全球战略（肿瘤、心血管、细胞与基因疗法）深度契合。  4. 从“中国创新”到“全球输出”：拜耳的实践 拜耳的中国创新成果正加速走向全球市场。上海Co.Lab入驻企业自主研发的体内基因编辑药物ART001，成为中国首个进入人体临床研究的非病毒载体体内基因编辑药物，同时获得中美两国临床试验许可；北京Co.Lab支持的尧景基因，正持续探索小核酸药物的应用潜力，加速开拓下一代精准疗法。  安德森表示，“中国学术界将基础研究转化为新药的能力令人印象深刻”，尤其是在肿瘤、心血管和肾脏疾病、神经系统疾病等领域，部分拜耳创新成果已从中国走向全球，扩大国际影响力。 5. 结语 对拜耳而言，中国的“创新源头”价值，不仅是“市场规模”，更是“创新协同”——通过与中国的创新同频共振，拜耳既能依托中国的研发效率、临床资源降低创新风险，也能将中国的原创成果推向全球。而中国生物医药产业，正通过与跨国企业的深度合作，从“创新跟随”走向“创新引领”，逐步成为全球生物医药创新的核心策源地。