Shanghai Argo Biopharma Co., Ltd.

行业观察 · 临床开发2026.10.30一年两针之后小核酸正在重写临床试验规则当血浆里的药 48 小时就消失，药效却还在 180 天后讲话，临床试验这门手艺，得从头再学一遍。给药间隔由 PD 决定，不由 PK 决定导读全文约 2400 字 · 阅读 12 分钟11.98 亿美元、23 款上市、89 条中国管线——小核酸已经不需要再讲“能不能成”的故事了。真正被改写的，是临床试验这门手艺本身：周期怎么定、终点怎么选、证据链怎么闭合。这篇从数据出发，把规则一条条拆开。01从技术验证到产品兑现FROM PROOF TO PRODUCT先看三组数字。2025 年，英克司兰全球销售额11.98 亿美元，同比增长 57%，正式进入重磅炸弹行列。截至 2026 年 1 月，全球累计获批上市的小核酸药物23 款（含已撤市品种），另有 20 余款进入临床Ⅲ期。国内这条曲线更陡。处于临床阶段的小核酸管线已达89 条，靶点高度集中在 HBV、AGT、Lp(a)、PCSK9、ANGPTL3 五个方向——重叠度越高，临床资源的争夺就越激烈。23全球累计获批（款）89中国临床阶段管线（条）6最长给药间隔（个月）资本侧的信号更直接：2025 年全球小核酸领域 BD 交易总额超300 亿美元。诺华以 120 亿美元收购 Avidity Biosciences，拿下的是一套能把寡核苷酸送进肌肉与心脏的 AOC 平台；国内舶望制药与诺华的单笔合作金额达 53.6 亿美元。问题已经从实验室转移到了临床研究现场　2018 年 Onpattro 获批时，行业问的是“RNA 干扰到底能不能成药”；今天问的是“这个分子的临床方案怎么设计、周期怎么定、终点怎么选”。0248 小时与 180 天PK VERSUS PD小核酸最反常识的地方，是它的药代动力学（PK）和药效学（PD）几乎不相关。以英克司兰钠为例：单次皮下注射 300 mg，血浆浓度约4 小时达峰，48 小时后已检测不到药物。但同一批受试者，14 天内 PCSK9 与 LDL-C 已显著下降；到第 180 天，单次给药组降幅仍有 38.4%，两次给药组达 52.6%。血浆里早就“没有药”了，药效却还在讲话。已上市小核酸药物中，最长给药间隔已达 6 个月。CDE 审评团队《小核酸药物临床研发和评价的思考》这条特征直接推翻了传统临床药理的核心逻辑。小分子药物研究的是“剂量—暴露—效应”，血药浓度是抓手；小核酸研究的是“剂量—PD 标志物—效应”，血浆浓度基本失去指导意义。评估维度小分子 / 抗体小核酸药物核心抓手血浆暴露量靶蛋白与标志物起效节奏随血药浓度同步滞后数天至两周给药间隔依据血药浓度维持时间药效持续时间周期决定因素疾病进展与事件率药效累积＋长期安全性给药间隔由 PD 决定，不是由 PK 决定RULE 0103五条被重写的规则FIVE NEW RULES其一 · 给药间隔跟着药效走英克司兰Ⅲ期（ORION-9/10/11）的方案是第 1 天、第 90 天两次负荷给药，此后每 6 个月一次维持。这个节奏不是拍出来的，是从Ⅱ期 PD 曲线里读出来的。方案设计阶段若照搬每日或每周给药的旧模板，等于把一个长效分子做成了短效产品。其二 · 观察周期必须够长ORION 系列双盲期 18 个月，第 4 针给药后还要再观察 3 个月，才能覆盖一个完整给药间隔。Olpasiran 的Ⅲ期是事件驱动设计，以 MACE 为主要终点，观察窗约 48 个月；Vutrisiran 的 HELIOS-B 双盲期 36 周，用全因死亡加复发性心血管事件做复合终点。其三 · 免疫原性贯穿全周期寡核苷酸药物的安全性风险具有不可逆性——一旦与靶 mRNA 结合，沉默效应就发生了。因此免疫原性、补体激活、注射部位反应、肝肾靶向毒性，要在筛选期、每次给药后、随访终点分节点收集，而不是在某个访视点打一个勾。其四 · 特殊人群提前想清楚英克司兰专门做了 ORION-6（肝损害）与 ORION-7（肾损害）两项 PK 研究；ORION-10/11 中 65 岁以上受试者占比分别达 60% 与 55%，平均年龄 66 岁和 65 岁。心血管、代谢这类慢病主战场，受试者本来就是老人，入组标准写得太“干净”，做出来的数据就落不了地。其五 · 依从性换了考法从“每天记得吃药”变成“每半年别失访”。给药频率降下来，随访密度却不能降：两次给药之间长达 6 个月没有接触点，脱落、漏访、合并用药变化都更难被发现。受试者保留策略与中心提醒机制，现在直接决定数据完整性。04监管在同步校准GUIDANCE IN MOTION监管并没有等企业自己摸索。近两年，三个主要市场的文件几乎同时落下来：2024 年 11 月，FDA 发布寡核苷酸类药物非临床安全性评价指南草案2024 年 7 月，EMA 发布寡核苷酸开发与生产指南草案2026 年 2 月，CDE 发布《化学合成寡核苷酸药物（创新药）药学研究技术指导原则（试行）》三份文件指向同一个方向：小核酸正在被当作一个独立品类来评价，而不是小分子或生物药的“变体”。这对研发方是好事——路径清楚了；也是压力——按通用模板拼出来的资料，越来越难走通。CAUTION两次前车之鉴，写在同一条安全性逻辑里Volanesorsen 因 76% 受试者出现血小板减少被 FDA 拒批；米泊美生钠因注射部位反应、肝脂肪变性未获欧盟批准，上市后说明书加注黑框警告，最终退市。安全性评价不是某一个阶段的作业，而是全生命周期的红线。05CRO 的价值重估WHAT CHANGES FOR CRO当一条管线的成败越来越多取决于方案设计得对不对、周期定得够不够、数据链完整不完整，临床研究服务的性质就变了。过去，核心价值是执行：中心启动快不快、入组快不快、核查过不过。现在，前排的要求变成了四件事。医学设计：能否基于 PD 特征倒推给药间隔与研究周期，选对替代终点，预判审评关注点领域覆盖：靶点边界被打开一个数量级，项目散落在罕见病、神经、心血管、代谢、肾病之间长周期运营：18 个月、36 周、48 个月的双盲期，考验 SOP 稳定性、中心黏性与受试者保留机制数据与统计：PK/PD 分离建模、长间隔随访核查节奏、长期安全性数据汇总，都需要专门方法学还有一个数字值得记住：据 Alnylam 公开数据，其 RNAi 平台 2012 至 2022 年临床阶段综合转化率约 64.3%，而行业整体水平在 10% 上下。转化率高是好事，也是压力——失败大多不是“分子不行”，而是“设计不对”，而这恰恰是可以被专业能力改变的部分。64.3%RNAi 平台临床转化率约 10%行业整体水平48最长Ⅲ期观察窗（月）///一年两针之后THE NEXT HALF从 1978 年反义核酸概念提出，到 1998 年首个 ASO 药物上市，再到今天半年一针管住血脂，小核酸走了将近五十年。前半程解决的是“能不能做出来”：化学修饰给了稳定性，GalNAc 给了肝靶向，AOC 正在给肝外组织。后半程要解决的是“能不能做对”。对患者是一年两针的便利，对研发者是一次从头学起的临床方法学ONE SENTENCE技术的红利从不平均分配，它只落在那些提前把规则读懂的人手里。

AI制药经历了一轮远超预期的加速。五年前，业内反复追问的是：AI究竟能不能做出一个进入临床的分子？到今天，这个问题已不再是悬念。 2026年以来，英矽智能的抗肺纤维化FIC产品已推进至三期临床；西湖大学主导研发的新冠药，从源头发现到上市用时三年多；字节系AI制药企业完成高额融资，估值达到15亿美元……行业风向正在被重写，AI制药也从技术概念期迈入产业验证的“深水区”。 随之而来的，是更清晰的追问：AI能否协助人类提出更好的科学问题？能否在解析疾病机理、挖掘全新靶点层面，重新定义药物研发的起点？行业落差的根源，究竟在于技术能力仍有不足，还是体系搭建尚未到位？ 在这一节点上，2026年12月4-5日，第二届E药经理人AI大会将于杭州举行。大会由E药经理人与医药行业AI创新联盟联合主办，以“从Biotech到TechBio”为主题，聚焦AI驱动下的医药产业范式变革，推动AI从辅助工具走向核心生产力。 会议日程框架 12月4日上午 开幕式及主论坛 12月4日下午 AI+临床研发创新论坛 AI重塑GXP全链条论坛 AI+医药安全风控体系论坛 联合主办：亿格云 【智启新药·AI领航】 AI赋能新药研发论坛 联合主办：凯莱英临床（凯诺） 12月5日上午 AI药物研发论坛（AIDD） AI赋能营销论坛 医药AI新范式总裁交流会（闭门） Biotech到Tech-Bio能力升级交流会（闭门） 12月5日下午 医药企业AIDD体系建设实战培训会 AI时代的营销能力构建培训会 开幕式及主论坛 12.4 AM 09:00~09:10 主办方致辞 09:10~09:30 【企业案例】源头创新Biotech的TechBio迭代：从原创管线到智能生态布局 09:30~09:50 【企业案例】传统大药企的升级：AI赋能管线提质增效 09:50~10:10 【企业案例】全球化Biotech的Tech-Bio升级：AI赋能商业化与临床全球化 10:10~10:20 《创新100强AI制药布局与应用报告》发布 《2026年AI赋能医药商业化研究报告》发布 10:20~10:30 医药行业AI创新联盟新成员加盟仪式 科研转化战略合作发布仪式 10:30~10:40 茶歇 10:40~11:00 【效率革命】AI时代，医药企业工作流升级 11:00~11:20 【企业案例】实操案例 10:20~12:00 【案例工作坊】 AI+临床研发创新论坛 12.4 PM 论坛主席：储天晴  上海胸科医院GCP主任 策划人、主持人：谢辉 德琪医药临床研发高级总监 13:30~14:00 【主题演讲】AI时代的药品监管科学：新工具、新标准与新范式 14:00~14:20 【主题演讲】AI与智能统计如何革新复杂临床试验设计与终点模拟 言方荣 中国药科大学生物统计与计算药学研究中心主任 14:20~14:40 【主题演讲】GCP视角的AI实践：从患者智能初筛到高质量执行 储天晴  上海胸科医院GCP主任 14:40~15:00 【主题演讲】全球多中心临床运营数智化演进路径 拟邀嘉宾：杨   彬 和黄医药全球临床运营负责人、高级副总裁 15:00~15:20 【主题演讲】下一代AI原生临床数据管理平台与大模型应用 15:20~15:30 茶歇 15:30~15:50 【主题演讲】大模型时代临床试验数据资产转化与RWS创新 拟邀嘉宾：雷   斌  君实生物信息技术与数字化副总裁 15:50~16:20 【炉边对话】AI落地临床试验是提效利器还是营销包装？ 拟邀嘉宾： 储天晴  上海胸科医院GCP主任 单   彬  泰格医药SVP&CIO 吴诸丽  宜明昂科CMO 16:20~17:20 【圆桌对话】从"经验主义"到"算法驱动"：临床研发AI化破局点与安全边界 主持人：雷  斌  君实生物信息技术与数字化副总裁 拟邀嘉宾： 杨   彬 和黄医药全球临床运营负责人、高级副总裁 孙晓静  辉瑞临床试验信息化策略中国团队负责人 金建军  舶望制药CMO 丁瑜莉  加科思临床高级副总裁 吴   更  亚盛医药 任德林  维亚生物总经理 AI重塑GXP全链条论坛 12.4 PM 策划人、主持人：史俊  舶望制药IT负责人、医药行业AI创新联盟创始成员 13:30~14:00 【主题报告】国家药监局AI应用指南解读 拟邀嘉宾：药品监管部门资深专家 14:00~14:20 【主题报告】国际AI制药指南解读：ISPE视角下的GXP合规趋势与中国实践 拟邀嘉宾：ISPE（国际制药工程协会）专家 14:20~14:40 【主题报告】AI赋能CMC：工艺开发、质量研究与申报的智能化实践 拟邀嘉宾：胡新辉  和黄医药首席技术官 14:40~15:00 【主题报告】智能生产与实验室自动化：从机器人到无人化质检 15:00~15:20 【主题报告】药企生产质量AI应用的业务和合规考量 韩   亮   识林知识平台负责人 15:20~15:40 【主题报告】CDMO视角：AI驱动的生物药生产与全球合规协同 拟邀嘉宾：沈  愷  药明生物首席数字官、高级副总裁 15:40~15:50 茶歇 15:50~16:10 【主题报告】GXP 合规下AI落地实战：从工艺预测、偏差预警到质量智能体的药企实践 16:10~16:30 【主题报告】药企AI项目落地路径：从POC试点、体系搭建到规模化推广，组织与能力建设 16:30~17:30 【圆桌对话】AI重塑GxP：从效率工具走向可信、合规的质量体系 拟邀对话嘉宾： 金   勇  复星医药数字化负责人 王得志  华海药业数字化负责人 谭炳合  邦耀生物合伙人&CTO 佘   劲  维亚臻首席技术官 任   民  原康诺亚质量负责人 【智启新药 · AI领航】 AI赋能新药研发论坛 联合主办：凯莱英临床（凯诺） 12.4 PM 13:30~13:35 【开场致辞】 路   璐  凯莱英集团副总裁 13:35~14:00 【主题报告】AI制药进入资产兑现时代 卢家琦  丁香园医药战略与行业发展总监 14:00~14:25 【主题报告】BioMap OS—沉淀AI数据资产，赋能药物早研全流程实践 张   文  百图生科副总裁  14:25~14:50 【主题报告】AI赋能CXO—凯莱英为新药研发提质提速 路   璐  凯莱英医药集团副总裁 14:50~15:05 茶歇与交流 15:05~15:30 【主题报告】AI赋能大分子药物开发 陈勇攀  晶泰科技副总裁、数字智能事业部负责人 15:30~15:55 【主题报告】AI 全链路赋能临床开发 拟邀嘉宾：石   燕  同源康首席医学官 16:00~17:00 【圆桌对话】AI提升新药研发效率的“门“和“槛“ 拟邀主持人：张冲  松禾资本合伙人 拟邀对话嘉宾（排名不分先后） 邓亚峰  碳硅智慧创始人、CEO 张  玥  复宏汉霖全球产品开发部副总裁、数据科学中心负责人 和铂医药 17:00~18:00 【圆桌对话】生态共创——药企×AI技术公司×CXO的协同新范式 主持人：黄庆春  微软中国高级行业顾问 拟邀对话嘉宾（排名不分先后） 杨馨怡  复宏汉霖 AIDD负责人 金传飞  东阳光药副总经理&AI研发中心负责人 石   燕  同源康首席医学官 路   璐  凯莱英医药集团 副总裁 张   文  百图生科副总裁 AI赋能营销论坛 12.5 AM 论坛主席： 张宇鸣  中国信息通信研究院医疗健康大数据与网络研究中心（华东）主任，国家药监局智能化医疗器械研究与评价重点实验室总工程师 段   涛  上海市东方医院（同济大学附属东方医院）妇产科主任、医学人工智能创新中心主任 万   江  贝达药业资深副总裁兼COO 策划人、主持人：张蕊  医药数字化转型专家，医药行业AI创新联盟秘书长 09:00~09:20 【政策解读】备案制之后，谁为 AI 生成的内容和触达背书？ 陈   炽 安永合伙人 09:20~9:40 【主题报告】《2026年AI赋能医药商业化研究报告》解读 E药经理人 09:40~10:00 【主题报告】“数据合规”和“数据资产”：医疗数据要素化中的落实 张宇鸣  中国信息通信研究院医疗健康大数据与网络研究中心（华东）主任，国家药监局智能化医疗器械研究与评价重点实验室总工程师 10:00~10:20 【主题演讲】AIGC×MCM 2.0：AI驱动的医学内容全球化 拟邀嘉宾：顾伟宏 百济神州全球AI赋能总监 10:20~10:40 【主题演讲】医生视角：AI如何进入诊疗工作流 段   涛 上海市东方医院（同济大学附属东方医院）妇产科主任、医学人工智能创新中心主任 10:40~11:20 【圆桌对话1】从“流量”到“算法”，院外市场“人货场”的重写 主持：张   蕊 医药数字化转型专家，医药行业AI创新联盟秘书长 拟邀嘉宾： 张   楠 以岭药业电商GM兼数智信息负责人 毕伯竹 拜耳决策科学与AI负责人 董   清 华领医药营销副总裁 靖   征  康诺亚商业化负责人 11:20~12:00 【圆桌对话2】AI时代，医生触达与学术推广的重构 主持：刘   焰  安吉迈医疗CEO 拟邀嘉宾： 万   江  贝达药业资深副总裁兼COO 殷劲群  康弘药业副总裁 贾   敏  赛生药业副总裁、免疫事业部总经理 王   健  礼来AI创新负责人 朱   弈  安斯泰来数字化负责人 AI药物研发论坛（AIDD） 12.5 全天 论坛主席：阎水忠  再鼎医药全球研发首席运营官 策划人：朱峰  复宏汉霖首席数智官、医药行业AI创新联盟创始成员 01 上午场 主持人：朱峰  复宏汉霖首席数智官、医药行业AI创新联盟创始成员 09:00~09:10 致辞 09:10~9:30 【主题演讲】AI蛋白质设计与分子生成平台：下一代药物发现基础设施 拟邀嘉宾：许锦波 清华大学卓越访问教授，美国芝加哥丰田计算技术研究所教授，分子之心创始人 09:30~9:50 【主题演讲】AI医药数智化战略与价值创造 拟邀嘉宾：邱婧君  复星医药AI科创专委会执行主任/全球研发中心副总裁 9:50~10:10 【主题演讲】生成式AI+小分子：从靶点发现到先导化合物的全链条提速 丁   晓  英矽智能高级副总裁 10:10~10:30 【主题演讲】AI驱动的基因合成与抗体发现：从序列设计到高通量筛选的智能化实践 10:30~10:50 【主题演讲】AI驱动的抗体发现平台：从抗体生成到全球授权合作 10:50~11:10 【主题演讲】《创新100强AI制药布局与应用报告》解读 E药经理人 11:10~12:00 【圆桌对话1】从"辅助工具"到"核心生产力"：AI药物研发的下一个五年 主持：朱   峰  复宏汉霖首席数智官、医药行业AI创新联盟创始成员 拟邀对话嘉宾： 阎水忠  再鼎医药全球研发首席运营官 邱婧君  复星医药AI科创专委会执行主任/全球研发中心副总裁 曹奋泽  中国生物制药/正大天晴CIO 于建林  高特佳投资集团副总经理 02 下午场 主持人：刘肖  E药经理人生命科学企业研究中心首席研究员 13:30~13:50 【主题演讲】AI纳米递送与可编程生物时代 拟邀嘉宾：赖才达  剂泰医药联合创始人、CEO 13:50~14:10 【主题演讲】 14:10~14:30 【主题演讲】物理约束融合生成式 AI，加速分子与抗体药物发现 拟邀嘉宾：秦炳杰  灵擎数智CEO 14:30~14:50 【主题演讲】AI原生Biotech的构建之路：AIDD平台、大模型与智能体驱动的研发组织变革 14:50~15:50 【圆桌对话2】合作进化论：药企与AI公司的商业模式与BD策略 主持人：张   蕊  医药数字化转型专家，医药行业AI创新联盟秘书长 拟邀嘉宾： 戴   晗  礼来中国外部创新负责人 赖才达  剂泰医药联合创始人、CEO 牛张明  德睿智药创始人、CEO 谁来参加？ 70%以上来自医药工业企业、Biotech及Tech-Bio企业 研发、临床、质量、生产、营销、数字化负责人 投资机构、科研院所、AI技术服务商决策者 扫码报名 扫码加入社群 大会联系方式：联系人：尹老师 13716707405（同微信） 邮箱：yinwenbo@y-lp.cn 开放合作，欢迎致电咨询！ 参会与媒体合作： 参会咨询：Mia 15801222461（同微信） 媒体合作：Alili 13023387638（同微信） 一审| 石宛佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

2026 年 9 月，诺华pelacarsen首个 III 期心血管结局试验未达主要终点，把行业问题从"能否降下来"改成"降下来能否减少事件"。 一、作用机制与成药逻辑 1.1 机制 Lp(a)基因位于 6 号染色体长臂 26 至 27 区，编码载脂蛋白(a)［apo(a)］。apo(a) 与含 apoB-100 的 LDL 样颗粒以二硫键共价结合，形成完整的 Lp(a) 颗粒。 致病机制： 一是 LDL 样内核携带胆固醇，可滞留于动脉内膜并参与斑块形成。 二是 apo(a) 与纤溶酶原高度同源，可竞争性干扰纤溶酶原激活，形成促栓倾向。 三是颗粒携带氧化磷脂，激活内皮与单核细胞的炎症通路。 在主动脉瓣，Lp(a) 促进瓣叶间质细胞成骨样分化与钙化，与钙化性主动脉瓣狭窄的进展速度相关。 孟德尔随机化研究显示，基因决定的 Lp(a) 每升高一个标准差，冠心病风险显著上升；反向来看，遗传性降低与冠心病风险下降 29%、外周动脉病下降 31%、心衰下降 17%、卒中下降 13%、主动脉瓣狭窄下降 37% 相关。 1.2 成药逻辑 反义寡核苷酸（ASO）：GalNAc 偶联使药物富集于肝细胞，进入细胞核与细胞质后招募 RNase H1 直接降解 Lp(a) mRNA，作用方式接近一对一。技术成熟、起效明确，缺点是半衰期相对短，需要较密的给药间隔维持稳定抑制。 小干扰核酸（siRNA）：同样经 GalNAc 递送进入肝细胞，反义链装入 RNA 诱导沉默复合体（RISC），可循环切割多条 mRNA，因此单次给药即可维持数月抑制。这一特性把给药频次从每月一针推进到每三个月、每半年乃至每年一次，是目前最活跃的路线。 口服小分子装配抑制剂：不降解 mRNA，而是占据 apo(a) 与 apoB-100 的非共价结合界面，阻断二硫键形成与颗粒装配。优点是口服、可滴定、起效快、停药后恢复快；局限是降幅上限通常低于核酸路线，且需每日服药。 体内基因编辑：以脂质纳米颗粒把 Cas 核酸酶 mRNA 与靶向 Lp(a)的向导 RNA 递送到肝细胞，直接敲除Lp(a)表达，理论上一次输注即可长期抑制。它把"慢性用药"变成"一次性治疗"，同时把不可逆风险、脱靶编辑与长期安全性一并带入考量，同源的纤溶酶原基因 PLG 是首要脱靶关注点。 脂蛋白血浆置换是目前唯一获得监管批准、专门用于降低 Lp(a) 的手段，每次两到四小时、每一到两周一次，可及性与依从性都受限。 二、产品与在研管线 2.1 已上市产品：零获批与两类替代 全球尚无任何一款以降低 Lp(a) 为适应症获批的药物。临床可用的只有两类替代：一是脂蛋白血浆置换，属体外循环治疗而非药物；二是本身以降 LDL-C 为目标的药物带来的附带 Lp(a) 下降。 2.2 在研管线 2.2.1 小干扰核酸：深度抑制与给药频次的双重竞赛 olpasiran（安进，原研 Arrowhead）：降幅最深、读出最早的 III 期资产。II 期 OCEAN(a)-DOSE 中 75 mg 每 12 周组 36 周 Lp(a) 降 97.4%，225 mg 组降幅接近 100%，末次给药后近一年仍维持 40% 至 50% 的下降。 lepodisiran（礼来，原研 Dicerna）：规模最大的结局试验。II 期 400 mg 组在给药后 60 至 180 天区间平均降 93.9%，16 mg 组降 40.8%，96 mg 组降 75.2%，支持每半年至每年给药。 zerlasiran（Silence Therapeutics）：II 期 ALPACAR-360 中 178 例患者 36 周时间平均安慰剂校正降幅超过 80%，最大降幅超过 90%，首剂后 60 周仍有残留抑制；LDL-C 降约 25% 至 30%，ApoB 降约 10% 至 15%。 Kylo-11（赫吉亚生物／中国生物制药）：全球首个冲击"一年一针"的 Lp(a) siRNA。I 期：24 周时七个队列降幅 83.5% 至 98.4%，基线 75 至 200 nmol/L 人群 30 mg 组 48 周仍降 77.6%、75 mg 组 44 周降 88.8%、225 mg 组 40 周降 96.7%，基线高于 200 nmol/L 者单次 225 mg 后 28 周降 98.4%，30 mg 以上剂量组第 4 周起降至 75 nmol/L 以下，未报告严重不良事件与注射部位反应。 HRS-5632（恒瑞医药）：一年一次皮下给药的国产方案。II 期入组于 2026 年初完成，与口服的 HRS-5346 构成"注射加口服"的双剂型布局。 BW-20829／DII235（舶望制药／诺华）：源自 2024 年 舶望与诺华的合作，2026 年完成全球 IIb 期首例给药，是目前中国原研 Lp(a) 资产中全球开发资源最强的一支。 SRSD216（靖因药业）：I 期在 ACC 2026 披露各剂量组最大降幅 87.2% 至 94.7%，第 7 个月 300 mg 与 600 mg 组仍维持 90% 以上抑制。 SYH2068（石药集团）：2025 年 6 月进入 I 期。 2.2.2 反义寡核苷酸 pelacarsen（诺华／Ionis）：首个完成 III 期 CVOT 的 Lp(a) 药物，主要终点失败。II 期在每四周 80 mg 方案下使 98% 患者 Lp(a) 降至 50 mg/dL 以下，各剂量组降幅 35% 至 80%。III 期 HORIZON 入组 8,323 例，2026 年 9 月 4 日公布未达四点复合主要终点，未披露风险比。产品在心血管适应症上的注册路径已实质中断，但主动脉瓣狭窄 II 期仍在推进。 2.2.3 口服小分子装配抑制剂 muvalaplin（礼来）：唯一进入 III 期的口服 Lp(a) 抑制剂。II 期 KRAKEN 显示 12 周安慰剂校正降幅按完整颗粒检测为 47.6%（10 mg）、81.7%（60 mg）、85.8%（240 mg），按 apo(a) 检测为 40.4%、70.0%、68.9%。 HRS-5346（恒瑞医药／默沙东）：II 期：12 周时按 apo(a) 检测，30 mg、120 mg、240 mg 组分别降 67.0%、75.0%、75.9%，安慰剂降 14.4%；按完整颗粒检测分别降 67.1%、77.7%、86.3%，安慰剂降 7.8%；绝对值下降 175.4 至 197.7 nmol/L（安慰剂 51.0 nmol/L），已接近孟德尔随机化提示的获益区间；73% 至 83% 患者降至 125 nmol/L 以下（安慰剂 7%）；未出现转氨酶升至正常上限三倍以上，未见肌酐升高。 YS2302018（石药集团／阿斯利康）：2024 年 10 月授权阿斯利康，定位为可与口服 PCSK9 抑制剂 AZD0780 联用的降脂组合。 JX2201（京新药业）：具体数据尚未公开。 SAL0137（信立泰）：已完成 I 期首例入组。 HJ065（华健未来）：已在中国递交 IND。 2.2.4 体内基因编辑 CTX320（CRISPR Therapeutics）：首个进入临床的Lp(a) 基因编辑疗法。以 LNP 递送 Cas9 与向导 RNA，剂量爬坡阶段 Lp(a) 最高降 73%，其降幅低于核酸路线，优势在于单次给药的持久性。 CTX321（CRISPR Therapeutics）：更换向导 RNA 后在临床前模型中效力约为 CTX320 的两倍，处于 IND/CTA 准备阶段。 2.2.5 联用与间接路径的演进 一是双靶点核酸，如瑞博生物 SR126 同时沉默 PCSK9 与Lp(a)，把"残余胆固醇风险"与"残余 Lp(a) 风险"合并处理，呼应 HORIZON 提出的"背景治疗过强、单靶点空间被压缩"的问题。 二是与口服 PCSK9 抑制剂的组合，阿斯利康把 YS2302018 与 AZD0780 并列，试图用一片复方覆盖两条通路。 这两条思路的共同前提仍是 Lp(a) 降低能够转化为事件获益。 2.3 管线交易 2016 年 9 月 29 日，安进从 Arrowhead 获得 ARC-LPA 的全球独家权益，首付 3,500 万美元加 2,150 万美元股权，里程碑至多 6.17 亿美元，合计至多 6.735 亿美元，这一分子即今天的 olpasiran。 2017 年，Ionis 与诺华就 pelacarsen 达成合作；2019 年 2 月 22 日诺华行使选择权，支付 1.5 亿美元许可费（与 Ionis 均分），Ionis 享有中双位数至低二十位数的销售分成，至 2024 年底累计收款超过 2.75 亿美元。2023 年双方再就下一代 Lp(a) 药物签约，分成区间 10% 至 20%，到 2024 年底累计收款超过 6,500 万美元。 2018 年 10 月 25 日，礼来与 Dicerna 就 RNAi 达成合作，首付 1 亿美元加 1 亿美元股权，单靶点开发与商业化里程碑至多约 3.5 亿美元，lepodisiran 出自这一框架；Dicerna 于 2021 年被诺和诺德收购，礼来则保留分子权益。 2024 年 1 月，舶望制药与诺华签约，首付 1.85 亿美元、潜在总额 41.65 亿美元，覆盖 AGT 与 Lp(a) 两个心血管靶点，Lp(a) 分子即 BW-20829。这是中国非肿瘤领域对外授权中金额最高的一类交易。 2024 年 10 月 7 日，石药集团把临床前阶段的 YS2302018 授权阿斯利康，首付 1 亿美元，开发里程碑至多 3.7 亿美元、销售里程碑至多 15.5 亿美元，总额 20.2 亿美元，全球权益。 2025 年 3 月，恒瑞医药把 HRS-5346 的大中华区以外权益授予默沙东，首付 2 亿美元、里程碑至多 17.7 亿美元，总额 19.7 亿美元。 2026 年 1 月 13 日，中国生物制药以最高 12 亿元人民币收购赫吉亚 100% 股权，核心资产即 Kylo-11。 三、竞争格局 siRNA 阵营比的是抑制深度、给药间隔与长效稳定性；口服小分子阵营比的是降幅上限、起效速度与长期安全性；基因编辑阵营比的是编辑效率、脱靶控制与一次性治疗的风险收益比。 3.1 领跑者 礼来是唯一同时在 siRNA 与口服小分子两条路线持有 III 期资产的公司，ACCLAIM-Lp(a) 的 12,500 例规模与 MOVE-Lp(a) 的 10,450 例规模使其在两个给药场景上都握有定义权。 安进以 olpasiran 两项 III 期占据"降幅最深、读出最早"的位置，三点终点不含卒中的设计选择，使其结果与 HORIZON 不完全可比。 诺华在心血管适应症上受挫，但保留主动脉瓣狭窄 II 期、下一代 ASO 合作与 Lp(a) siRNA 的参与权。 3.2 跟随者 恒瑞在口服路线以 数据确立了国产第一顺位，加上一年一次的 HRS-5632，形成双剂型； 中国生物制药／赫吉亚以"一年一针"占据给药频次的极致位置； 舶望／诺华的 BW-20829 依托诺华的全球开发资源； 靖因 SRSD216 的早期数据在降幅与持久性上具备可比性。 四、小结 遗传学、流行病学与药理学三条线索一致指向 Lp(a) 是因果性危险因素，成药路线在 II 期都能把 Lp(a) 降低 70% 至 98%，瓶颈在于转化。 本篇推送中市场规模、流行病学、销售额、医保价格等数据，均来自以下权威机构或公开口径： 监管与指南类：国家药监局药品审评中心突破性治疗品种公示（HRS-5346，2026 年 1 月至 2 月）；2026 年 ACC/AHA/多学会血脂异常管理指南（2026 年 3 月在线）；美国国家脂质协会 2024 年 Lp(a) 临床应用科学声明及 2026 年 9 月 14 日 HORIZON 结果说明；欧洲动脉粥样硬化学会 2022 年 Lp(a) 共识声明。 公司公告、财报与新闻稿类：诺华 2026 年 9 月 4 日 Lp(a)HORIZON 顶线结果新闻稿；Ionis 2026 年 9 月 4 日 8-K 与 2025 年 2 月 19 日 10-K（pelacarsen 合作条款与专利期）；Akcea 2019 年 2 月 25 日 8-K（诺华行使选择权）；安进 2016 年 9 月 29 日与 Arrowhead 的合作新闻稿及 Arrowhead 2016 财年 10-K；礼来与 Dicerna 2018 年 10 月 29 日合作新闻稿及 Dicerna 2020 年 10-Q；恒瑞医药 2026 年 9 月 7 日官网 ESC 2026 最新突破性报告稿；中国生物制药 2026 年 4 月 10 日、5 月 15 日、8 月 19 日公告与 2025 年年度业绩公告；信立泰 2026 年 5 月 22 日、8 月 8 日公告与 2025 年年度报告；华健未来 2026 年 6 月 12 日招股文件与 8 月 28 日中期业绩公告；瑞博生物 2026 年 10 月 19 日公告；Silence Therapeutics 2026 年 3 月 5 日 10-K 与第四季度业绩稿；CRISPR Therapeutics 2026 年 1 月 12 日 8-K、2 月 12 日与 8 月 3 日业绩公告；阿斯利康 2024 年 20-F（YS2302018 授权条款）与 2026 年 9 月 24 日管理层电话会纪要；石药集团 2024 年年度业绩公告。 临床登记类：NCT04023552（HORIZON）、NCT05581303（OCEAN(a)-Outcomes）、NCT06292013（ACCLAIM-Lp(a)）、NCT07157774（MOVE-Lp(a)）、NCT06816264（HRS-5346 II 期）、NCT07327840（Kylo-11 II 期）、NCT05537571（ALPACAR-360）、NCT05646381（Lp(a) FRONTIERS CAVS）、NCT04270760（OCEAN(a)-DOSE）。 学会与期刊类：ESC 2026 最新突破性报告 LBA-7009（HRS-5346 II 期，2026 年 8 月 31 日）；AHA 2025 Scientific Sessions Kylo-11 I 期口头报告；ACC 2026 SRSD216 I 期；JAMA 2026 年 10 月 16 日《Lp(a)-Reducing Agent Pelacarsen Misses the Mark in Phase 3—Now What?》；Journal of Applied Laboratory Medicine 2026 年 10 月 23 日关于 HORIZON 未达终点原因的分析；Cureus 2026 年 10 月 4 日《Five Trials, Five Different Questions》关于五项 CVOT 设计异质性的述评；Journal of Clinical Lipidology 2026 年 7 月 3 日 Lp(a) 在研疗法与试验全景综述；European Heart Journal 子刊 2026 年 10 月 9 日关于主动脉瓣狭窄新型药物靶点的综述；Circulation 2025 年 11 月 3 日 STX-1200 临床前摘要；The Lancet Diabetes and Endocrinology 相关血脂管理文献。 第三方研究类：IQVIA《靶向残余风险：心血管、肾脏和代谢创新的下一波浪潮》2026 年 10 月 27 日（LPA 占血脂创新资产 22%，RNA 疗法占 41%、基因疗法占 10%、小分子占 27%）；招商证券 2025 年 11 月 17 日代谢新药研发系列（PCSK9 与 Lp(a)）；国泰海通 2026 年 6 月 15 日 siRNA 深度报告（SRSD216、Kylo-11 数据）；中信建投 2026 年 9 月 3 日恒瑞医药深度报告（HRS-5346 与 HRS-5632）；西南证券 2026 年 6 月 12 日中国生物制药报告（Lp(a) siRNA 竞争格局）；信达证券 2026 年 3 月 9 日小核酸专题（舶望与诺华合作条款）；中邮证券 2026 年 2 月 27 日 siRNA 行业深度（舶望管线）；国金证券 2026 年 9 月 10 日产业研究周报（HORIZON 解读）；开源证券与国联民生 2026 年 9 月医药周报与纪要（HORIZON 后续影响与双靶点思路）；东吴证券 2025 年 9 月对京新药业与口服小分子授权交易的梳理。 本文为个人学习笔记整理，不构成任何投资建议或医疗建议。管线信息以企业最新公告和临床试验登记平台为准。 欢迎大家点点关注，和小咪一起交流学习~