WuXi AppTec Co., Ltd.

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 去年在巴塞罗那举行的欧洲多发性硬化治疗与研究委员会会议上，能够穿透血脑屏障的BTK抑制剂成为关注焦点，标志着治疗理念正从单纯控制炎症向神经保护升级。赛诺菲的tolebrutinib作为首个申请用于治疗非复发性继发进展型多发性硬化的BTK抑制剂，已获得FDA优先审评资格，其审评截止日期定为2025年9月28日。若获批，该药将为多发性硬化治疗提供全新选择，意味着血脑屏障这一传统治疗障碍被成功突破，新一代疗法得以直击中枢神经系统病灶，为全球280万患者带来新希望。 本期内容 01 治疗困局 02 BTK抑制剂的突破 03 BTKi优势与挑战并存 04 总结与展望 【01 治疗困局】 多发性硬化是一种自身免疫性中枢神经系统疾病，全球影响超过280万人。这种疾病最常发生在青壮年群体，尤其是20-40岁的人群，已成为年轻人非外伤性致残的主要原因。 当免疫系统异常攻击神经细胞的髓鞘时，就像电线外层的绝缘体被破坏，导致神经信号传输受阻。患者可能出现肌肉虚弱、疲劳、视力下降甚至认知功能障碍等多种症状。 多发性硬化的病程高度异质，约85%患者最初诊断为复发缓解型，其中大多数在5-15年内会转变为继发进展型，残疾随时间推移逐渐积累。 过去三十年，多发性硬化治疗主要依赖针对外周炎症的药物，如CD20靶向单抗和S1P受体调节剂。这些疗法虽能减少复发，但对延缓残疾进展效果有限，且无法解决疾病根本的神经退行性过程。 血脑屏障成为治疗的主要障碍——它像一道严密的防线，阻止大多数药物进入中枢神经系统，使得药物难以靶向脑内的病灶。 02 BTK抑制剂的突破 布鲁顿酪氨酸激酶是B细胞受体信号通路中的关键激酶，参与MS病理过程的免疫细胞的发育和功能。BTK抑制剂的最大优势在于其能够穿透血脑屏障，直接作用于中枢神经系统内的小胶质细胞和B细胞。这与传统疗法主要针对外周炎症形成鲜明对比。 赛诺菲的tolebrutinib三期HERCULES研究结果显示，与安慰剂相比，该药将非复发性继发进展型多发性硬化患者6个月确认残疾进展风险降低31%。这一数据在去年9月举行的欧洲多发性硬化治疗与研究委员会会议上公布，引起业界广泛关注。 罗氏的fenebrutinib也显示出强劲潜力。其在复发型多发性硬化患者中进行的二期试验开放标签延长期数据显示，治疗一年后96%的患者未出现复发，48周内无致残进展。 MRI扫描分析表明，99%的患者未出现T1钆增强病变，这是活动性炎症的重要标志物。 除了赛诺菲和罗氏，诺华的remibrutinib、诺诚健华的奥布替尼等BTK抑制剂也已进入治疗多发性硬化的三期临床研究阶段，全球多款脑穿透性BTK抑制剂正加速推进。 03 BTKi优势与挑战并存 BTK抑制剂的口服给药方式为患者提供了更大便利。与需要注射的现有疗法相比，这种给药方式可增加给药方案的灵活性。然而，安全性问题仍是BTK抑制剂面临的主要挑战。 Tolebrutinib和fenebrutinib都曾因肝损伤案例被FDA实施部分临床暂停。在tolebrutinib的临床试验中，曾报告一例与药物相关的肝移植后死亡案例。 专家预计，即使BTK抑制剂获批，FDA也很可能附加黑框警告，并要求采取风险评估与缓解策略，以管理肝脏相关不良反应风险。 对此，制药公司已调整临床试验方案，引入更严格的肝功能监测机制。例如，tolebrutinib若获批，可能要求在前三个月密切监测肝酶，随后再降低监测频率。 其他在研创新疗法 除了BTK抑制剂，其他创新疗法也在多发性硬化领域取得进展。 Immunic公司的Nurr1激活剂vidofludimus calcium在二期CALLIPER试验中，将进展型多发性硬化患者24周确认残疾恶化的相对风险降低了20%。该药物不仅具有抗炎作用，还能激活与神经元健康相关的Nurr1蛋白，显示出神经保护潜力。 CAR-T细胞疗法也在探索治疗多发性硬化的可能性。Kyverna Therapeutics报告称，在其CD19靶向CAR-T疗法治疗后，两名进展性多发性硬化患者的脑脊液中观察到CAR-T细胞的存在和扩增。 我国自主研发的创新药塞拉维诺也于2025年5月获得临床试验许可。这是一种新型CCR5抑制剂，临床前研究显示其在多种多发性硬化症模型中均可显著改善神经功能缺损，缓解髓鞘脱失。 在髓鞘修复方面，剑桥大学研究人员发现metformin和clemastine的组合有修复髓鞘的潜力。这是首次在人体试验中验证这两种药物联合使用的效果。 血脑屏障突破技术 血脑屏障是中枢神经系统药物开发的主要挑战，也是当前研究的重点突破方向。 药明康德DMPK建立了针对中枢神经系统药物的“漏斗”模型，对于主要通过被动扩散入脑的药物，评估准确性达到100%。 转铁蛋白受体作为促进血脑屏障运输的蛋白质，也成为优化药物脑内递送的新靶点。同时靶向转铁蛋白受体和多发性硬化治疗靶点（如CD20）的策略，可能增强中枢神经系统特异性药物递送。 这些技术不仅对多发性硬化治疗有意义，也为阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统疾病的药物研发提供了新思路。 04 总结与展望 多发性硬化治疗领域正在发生根本性转变。阿伯丁大学药物化学读者Iain Greig表示：“长期目标是为多发性硬化患者实现疾病逆转甚至功能性治愈”。 2024年更新的多发性硬化诊断标准也反映了这一趋势。新标准引入了κ游离轻链指数作为生物标志物，将视神经病灶纳入诊断标准，并加入了中央静脉征和顺磁性边缘病灶等MRI生物标志物。这些改进旨在实现更早、更准确的诊断，为早期干预创造条件。 随着多种创新疗法进入后期临床阶段，多发性硬化的治疗理念正从单纯控制炎症向神经保护和髓鞘修复转变。剑桥大学神经病学临床讲师Nick Cunniffe表示：“我们正站在停止多发性硬化进展的新疗法前沿”。 十年后，当医生回顾多发性硬化的治疗历程，他们可能会将2025年视为一个分水岭。赛诺菲的tolebrutinib可能成为首个获批用于非复发性继发进展型多发性硬化的BTK抑制剂，而罗氏的fenebrutinib三期临床数据也将在年底公布。 未来五到十年，我们可能看到首批能够修复髓鞘的疗法问世。对于全球280万多名多发性硬化患者而言，治疗目标正从“减少复发”转向“残疾逆转”甚至“功能性治愈”。 医学突破不再是遥不可及的梦想，而是正在逐步实现的临床现实。 ★

ADC又有了新玩法。 日前，英矽智能、迈威生物、皓元医药这三家分属不同细分领域的企业宣布达成战略合作，共同开拓ADC市场。这三家的企业的合作开创了ADC领域新型的“ABC”模式（AI+BioTech/BioPharma+CXO）。 众所周知，ADC药物由抗体、linker和payload组成，三家企业的合作可以整合AI设计（英矽智能）、抗体平台开发（迈威生物）和小分子合成（皓元医药）的优势，更好地实现ADC药物的开发。 这种协同是技术驱动下的一次产业合作模式创新，是产业方技术合作和产业协同的需要。 01 技术合作需求 ADC药物的开发并不是单一技术的成功，而是涉及到抗体、连接子（linker）和毒素（payload）三个关键要素。一个理想的ADC药物，就像一个精准投送的战略导弹：抗体是导航系统，负责识别并锁定目标；毒素是战斗部，负责杀伤目标；而连接子则是精密的安全装置，确保导弹在运输过程中保持稳定，只在目标区域释放威力。 ADC药物的设计、开发和生产要涉及抗体大规模生产、高毒性payload合成与处理、精确偶联三大环节，对技术水平、厂房设备、质量控制要求极高。这就催生了CXO企业在ADC领域的快速发展，相关数据显示，ADC药物开发的外包率高达70%以上，远高于整体生物制剂30%-40%的外包率。 药明合联的成功就是ADC领域外包业务蓬勃发展的写照。 药明合联过去五年营业收入及增速（资料来源：wind，动脉网整理） 数据表明，过去五年，药明合联的营业收入快速增长，由2020年的不到1亿元增长到2024年的40亿元以上，年均增速超100%。技术实力是支持药明合联收入快速增长的重要原因。 ADC领域涉及到大分子和小分子两种技术的整合。药明合联的成功在于其背后股东药明生物和药明康德在生物大分子和化学小分子两个领域的人才和技术优势。 这正是ADC药物研发和生产所需的关键能力。目前全球前二十大制药公司中有13家与药明合联合作开发ADC或XDC产品，药明合联则为客户提供一站式CRDMO服务，目前药明合联的市占率已经超过20%。 创新药企+药明合联成了ADC领域的主流解决方案。 如今，英矽智能、迈威生物、皓元医药三家企业协作创立的“ABC”模式成了ADC领域的一种新型解决方案，有助于解决ADC药物开发过程中的技术难题。 具体来看，英矽智能作为全球领先的AI驱动药物研发企业，将运用其Pharma.AI平台在分析疾病机制、靶点特性及毒理结构基础上，设计结构新颖、选择性强的创新payload和linker。AI技术能够在分子设计阶段就预测药物的成药性和安全性，将分子优化过程大幅缩短，显著提升研发效率。 根据弗若斯特沙利文的资料，Pharma.AI是由生成式人工智能驱动的药物发现及开发平台，能够提供从新靶点识别到小分子生成及临床结果预测的端对端服务。Pharma.AI由Biology42、Chemistry42、Medicine42及Science42组成，能够覆盖整个药物发现和开发过程。Pharma.AI还能起草学术论文及其他相关文件，提高药物研发的效率。 皓元医药的ADC业务则是基于其分子砌块业务的积累新开发的领域。皓元医药目前已经具备了丰富的毒素-连接子的合成、质量研究经验，成功构建了XDC Payload-Linker CMC一体化服务平台，可以提供分子设计、定制合成、工艺优化、质量研究、non-GMP/GMP生产及注册申报等服务。 皓元医药的Payload-Linker一体化服务业务（资料来源：公司官网） 从技术储备来看，目前皓元医药拥有80种以上的库存载荷和400种以上的库存连接子，积累了超1000种连接子的合成经验。在项目经验方面，皓元医药已经为990家以上客户的ADC研发生产项目提供服务，助力客户完成的CMC项目超50个。仅今年上半年，皓元医药承接的ADC项目数就超过了70个。 皓元医药丰富的分子砌块和工具化合物资源库以及在ADC领域的技术和项目经验将为新型ADC药物的linker和payload合成提供技术支持。 迈威生物多年来在抗体药物开发领域积累了丰富的资源，目前有多个单抗产品上市。通过与AI技术领先的英矽智能和化学合成经验丰富的皓元医药联合，迈威生物可以加速创新ADC药物的开发进程。 整体来看，三方的合作打通了AI赋能、Biotech/Biopharma驱动与CRO/CDMO落地的全链路深度协同，成为ADC药物开发的创新模式。 不仅是在技术方面，在产业协同方面，三家企业的合作也有明显的优势。 02 产业协同优势 ADC药物的开发需要将小分子化学、大分子生物技术和偶联工艺三种技术深度融合，发挥产业协同优势是提升开发效率、优化药物疗效和安全性的关键。 英矽智能、迈威生物、皓元医药这三家企业都来自上海张江高科技园区，区域位置十分集中，交流也更为便捷，可以更好地发挥不同产业之间的优势。这将推动ADC药物开发的“协同创新”。 高效协同的优势就在于，小分子、大分子和偶联工艺这三个模块不再是独立开发后再简单拼接，而是在开发初期就进行一体化设计和迭代优化。 具体到这三家企业的合作，不同产业之间的高效协同主要有以下几方面优势： ■ 并行开发与迭代优化，缩短研发周期 如果按照传统的线性开放模式，先研发抗体，再筛选毒素，最后设计连接子，不仅周期长，而且后期可能发现兼容性问题。而按照协同并行开发的模式，三大模块团队可以同步工作。 大分子团队在筛选抗体时，会考虑其可开发性，抗体是否适合偶联以及偶联后是否影响其结合能力，这都会被纳入评价的范围。AI研发企业设计的payload和linker，小分子团队在开发过程中，也会与偶联团队紧密合作，确保化学结构适合特定的偶联技术并能在细胞内被有效切割。 这种并行化、一体化的设计避免了后期“推倒重来”的风险，显著加快了候选药物（PCC）的确定速度。 ■ 技术平台化，实现“乐高式”快速创新 一旦产业链各方建立了成熟的技术平台，后续就可以像搭乐高一样快速生成新的ADC候选药物。 各个合作方的抗体库、毒素-连接子库和经过验证的偶联工艺可以在平台内部实现高效协作。当发现一个新的靶点（如新的肿瘤抗原）时，研发人员可以从库中快速将不同的抗体和不同的毒素-连接子进行组合，高通量筛选出活性最好、治疗窗口最宽的候选分子。这极大地提升早期药物发现的效率。 ■ 解决关键挑战，优化治疗窗口 治疗窗口（有效剂量与毒性剂量之间的范围）涉及到药物安全性和疗效的平衡，是ADC药物成功的关键。协同开发能优化这一点。 偶联团队与小分子团队合作，优化连接子的稳定性，防止毒素在到达肿瘤前过早释放，伤害健康组织，降低脱靶毒性。 通过与偶联团队合作，大分子团队可以优化药物抗体比（DAR），确保抗体携带的毒素数量既能有效杀伤细胞，又不会影响抗体的药代动力学特性（如过快被清除），从而增强靶向杀伤效率。 03 全产业链协同创新 通过不同环节的协同优势实现ADC药物创新的案例也曾有过，最典型的就是荣昌生物的维迪西妥单抗（RC48）的开发过程。 RC48是国内ADC药物领域协同创新的代表作。RC48的成功源于其研发团队从临床需求出发，对ADC药物的三大要素（抗体、连接子、毒素）进行了一体化的精巧设计，最终实现了高效的协同。 在RC48研发之初，对于HER2低表达的肿瘤，当时缺乏有效的靶向疗法。如果能开发一款有效治疗HER2低表达肿瘤的ADC药物，将会有比较好的市场前景。 RC48使用的抗体是经过人源化改造的新型HER2抗体（而非传统的曲妥珠单抗），该抗体与HER2抗原结合的亲和力显著高于曲妥珠单抗。这意味着即使肿瘤细胞表面的HER2蛋白数量不多（低表达），RC48的“导航头”也能牢牢地抓住目标。 抗体与HER2结合后，能高效地引发细胞膜内陷，将整个ADC药物“吞”进细胞内部。这是释放毒素的关键步骤，内吞效率越高，毒素进入细胞的量就越大，杀伤效果越好。 针对低表达靶点，通过“高亲和力+强内吞”的抗体设计，弥补了靶点数量的不足，确保了药物能被高效地运送到细胞内。更强的“抓力”与“内化”能力是抗体创新的具体体现。 此外，通过小分子毒素（弹头）与连接子的协同，RC48实现了精准引爆与“旁观者效应”。 RC48使用了高效的微管蛋白抑制剂MMAE作为毒素，并通过一种可切割的连接子将其与抗体连接。MMAE具有很好的膜通透性。当ADC在肿瘤细胞内部被酶切释放出MMAE后，这些毒素不仅能杀死当前细胞，还能穿透细胞膜扩散到周围的肿瘤细胞中，无论周围的细胞是否表达HER2。 旁观者效应成了RC48攻克肿瘤的核心利器。 整体来看，RC48的三部分实现了巧妙的协同：高亲和力、强内吞抗体确保药物进入细胞；可切割连接子在细胞内精准释放MMAE毒素；MMAE的旁观者效应进而杀死大片HER2低表达的肿瘤细胞。 当然，荣昌生物RC48的协同创新是基于公司内部的研发资源。而英矽智能、迈威生物、皓元医药这三家企业开创的 “ABC”模式则进一步整合了全产业链的资源，从而也具备了开发成功的更大可能性。 ADC领域当前已经进入深度竞争阶段，全球创新药企研发的重点集中在成熟且已验证的靶点上，比如HER2、TROP2、EGFR等。据统计，TOP15靶点的集中度超过70%。国内在研的ADC热门靶点与全球趋势基本一致。 在这种激烈竞争的状况下，创新药企仅靠单一环节的技术优势很难支撑产品最终成功，只有通过深度协同才能获得更具临床价值的产品，进而实现商业价值的最大化。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。 动脉网，未来医疗服务平台

今日，美国FDA宣布，批准勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）所开发的小分子片剂Jascayd（nerandomilast）上市，用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。根据FDA，这是十多年来获批治疗IPF的首个新疗法。 IPF是最常见的进行性纤维化间质性肺病（ILD）之一。IPF的症状包括活动时呼吸困难、持续干咳、胸部不适、疲劳和虚弱，影响全球约300万人。该疾病主要影响50岁以上的患者，并且男性患者多于女性。 Jascayd的批准主要基于两项针对IPF成年患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。主要终点为从基线起的用力肺活量（FVC）绝对变化。FVC是个体在尽可能深吸一口气后，用力呼出的最大气体体积。结果显示，服用Jascayd的患者相比接受安慰剂治疗的患者，其FVC下降幅度显著缩小。 与Jascayd相关的最常见不良反应（≥5%）包括腹泻、COVID-19、上呼吸道感染、抑郁、体重下降、食欲减退、恶心、乏力、头痛、呕吐、背痛和头晕。 Jascayd是一种口服磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，具有抗炎症和抗纤维化的双重作用。PDE4是磷酸二酯酶（PDE）家族的一员，包含4个亚型（PDE4A-PDE4D），可通过特异性水解cAMP而调控促炎、抗炎细胞因子的产生。研究发现，抑制PDE4的活性可以使细胞内cAMP水平升高、激活蛋白激酶A（PKA），从而抑制NFκB和NFAT等信号通路并减少下游细胞因子和趋化因子的释放，因此以PDE4为靶点的疗法有望治疗多种炎症相关疾病。其中，PDE4B在控制钙诱导的钙释放（CICR）过程中发挥作用，优先抑制PDE4B可维持治疗肺纤维化的疗效，同时避免某些不良事件。该疗法于2022年2月获得美国FDA授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗IPF患者。 参考资料： [1] FDA Approves Drug to Treat Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Retrieved October 7, 2025 from https://content.govdelivery.com/accounts/USFDA/bulletins/3f61959 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新