WuXi AppTec Co., Ltd.

编者按：过去的2024年，在美国FDA批准的所有小分子新药中，药明康德支持了其中6款的生产，占19%；自2018年以来，美国FDA所批准的所有小分子新药中，18%由药明康德赋能，这意味着几乎每5个美国FDA批准的小分子新药中，就有1个得到了药明康德的支持。作为创新赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球医药及生命科学行业的贡献者，药明康德将持续通过独特的“CRDMO”业务模式，助力更多合作伙伴，为全球病患带来突破性创新疗法。根据PDUFA的目标日期，预计2025年5月，美国FDA将对3款创新药物的批准做出监管决定。本文将对这些疗法进行相关介绍。▲5月美国FDA可能批准的新药（点击可见大图）活性成分：Pegzilarginase适应症：精氨酸酶缺乏症（ARG1-D）公司名称：Immedica PharmaPegzilarginase是一种重组人体精氨酸酶，可促进体内精氨酸代谢。这种酶替代疗法可快速、持续地降低血浆中精氨酸及其毒性代谢物的水平，同时改善临床症状。Pegzilarginase已在欧盟和英国获得批准，用于治疗成人、青少年和2岁及以上儿童的精氨酸酶缺乏症。根据2024年2月发表在eClinicalMedicine杂志上的3期临床研究结果，共有32名患者入组该研究并接受随机分组，其中21名患者接受了pegzilarginase治疗，11名患者接受了安慰剂治疗。研究结果显示，在第24周时，接受pegzilarginase治疗的患者血浆精氨酸（pArg）的几何平均值从354.0 μmol/L显著降低至86.4 μmol/L，而安慰剂组患者的pArg水平仅从464.7 μmol/L降至426.6 μmol/L（95% CI：-67.1%至-83.5%；p<0.0001）。此外，pegzilarginase治疗使90.5%的患者pArg水平恢复正常，而安慰剂组中这一比例为0%。在功能性活动能力方面，pegzilarginase治疗也显示出显著的临床改善效果。这些疗效在随后的24周持续治疗中得以长期维持。在安全性方面，pegzilarginase耐受性良好，不良事件大多为一过性且严重程度为轻度或中度。活性成分：Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）公司名称：艾伯维Teliso-V是一款靶向c-Met的抗体偶联药物（ADC），以微管蛋白抑制剂MMAE作为毒性有效载荷。该疗法在2022年1月获FDA突破性疗法认定，治疗非小细胞肺癌。艾伯维于2024年10月为teliso-V提交了一份生物制品许可申请（BLA），以寻求加速批准该疗法用于治疗c-Met蛋白过度表达的经治局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者，这些患者肿瘤的表皮生长因子受体（EGFR）为野生型。该BLA得到了LUMINOSITY临床2期试验数据的支持，该试验旨在评估teliso-V在c-Met过表达NSCLC患者中的安全性和有效性。之前公布的独立中心审评（ICR）分析结果显示，肿瘤c-Met高度表达和中度表达患者的总缓解率分别为35%和23%。此外，其他终点显示了有意义的临床结局，包括c-Met高度表达和中度表达患者的中位缓解持续时间分别为9个月和7.2个月，中位总生存期分别为14.6个月和14.2个月。Teliso-V的安全性特征与既往结果一致，未发现新的安全性问题。Teliso-V单药治疗的不良事件通常为可控且耐受良好。活性成分：Acoltremon（AR-15512）适应症：干眼症公司名称：AlconAR-15512是一款局部TRPM8激动剂，是治疗干眼症体征和症状的潜在“first-in-class"候选产品。AR-15512在两项关键性3期临床试验COMET-2和COMET-3中均取得了积极结果，这两项试验旨在评估该疗法的疗效和安全性。分析显示，在上述两项研究中，AR-15512均达到主要终点。在这两项研究中，共有超过930例干眼症受试者入组，并以1：1的比例随机分配至AR-15512组或溶剂对照组。试验的主要终点为在第14天时，未麻醉Schirmer评分（泪液生成指标）至少增加10 mm的受试者比例达到统计学显著性（p<0.0001）。这些数据与AR-15512的已知作用机制一致。此外，次要终点的数据表明，与对照组相比，AR-15512可快速起效并持续促进泪液产生，最早在第1天出现，并持续至第90天。总体而言，AR-15512耐受性良好，且未报告任何严重眼部不良事件。参考资料：[1] BLA for pegzilarginase in the treatment of arginase 1 deficiency (ARG1-D) accepted for priority review by the U.S. FDA. Retrieved April 15, 2025 from https://www.immedica.com/en/press/bla-pegzilarginase-treatment-arginase-1-deficiency-arg1-d-accepted-priority-review-us-fda[2] Russo, Rossana Sanchez et al. “Efficacy and safety of pegzilarginase in arginase 1 deficiency (PEACE): a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-centre trial.” EClinicalMedicine vol. 68 102405. 12 Jan. 2024, doi:10.1016/j.eclinm.2023.102405[3] AbbVie Submits Biologics License Application to the FDA for Telisotuzumab Vedotin (Teliso-V) in Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved April 15, 2025 fromhttps://www.prnewswire.com/news-releases/abbvie-submits-biologics-license-application-to-the-fda-for-telisotuzumab-vedotin-teliso-v-in-previously-treated-non-small-cell-lung-cancer-302261263.html[4] Alcon Announces Positive Topline Results From Phase 3 COMET Trials of AR-15512, a Novel Topical Drug Candidate for Dry Eye. Retrieved April 15, 2025 from https://www.alcon.com/media-release/alcon-announces-positive-topline-results-phase-3-comet-trials-ar-15512-novel-topical免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

本期看点1. 多肽偶联药物AVA6000的1期临床试验结果积极，在唾液腺癌患者中，≥250 mg/m²剂量水平的AVA6000治疗的疾病控制率达到91%。2. 放射性疗法Radspherin的1/2期临床试验18个月随访结果公布，在铂敏感复发性卵巢癌合并腹膜癌转移患者中，手术后接受Radspherin治疗的患者18个月后复发率为10%。而在类似人群中，接受最佳标准治疗的患者在同一随访时点预计复发率约为40%。AVA6000：公布1期临床试验结果Avacta Therapeutics公司日前公布了其主打在研多肽偶联药物AVA6000的1期临床试验积极数据。AVA6000是一种在肿瘤微环境中特异性激活的多柔比星（doxorubicin）前药，旨在减少传统化疗的全身性副作用。在1a期剂量递增研究中，无论是每三周一次（Q3W）还是每两周一次（Q2W）的给药方案，AVA6000均显示出良好的耐受性。即使剂量升高至每三周385 mg/m²，也未达到最大耐受剂量（MTD）。在唾液腺癌患者（n=11）中，接受≥250 mg/m²剂量水平的AVA6000治疗后，多位患者获得确认缓解，疾病控制率达到91%。中位无进展生存期（PFS）尚未达到，当前中位随访时间已超过25周。AVA6000是Avacta研发管线中的首个多肽偶联药物，由多柔比星与Avacta专有的pre|CISION多肽偶联而成，该多肽可在肿瘤微环境中由成纤维细胞激活蛋白-α（FAP）特异性切割。FAP在大多数实体瘤中，与健康组织相比表达水平显著升高。Avacta的多肽偶联药物利用这一特征在肿瘤微环境中特异性释放活性药物，从而降低系统暴露和毒性，为患者提供更好的治疗效果。CHS-114：公布1期临床试验结果Coherus BioSciences公布了其正在进行的1期临床试验的更新数据，该试验旨在评估选择性抗CCR8抗体CHS-114作为单药，以及与toripalimab联用，治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的活性，以优化给药方案。数据显示，一例经过多线治疗且对PD-1抑制剂耐药的患者获得确认部分缓解，同时CCR8阳性调节性T细胞（Treg）减少超过50%、CD8阳性效应T细胞数量增加，与抗肿瘤活性一致，证明了药物的作用机制。这些数据支持继续评估CHS-114与包括toripalimab在内的其他疗法联用，并支持推进该研究第3部分的患者招募与开展，以进一步评估CHS-114与toripalimab在HNSCC中的疗效。CHS-114是一种去岩藻糖化的CCR8单克隆抗体，能优先杀伤肿瘤微环境中的CCR8阳性Treg，同时保留正常组织中的CD8阳性效应T细胞和Treg。Radspherin：公布1期临床试验18个月随访结果Oncoinvent日前公布了其1期临床试验RAD-18-001的18个月随访结果。该试验在铂敏感复发性卵巢癌合并腹膜癌转移患者中评估放射性疗法Radspherin的效果，该试验于2023年底完成患者招募，目前患者正接受长期随访。在本试验中，10例患者接受了单次腹腔内Radspherin给药。Oncoinvent在2024年11月公布的12个月数据中，10例患者中仅1例出现腹膜复发。18个月随访时，未见新增复发病例，即迄今为止仅10%的患者出现复发。而在类似人群中，接受最佳标准治疗的患者在同一随访时点预计约有40%的复发率。Radspherin是一种在研放射性药物，旨在局部治疗已扩散至体腔的癌症。它由数十亿个含放射性同位素镭-224的碳酸钙微粒组成。其作用机制是镭-224衰变发射的α粒子，这是一种高效能的电离辐射形式。Radspherin用于治疗卵巢癌和结直肠癌引起的腹膜癌转移，在外科切除所有可见肿瘤后，通过腹腔内给药。DT-168：公布1期临床试验积极数据Design Therapeutics公司日前公布了在研药物DT-168在健康志愿者中开展的1期单次及多次递增剂量（SAD/MAD）试验的积极数据。DT-168是一种新型GeneTAC小分子药物，制剂为滴眼液，旨在选择性靶向并降低导致角膜内皮细胞功能障碍的突变TCF4基因的表达，从而治疗Fuchs角膜内皮营养不良（FECD）。这项试验旨在评估DT-168滴眼液的安全性、耐受性和系统药代动力学（PK）。试验结果显示，DT-168滴眼液在所有受试者中均耐受良好。未观察到严重不良事件，也无眼部相关不良事件（AEs），亦无因不良事件导致的停药。所有观察到的不良事件均被研究者判定为与DT-168无关。PK分析结果表明，在所有时间点和所有剂量组中，受试者的系统性暴露均低于定量检测的下限。基于上述发现，Design公司计划开展DT-168的2期生物标志物临床试验，评估其在FECD患者中的安全性、耐受性及角膜内皮生物标志物表现。参考资料：[1] Bayer Initiates Phase I Study Targeting GPC3 With Actinium-225 Radiopharmaceutical in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma. Retrieved April 29, 2025, from https://www.businesswire.com/news/home/20250429877323/en/Bayer-Initiates-Phase-I-Study-Targeting-GPC3-With-Actinium-225-Radiopharmaceutical-in-Patients-With-Advanced-Hepatocellular-Carcinoma[2] Coherus Presents Promising Early Clinical Data from Phase 1 Dose Expansion Study of CHS-114 in Patients with Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma at AACR 2025. Retrieved April 29, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/28/3069362/33333/en/Coherus-Presents-Promising-Early-Clinical-Data-from-Phase-1-Dose-Expansion-Study-of-CHS-114-in-Patients-with-Recurrent-Metastatic-Head-and-Neck-Squamous-Cell-Carcinoma-at-AACR-2025.html[3] BlackfinBio Announces FDA Clearance to Initiate Phase 1/2 Clinical Trial for Novel AAV Gene Therapy BFB-101 to Treat the Rare Neurological Disease Hereditary Spastic Paraplegia, Type 47 (SPG47). Retrieved April 29, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/28/3068935/0/en/BlackfinBio-Announces-FDA-Clearance-to-Initiate-Phase-1-2-Clinical-Trial-for-Novel-AAV-Gene-Therapy-BFB-101-to-Treat-the-Rare-Neurological-Disease-Hereditary-Spastic-Paraplegia-Typ.html[4] Oncoinvent Reports updated 18-Month Data from Phase 1 Ovarian Cancer Trial with Radspherin®: No new recurrences Demonstrate Continued Promise of Preventing Disease Progression. Retrieved April 29, 2025, from https://www.prnewswire.com/news-releases/oncoinvent-reports-updated-18-month-data-from-phase-1-ovarian-cancer-trial-with-radspherin-no-new-recurrences-demonstrate-continued-promise-of-preventing-disease-progression-302439415.html[5] Therini Bio Announces Positive Phase 1a Trial Results Evaluating THN391 for Neurodegenerative Diseases. Retrieved April 30, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/29/3070399/0/en/Therini-Bio-Announces-Positive-Phase-1a-Trial-Results-Evaluating-THN391-for-Neurodegenerative-Diseases.html[6] Design Therapeutics Announces Favorable Phase 1 Data for DT-168 Supporting Advancement into Phase 2 Biomarker Trial for Patients with Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy. Retrieved May 1, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/05/01/3072316/0/en/Design-Therapeutics-Announces-Favorable-Phase-1-Data-for-DT-168-Supporting-Advancement-into-Phase-2-Biomarker-Trial-for-Patients-with-Fuchs-Endothelial-Corneal-Dystrophy.html[7] Nouscom Presents Positive Final Results from Completed Phase Ib/II Study of Neoantigen Immunotherapy NOUS-209 at AACR 2025, Demonstrating a Highly Potent and Durable Immune Response in Lynch Syndrome Carriers. Retrieved May 1, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/29/3070727/0/en/Nouscom-Presents-Positive-Final-Results-from-Completed-Phase-Ib-II-Study-of-Neoantigen-Immunotherapy-NOUS-209-at-AACR-2025-Demonstrating-a-Highly-Potent-and-Durable-Immune-Response.html[8] Avacta Therapeutics Presents Data from Lead pre|CISION® Candidate FAP-Dox (AVA6000) at the 2025 AACR Annual Meeting. Retrieved May 2, 2025, from https://avacta.com/avacta-therapeutics-presents-data-from-lead-precision-candidate-fap-dox-ava6000-at-the-2025-aacr-annual-meeting/免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新2

多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶三联化疗（DCF 方案）作为HER2阴性晚期食管腺癌和食管胃结合部腺癌（AEG）一线治疗方案的疗效，被证实优于双联化疗。但该方案较高的毒副作用限制了其临床应用。当前，临床上探索了基于多西他赛的三联方案，如FLOT方案和改良FLOT方案（也称TFOX方案）已成为晚期胃癌一线治疗策略，其中FLOT方案指氟尿嘧啶+奥沙利铂+多西他赛的三联化疗方案，而TFOX方案指在FOLFOX方案（亚叶酸钙+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶）的基础上增加多西他赛的化疗方案。但目前尚不明确FOLFOX方案和TFOX方案作为HER2阴性晚期AEG一线治疗策略时效果是否存在差异。近期，《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表的一项研究结果显示，在HER2阴性晚期AEG一线治疗中，相比于FOLFOX方案，TFOX方案可显著改善限制平均无进展生存期（PFS，7.52个月 vs. 6.62个月）、中位总生存期（OS，15.08个月 vs. 12.65个月）和客观缓解率（ORR，62.3% vs. 53.4%），未发现新的安全性信号。TFOX方案更有望成为这部分患者的一线治疗新选择。截图来源：The Lancet OncologyPRODIGE 51-FFCD-GASTFOX是一项开放标签、多中心、随机、3期临床试验，纳入2016年12月19日至2022年12月26日期间，法国96家医疗中心局部晚期不可切除或转移性AEG成人患者507例。所有患者此前均未接受过治疗、HER2阴性、东部肿瘤协作组体能评分为0或1分、器官功能良好。研究人员将患者以1：1的比例随机分配接受FOLFOX方案（253例）或TFOX方案（254例）。截至2024年7月3日，TFOX方案组和FOLFOX方案组分别有7例（3%）和3例（1%）仍在接受治疗，治疗中止的主要原因是疾病进展。中位随访时间为42.8个月，参与研究的TFOX方案组和FOLFOX方案组患者中位PFS分别为7.59个月和5.98个月。进一步进行12个月限制平均生存时间（RMST，某一特定时间点t患者的平均时间，或t年预期寿命）分析显示，TFOX方案组和FOLFOX方案组限制平均PFS分别为7.52个月和6.62个月，组间差异有统计学意义（P=0.0013）。▲TFOX方案组（红色）和FOLFOX方案组（蓝色）患者随机分组后30个月的PFS率趋势对比（图片来源：参考文献[1]）TFOX方案组和FOLFOX方案组患者中位OS分别为15.08个月和12.65个月，相比于FOLFOX方案组，TFOX方案组患者死亡风险降低18%（HR=0.82，95%CI：0.68~0.99，P=0.048）。▲TFOX方案组（红色）和FOLFOX方案组（蓝色）患者随机分组后40个月的中位OS率趋势对比（图片来源：参考文献[1]）事后分析显示，TFOX方案组和FOLFOX方案组患者12个月OS率分别为59.65%和52.63%；18个月OS率分别为39.53%和29.52%。事后亚组探索性分析显示，年龄＜70岁（HR=0.76）、东部肿瘤协作组体能评分0分（HR=0.65）、具有弥漫性组织学亚型（HR=0.59）的患者，采用TFOX方案患者的死亡风险均低于采用FOLFOX方案患者。在至少有一个可测量病灶的患者中，TFOX方案组和FOLFOX方案组分别有157例（62.3%）和132例（53.4%）的患者达到客观缓解（P=0.045）；分别有219例（86.9%）和192例（77.7%）的患者达到疾病控制（P=0.0072）。安全性方面，共有498例患者接受对应研究方案，其中TFOX方案组和FOLFOX方案组中位持续治疗时间分别为5.62个月和5.13个月，中位治疗周期分别为12个周期和11个周期。治疗期间，TFOX方案组和FOLFOX方案组分别有244例（98%）和247例（99%）的患者发生不良事件，常见的3级和4级不良事件为腹泻、神经病变、中性粒细胞减少和疲劳。未发现新的安全性信号。总之，本次研究结果显示，相比于FOLFOX方案，TFOX方案可显著改善AEG患者的多项生存指标数据，安全性可控。因此，对于无法使用免疫治疗或靶向药物治疗的AEG患者，TFOX方案或为新的治疗选择。未来可考虑通过生物标志物，找到更能从中获益的人群进行治疗，并探索与PD-1抑制剂或claudin18.2抑制剂联用的效果。研究指出，当前研究团队正在筹备GASTFOX2研究，旨在针对HER2阴性且PD-L1表达阳性的晚期胃癌患者，对比FOLFOX方案联合PD-1抑制剂与TFOX方案联合PD-1抑制剂的疗效。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问The Lancet Oncology官网阅读完整论文。推荐阅读欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。参考资料[1]Zaanan A, Bouché O, de la Fouchardière C, et al. TFOX versus FOLFOX in first-line treatment of patients with advanced HER2-negative gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (PRODIGE 51- FFCD-GASTFOX): an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 Apr 23:S1470-2045(25)00130-5. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00130-5. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com分享，点赞，在看，传递医学新知