Sanegene Bio (Suzhou) Co., Ltd.

资本重塑与创新解耦：美国对外投资新规将生物医药纳入禁止类的深远影响与行业震荡 基于 31 CFR Part 851 NPRM 与 COINS Act 的跨境医药交易架构、机构合规与地缘博弈透视 随着全球生物医药产业分工的深化与跨国研发合作的提速，美中两国在生命科学领域的资本与技术交织达到了前所未有的复杂度。然而，美国财政部投资安全办公室依据2025年《全面对外投资国家安全法》（COINS Act）正式推出的《对外投资安全计划》（31 CFR Part 851行政法规草案/NPRM），标志着华盛顿从国家安全视角管控对外资本流向的政策迎来了历史性拐点。该新规在延续对半导体、量子信息及人工智能（超级智能）限制的基础上，行使行政裁量权，首次将生物医药（Biotechnology）全域划入“禁止类”（Prohibited）投资范畴。这一划时代裁决旨在彻底切断美资流向中国生命科学领域的资本与无形技术链条，打破了过去跨境医药交易的既有生态，对不同交易架构施加了极为苛刻且差异化的监管待遇。虽然纯粹以现金支付的药企资产授权（In-licensing/Out-licensing）交易得以豁免，但涉及股权绑定、利润共担及离岸新设公司（NewCo）的合作模式均面临严格封杀。新规不仅重塑了跨国药企与中国初创Biotech的交易逻辑，更在合规追责、监管合围以及全球生物医药竞争格局层面引发了剧烈的连锁反应。 从资本市场与代表性企业维度来看，相关跨国药企与中国创新药企在二级市场的上市布局及近期业绩表现，深刻反映了地缘监管风暴下的估值重构与商业韧性：（1）阿斯利康（AstraZeneca PLC）：在伦敦证券交易所（LSE: AZN）及纳斯达克（NASDAQ: AZN）双重上市，市值长期维持在2,000亿美元以上的行业顶尖水平。阿斯利康近年来在华战略加码最为坚决，宣布截至2030年将在华追加投资150亿美元，其强劲的业绩与二级市场流动性为其在华开展大规模管线授权与生产合作提供了充沛的资本储备。（2）中国生物制药（Sino Biopharmaceutical Limited）：香港联合交易所代码 HKEX: 1177。作为中国领军的创新型制药集团，近期通过与阿斯利康（21亿美元吸入制剂独家授权交易）及赛诺菲（15.3亿美元JAK/ROCK抑制剂交易）的重磅Out-licensing合作，不仅验证了其原研管线的全球竞争力，更显著提振了其二级市场股票估值与交易活跃度。（3）石药集团（CSPC Pharmaceutical Group Limited）：香港联合交易所代码 HKEX: 1093。近期与阿斯利康达成总额高达185亿美元的重磅管线授权合作（含12亿美元首付款），并联合组建持股49%的高端生物制药生产合资企业，极大地提升了资本市场对其抗风险能力与长期现金流折现的预期。（4）信达生物（Innovent Biologics, Inc.）：香港联合交易所代码 HKEX: 1801。作为中国Biotech向全球创新转型的标杆实体，与罗氏、诺华等海外巨头频繁达成数十亿美元级的全球靶点共研合作，二级市场表现持续稳健，资本市场对其具有自主知识产权的前沿平台给予了极高溢价。（5）迪哲医药（Dizal Pharmaceutical）：上海证券交易所科创板代码 SSE: 688192。凭藉在特异性靶点药物上的突破与阿斯利康的深度授权合作，在A股科创板展现出极高的研发创新溢价与市场关注度。（6）欧洲跨国巨头群像：包括葛兰素史克（LSE: GSK / NYSE: GSK）、诺华（SIX: NOVN / NYSE: NVS）、罗氏（SIX: ROG）及赛诺菲（EURONEXT: SAN / NASDAQ: SNY）。这些企业在欧洲及美国主要交易所稳健运行，凭藉相对独立的监管环境，二级市场表现与资本开支空间保持平稳，在跨境交易中展现出显著的差异化竞争优势。 一、 政策演变与核心框架：生物医药被划入“禁止类”的立法语境与监管逻辑 美国对外投资监管机制的演进呈现出从“特定行政令”向“全面立法体系”升级的清晰轨迹。2023年8月，美国总统签署第14105号行政命令，确立了针对半导体、量子技术和人工智能三大领域的对外投资审查框架（31 CFR Part 850，于2025年1月2日正式生效）。随后，美国国会于2025年12月18日通过《全面对外投资国家安全法》（COINS Act），赋予财政部更广泛的法定授权。2026年10月，美国财政部投资安全办公室发布 31 CFR Part 851 草案（NPRM），将监管范围进一步延伸至高性能计算、超音速系统以及生物医药三大新板块。 在立法过程中，将生物医药纳入管制体系反映了美国国会与行政部门之间的战略共识。尽管 COINS Act 文本未直接将生物医药列为强制禁止项，但在众议院美中战略竞争特别委员会主席约翰·穆勒纳尔（John Moolenaar）等人的积极推动，以及《生物医药投资国家安全法案》（BINSA，H.R. 9102 / S. 5316）等跨党派立法提案的压力下，美国财政部最终行使裁量权，将生物医药提升至最高级别的管制状态。 表1：31 CFR Part 850 与 31 CFR Part 851 NPRM 监管对比及生物医药特殊安排 监管维度 31 CFR Part 850（现有框架） 31 CFR Part 851 NPRM（拟议新规） 生物医药领域的特殊监管安排 法律依据与生效时间 第14105号行政命令；2025年1月2日正式生效 《COINS Act》（2025年12月通过）；预计2027年首季生效 追溯适用至法案通过日后交易，现有既有持股免于强制剥离 核心覆盖领域 半导体与微电子、量子信息、特定人工智能（AI） 高性能计算、超音速系统、人工智能（超级智能 SI）、生物医药 生物医药由财政部行使裁量权加入，未包含在 COINS Act 法定强制名单中 管制梯队设计 区分“禁止类”（Prohibited）与“通知类”（Notifiable） 进一步扩大禁止类；人工智能改称“超级智能”并全盘禁止 无通知梯队：生物医药不设立通知缓冲区，一经认定直接划入全禁范畴 微量豁免 (De Minimis) 适用于部分特定条件的被动投资 对部分允许的通知交易设立 50,000 美元微量豁免 无微量豁免：生物医药禁止类交易不享受 50,000 美元微量豁免门槛 知情指挥责任 限制美籍高管“知情指挥”禁止类交易 将“知情指挥”限制延伸至通知类及所有受管辖交易 跨国药企及海外基金的美籍高管在涉及中国生物医药项目时必须强制回避 根据拟议的 31 CFR § 851.226(r) 条款，生物医药领域的禁止性范围涵盖了利用生物系统或生物元件对关键物质进行开发、工程化或使用的全过程。监管的技术边界具体包含四大维度：1. 药物化合物与递送系统：明确覆盖小分子化学药、重组蛋白、单克隆抗体、疫苗、细胞与基因治疗（CGT）及其专有递送机制（如 LNP、AAV 等）；2. 上游科研与生产设备：包含特定生物制造设备（Biomanufacturing Equipment）、高通量基因测序仪（Sequencing Technology）、流式细胞术及分析仪器；3. 计算与基础设施：干预计算生物学、生物信息学分析工具、实验室自动化系统以及云端实验室（Cloud-lab）基础设施；4. 前沿交叉技术：将脑机接口（Brain-Computer Interfaces, BCI）等跨学科尖端技术一并纳入严禁投资范畴。 与半导体或人工智能领域保留“通知类”（Notifiable）交易缓冲区的做法不同，生物医药领域未设立任何通知梯队，也未提供常规的微量豁免（De minimis Exception）。这意味着，只要交易被判定为涉及“受关注国家人”（Person of a Country of Concern，主要指中国及港澳地区实体）的受管辖交易，即被一律禁止。美国财政部负责投资安全的助理部长波尔·罗森（Paul Rosen）多次强调，该政策的核心逻辑在于切断资本流动所背负的“隐性收益”（Intangible Benefits）。华盛顿政策制定者认为，美国风险投资与产业资本进入中国生物医药领域，带来的绝不仅仅是资金本身，更伴随着管理辅导、高管人才网络接轨、临床开发经验以及进入全球资本市场的背书。美国政府试图通过资本禁令，阻断这些关键无形要素向受关注国家生物医药产业链的转移。二、 跨境医药交易的差异化待遇：现金许可、股权绑定与合资结构的重塑 对外投资新规的落地，对近年来风靡全球的跨境医药交易构成了精准打击。监管当局并未对所有类型的医药合作采取一刀切的封杀，而是通过严苛的交易结构认定，对“资产买断/授权”与“股权/权益绑定”作出了明确的差异化划分。（一） 纯粹现金资产授权交易的豁免空间 新规明确将纯粹基于现金对价的管线授权交易（In-licensing/Out-licensing）排除在“受管辖交易”之外。只要美国买方或买方控制的实体仅向中国许可方支付首付款（Upfront Payment）、开发与商业化里程碑付款（Milestone Payments）以及未来的销售提成（Royalties），且不附带任何股权发行或长期债务绑定，该交易即不构成本法案下的投资行为。在研发与生产服务采购方面，美国药企向中国合同研发机构（CRO）或合同开发生产机构（CDMO）采购化学制造与控制（CMC）、临床前及临床试验服务，只要不涉及预付款转股权、股权质押贷款或定向扩产资助，均可正常开展。此外，跨境许可协议中普遍设立的联合指导委员会（JSC）或联合开发委员会（JDC），只要明确美国许可方拥有其管辖区域内的最终决策权与平局打破权（Tie-breaking Authority），且中国许可方无法据此干预美国实体的整体战略与预算，即不会触发监管警报。（二） 股权绑定与私有资本交易的全面禁绝 相反，过去几年市场上屡见不鲜的“首付款+股权投资”组合拳架构被彻底切断。美国投资者或美国药企在获取中国生物技术公司管线授权的同时，认购许可方私有实体股权、可转换公司债券（Convertible Debt）或认股权证（Warrants）的行为，在新规生效后均属于明确禁止之列。针对二级市场公开交易证券（Publicly Traded Securities），新规虽保留了例外条款，但门槛极其苛刻：投资者不得因此获得任何超出标准少数股东保护之外的治理权利。只要投资者获取了董事会席位（Board Seat）、观察员席位（Observer Rights）或对公司重大决策的否决权，该二级市场投资便立刻丧失豁免资格，重新归入被禁行列。（三） 合资企业与利润共担合作的严厉限制 拟议法规最深远的影响在于其对“合资企业”（Joint Venture, JV）的广义解释。财政部放弃了依赖单一法律实体注册的狭隘定义，转而采纳了“普通法/日常语义”标准（Plain-English Meaning）：即只要两方或多方各自贡献资本或资产，并约定共同分享利润、分担亏损，即构成合资行为。这一认定标准直接击中了业内流行的“co-development & profit-sharing”（联合开发与利润共担）模式。以往跨国药企与中国 Biotech 签订 50/50 全球或区域利润分成的合作，即使未成立独立法人，也极易被认定为非法合资。法律专家建议，为确保合规，企业必须将所有利润分成条款转化为“固定成本报销加阶梯式销售提成”的传统许可架构。同样遭受重创的是近年来异军突起的“NewCo”（离岸新设公司）孵化模式。在 NewCo 架构下，美国风险资本与中国 Biotech 合作，由中方将其早期创新分子剥离注入一家设立在开曼群岛或特拉华州的新公司，中方以此换取 NewCo 的少数股权及董事席位，美方资本则注入运营资金。在新规视角下，由于中方贡献了核心管线资产，且通过股权参与利润分配与公司治理，此类 NewCo 极其容易被判定为违规合资；同时，若中国实体在 NewCo 中持股达到或超过 50%，或拥有实质控制权，该 NewCo 本身即被定义为“受关注国家人”，从而导致任何后续美资注入彻底瘫痪。 表2：各类跨境医药合作架构的合规风险、监管认定与替代路径对比 交易模式类型 典型结构与特征 31 CFR Part 851 监管认定 核心合规风险点 / 触发机制 监管应对与替代路径 纯粹现金许可交易 (Pure Cash License) 首付款 + 里程碑付款 + 销售提成；无股权交割 许可/非受管辖交易 (Permitted) 若包含预付转化条款或限制中方自主研发的过界条款，可能被重新认定 保持纯现金流对价，确保 JSC 中美方拥有区域内最终决定权 股权绑定式许可 (License + Equity Bundle) 现金许可支付结合对中国许可方私有股权/可转债认购 明确禁止 (Prohibited) 股权划转直接触发投资禁令，无论资产本身是否符合许可条件 将交易拆解，剥离股权认购部分，仅保留独立资产许可 联合开发与利润共担 (Profit-Share Alliance) 无独立实体，双方共担研发成本并按比例（如50/50）分成利润 认定为违规合资 (Prohibited JV) 普通法语义下的资产贡献+盈亏共担，被视为无需设立实体的 JV 改用“研发成本报销 + 阶梯式销售提成（Royalties）”代之 离岸 NewCo 孵化模式 (Offshore NewCo Model) 中方以管线资产入股，美资入金，在第三方成立新公司 极高风险/实质禁止 (High Risk/Prohibited) 资产入股与治理权绑定构成 JV；若中方持股过高可致 NewCo 被认定为受关注实体 避免中方持有表决权或董事席位；或转为买断式资产划转 二级市场公开股票买卖 (Public Equity Trading) 购买已上市中国 Biotech 股票 条件有限豁免 (Excepted Transaction) 获取董事席位、观察员身份或任何超额少数股东治理权利 仅保留被动财务投资，拒绝任何董事会或战略委员会参与三、 穿透式监管与知情指挥责任：机构投资者的合规合围与风险防御 除交易结构本身的重构外，31 CFR Part 851 构建了一套极为周密的穿透式合规监管架构，对全球投资机构、跨国药企高管以及法律合规部门提出了前所未有的挑战。在“知情指挥”（Knowingly Directing）原则的延伸下，监管的触角直接延伸至全球管理层。根据规定，即使交易主体是一家完全位于欧洲或亚洲的非美国基金或非美国公司，只要其具有决定权的高管、董事会成员或投资委员会委员是“美国人”（U.S. Persons，包含美国公民、绿卡持有者及按美国法律设立的实体），这些美国个人便不得“知情并指挥、批准或决定”任何被禁交易。这一条款对总部设立在海外、但聘用了大量美籍高管或美籍合伙人的全球美元基金和跨国药企构成了直接约束。相关人员在涉及中国生物医药项目的投资决策中，必须采取严格且留痕的回避（Recusal）机制；否则，即便其所在的非美国实体不受直接管辖，个人亦将面临严厉的法律追责。 在知识标准与“合理且勤勉之审查”方面，新规确立了极其严苛的标准。按照 § 850.216 及 Part 851 的表述，“知情”不仅包括实际获知（Actual Knowledge），还包括“高概率知晓”（Awareness of a High Probability）以及通过尽职调查“理应获知”（Reason to Know）。投资者不能以“不知情”作为免责事由。财政部明确规定，美国人在开展交易前，必须履行“合理且勤勉之审查”。审查范围包含但不限于：（1）股权穿透审查：确认目标实体的最终受益人及持股50%以上的股东背景；（2）关联实体核查：确认目标实体及其关联公司是否列入美国“受关注实体”清单，包括 BIOSECURE Act（《生物安全法案》）清单、1260H 清单（中国军工企业清单）及 SDN 清单等；（3）技术业务评估：详细评估目标实体是否利用生物系统从事了被禁止的药物化合物研发或专有设备制造。如投资者故意避开敏感信息、忽略预警信号或未在协议中加入明确的合规陈述与保证，财政部将直接认定其具备“法定知情”，进而判定违规。 在违规惩戒与强制剥离方面，对外投资安全计划由财政部新设的全球交易办公室（Office of Global Transactions）统一统筹执行。违规的法律后果极其沉重：依据《国际紧急经济权力法》（IEEPA），民事罚款最高可达每次违规 377,700 美元（按通胀调整）或交易总金额的两倍（以高者为准）。对于蓄意规避或虚假陈述的故意违规行为，司法部可提起刑事诉讼，最高可判处 100 万美元罚金及 20 年监禁。此外，美国财政部被赋予了强制撤资权（Divestment），可强行要求美国投资者剥离已完成的非法交易，由此引发的资产贱卖与巨额投资损失将完全由投资者承担。 四、 地缘产业博弈与欧洲跨国药企的“差异化优势” 美国对外投资新规的单边推进，客观上打破了跨国药企在全球竞争中的均衡态势。由于该法规仅直接管辖“美国人”及美资控制的实体，欧洲跨国药企（European Big Pharma）在面对中国生物医药创新资源时，获得了显著的政策裁量空间与“差异化优势”。 与美资企业面临的严苛投资禁令形成鲜明对比的是，总部位于欧洲的全球药企（如阿斯利康、罗氏、诺华、赛诺菲、葛兰素史克等）在合规架构上拥有更强弹性。只要交易不涉及美资子公司的资本直接注入，且回避了美籍高管的决策授权，欧洲企业便不受 31 CFR Part 851 的直接约束。这种不对称性在近年来的跨境交易数据中得到了充分印证，欧洲药企正在利用这一政策窗口期，以更加多元化的交易模式对中国创新药资源进行深耕。 阿斯利康（AstraZeneca）不仅宣布了截至2030年在华追加 150 亿美元的长期投资计划，更在交易结构上展现出极高的灵活度。2026年，阿斯利康与石药集团（CSPC）达成了总额高达 185 亿美元的管线授权合作（包含12亿美元首付款），并进一步与石药集团在石家庄组建了持股 49% 的高端生物制药生产合资企业（JV）。此外，阿斯利康还以21亿美元拿下了中国生物制药（Sino Biopharm）吸入制剂的全球独家权益。同样，罗氏（Roche/Genentech）与诺华（Novartis）频繁与中国信达生物（Innovent）、宜明昂科（DualityBio）、圣因生物（SanegeneBio）等企业签署包含靶点共研与全球权益分割的重磅合作，单笔交易潜在价值均突破10亿美元大关。赛诺菲（Sanofi）与葛兰素史克（GSK）也在行动，赛诺菲以15.3亿美元锁定中国生物制药的 JAK/ROCK 抑制剂，GSK 则深耕中国商业化合作，并接连引进多项前沿肿瘤及呼吸道管线。 从政策导向来看，欧洲联盟对生物医药产业链的态度与美国存在本质差异。欧洲在2025年6月出台《关键药品法案》（Critical Medicines Act）等文件，其政策重点落在“去风险”（De-risking）与“区域内供应链韧性强化”上，旨在防止关键药物断供，而非像美国一样建立全盘的对外资本审查制度。这种监管哲学的分化，使得欧洲药企能够在全球范围内高效配置创新资源。当美国同行被迫将合作模式严格限制在“现金买断”的窄道上时，欧洲药企依然能够通过股权投资、组建合资公司、联合孵化等深层次绑定方式，以更低的综合对价锁定中国初创公司的核心平台技术与未来管线优先权。在长期竞争中，这极有可能导致美国药企在早期前沿管线布局上陷入被动，进而重塑全球巨头之间的竞争版图。五、 全球医药创新的核心逻辑与资本重构的长期挑战 美国对外投资新规试图将政治与国家安全逻辑强行置于生命科学商业规律之上，然而，全球生物医药创新的底座是由研发效率、临床资源与资本回报率共同决定的。华盛顿的干预非但未能阻止中国生物医药产业的崛起，反而加速了全球资本与创新路径的深层重构。 近年来，中国生物医药产业已完成了从“跟跑（Me-too）”向“原研（First-in-class / Best-in-class）”的跨越式转变。这一转型的核心支撑力在于其极具竞争力的研发效率与成本优势：在临床开发与生产成本方面，中国比美欧低 30% 至 50%，而临床推进速度可达西方同期的 3 倍。2026年上半年的统计数据显示，中国企业签署的跨境许可出海交易高达81宗，总潜在交易价值突破 1,100 亿美元；在全球排名前十的重磅 Out-licensing 交易中，中国独占八席。 与中国强劲的创新管线供给形成鲜明对照的是，西方跨国药企正面临严重的“专利崖”（Patent Cliff）危机，预计到2030年前，全球将有价值超过 2,000 亿美元的关键药物遭遇专利到期。为了填补巨额的营收缺口，西方药企对中国高质量、高性价比创新管线的依赖已不可逆转。 面对地缘政治的强力高压，全球生命科学资本并未退缩，而是正在寻求新的绕流路径与合规解法：1. 合成许可与去股权化交易：跨国药企与中国 Biotech 正在放弃传统的股权投资与利润分成合资，转向“高首付款 + 高阶段里程碑 + 阶梯式 Royalty”的纯许可架构。通过复杂的财务工程，将本应通过股权体现的长期价值折算入研发里程碑中。2. 第三国实体隔离与中立枢纽：部分风投机构开始在新加坡、瑞士或阿联酋设立独立于美资体系的投资基金，资金来源与决策层完全排除“美国人”要素，专门用于对接中国生物医药管线的早期孵化。3. 多国联合多中心临床（MRCT）拆分：将针对中国与非美市场的临床开发完全交由本土或欧洲实体承接，美国实体仅在研发晚期以买断形式接入临床数据，以降低全周期地缘审查风险。 正如部分美国政策制定者和产业界人士所坦言的那样，尽管华盛顿试图以国家安全为名构建起高耸的资本高墙，但生命科学的终极目标是解决未被满足的临床需求。资本与技术的流动天然趋向于效率最高、创新最密集的区域。行政命令或许可以在短期内改变交易的形式与法律合同的文本，但无法强行割裂全球医药创新供应链之间的血脉联系。 【免责声明】本报告所包含的所有内容、分析、表格及数据仅供学术研究、政策交流与行业风险研讨之目的，不构成任何形式的投资建议、财务规划、法律意见或商业决策依据。报告中所提及的上市公司名称、股票代码及交易案例均为对公开监管文件、新闻报道及行业研究资料的客观梳理与事实分析，不代表对任何证券或金融资产的推荐、买入或卖出要约。鉴于监管政策草案（如 31 CFR Part 851 NPRM）仍处于立法拟议阶段，最终生效条款及执行细节可能发生调整，市场参与者在开展任何跨境投资、资产许可或交易架构设计前，应独立咨询专业法律顾问及合规审计机构。 点击阅读原文链接搜索往期相关文章 本文由「华尔街俱乐部」推荐，敬请关注公众号: wallstreetclub 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11月27日-28日泰州医博会期间，同写意将组织20+场专题对接交流活动，邀请300+参展机构前来展览展示，欢迎报名演讲，参会。 2026年10月，肝外递送领域以前所未有的密度，集中兑现了一系列关键进展。 先是10月14日，Arrowhead公布ARO-MAPT的1/2a期数据：皮下注射的siRNA在健康志愿者脑脊液中实现Tau蛋白最高85%的降幅，首次证明系统性给药可以穿越血脑屏障并在CNS内产生深度靶点抑制。 同月，罗氏以最高11.6亿美元锁定大睿生物的脂肪靶向ALK7 RNAi，礼来以最高11亿美元押注剂泰科技的AI-LNP肝外递送平台，后者也是目前全球交易规模最大的AI驱动肝外LNP递送平台合作。 这些事件并置在一起，指向的不是某一条管线的偶然成功，而是一个结构性转折：肝外递送正在跨越概念验证的鸿沟，从单纯的技术探索，正式进入被临床数据与资本双重定价的“资产化”时代。 长久以来，递送技术是制约小核酸发展的核心瓶颈。目前，约10个靶基因上的同质化竞争已经把肝内空间推入内卷，肝外递送成为全球小核酸领域技术竞争的核心焦点。 这一趋势的底层逻辑在于：人类约90%的致病基因表达于肝外，对应着慢性肾病、肥胖/代谢性疾病、心血管疾病等未满足的临床需求。 从靶向肝脏到靶向肝外，意味着小核酸药物正在打破单一器官的递送局限，行业也由此从肝脏适应症逐步向全身多系统疾病治疗演进。 TONACEA 01 肝外递送拓展CNS领域 先从Arrowhead最新的临床数据突破上讲起。 ARO-MAPT依托TRiM™平台，将siRNA与靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的配体偶联，利用TfR1在血脑屏障内皮细胞上的受体介导转运，以皮下注射方式将siRNA递送入中枢神经系统，设计目标是沉默MAPT基因、减少全部六种tau蛋白亚型的表达。 Arrowhead明确将这一结果定位为“首个成功临床验证的、可穿越血脑屏障并在脑内实现实质性靶基因敲降的siRNA递送平台”。 药效学信号明确且呈剂量依赖：2.1 mg/kg和6.4 mg/kg组（第1、8、15天给药）第105天脑脊液总tau蛋白分别平均降低40%和69%；12.8 mg/kg组（第1、15天给药）平均降低73%，个体最大降幅85%。第105天为末次给药后90天，持续降低支持每三个月一次或更低频率给药的潜力。 安全性方面，ARO-MAPT总体耐受良好，大多数治疗中出现的不良事件为1级或轻度，未报告严重TEAE、死亡或导致停药/退出的事件，未观察到持续性贫血或神经行为学不良事件；最常见的不良事件为注射部位反应、穿刺部位瘀伤、上呼吸道感染、背痛和头痛。 这一结果的范式意义在于给药方式的切换。此前CNS核酸递送的人体数据几乎全部来自鞘内注射（如Alnylam/Regeneron的ALN-APP、Biogen的diranersen），需要腰椎穿刺，给药负担和可及性限制显著。 ARO-MAPT首次证明，皮下系统性给药同样能在CNS内实现深度且持久的靶基因敲降，且安全性谱未出现TfR1靶向偶联物此前令人担忧的持续性贫血或神经行为学信号。 Arrowhead CEO Christopher Anzalone将这一结果同时定位为两个层面：对tauopathies（阿尔茨海默病、MAPT相关额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹）的治疗潜力，以及TRiM平台在CNS递送上的临床验证——后者意味着该平台有潜力扩展到其他CNS疾病。 不过，递送平台验证与疾病疗效验证仍需区分。这次试验结果全部来自健康志愿者，脑脊液Tau下降尚不能证明脑内Tau缠结减少，也不能直接推导认知、功能或疾病进展获益。 目前，Arrowhead正推进多剂量递增健康志愿者队列的给药，并继续入组早期阿尔茨海默病队列，数据预计将在2027年读出。同时，公司已启动监管讨论，为后续在MAPT相关额颞叶痴呆和进行性核上性麻痹中的研究做准备。 CNS的突破并非孤例，它是TRiM™平台跨组织延展能力的缩影。  基于该递送平台，Arrowhead已构建起覆盖心血管代谢、中枢神经系统、肺部、肝脏、肌肉及补体介导疾病等多个疾病领域的丰富管线，靶向组织横跨肝脏、脂肪、骨骼肌与心肌。 今年年初，其脂肪靶向药物ARO-ALK7的I/IIa期数据显示，200mg单剂量给药后第8周，脂肪组织中ALK7 mRNA最高敲低94%，同时内脏脂肪较安慰剂组显著降低14.1%，这也是全球首款在临床阶段通过脂肪递送技术验证减脂效果的RNAi疗法。 此外，其吸入式肺部递送药物ARO-RAGE的首次人体试验也已证实，通过局部给药可实现深度基因沉默（3天内RAGE mRNA敲降超90%），且全身暴露极低。 CNS、脂肪、肺部的多点开花，证明了TRiM平台在多器官系统间延展的巨大潜力。 TONACEA 02 国际巨头抢滩肝外递送 放眼全行业，肝外递送依然是制约小核酸药物扩容的核心障碍。 一方面，肝外组织生理屏障严密、异质性强：肾脏易快速清除药物、血脑屏障阻隔药物渗透、心肌细胞药物摄取能力弱、脂肪组织递送效率极低。另一方面，肝外递送需平衡递送效率、靶向特异性与生物安全性，规避脱靶和免疫风险。 此外，多数递送技术跨物种稳定性差，且部分技术合成复杂、成本与质控难度高，严重阻碍其临床转化与规模化应用。 面对日趋拥挤的肝脏递送赛道，布局肝外递送已成为全球小核酸巨头的战略共识。Arrowhead、Alnylam、Avidity为代表的小核酸头部企业，凭借早期技术积累与平台化研发体系，在多条技术路线率先突破，完成多组织靶向的关键验证。  其中，Alnylam的肝外布局以C16脂质偶联平台为起点，通过脂质链与细胞膜的相互作用改善siRNA在CNS内的分布和滞留。 其首个临床资产mivelsiran（ALN-APP）采用鞘内注射，在I期研究中实现了脑脊液可溶性APP生物标志物的持久降低，目前处于II期阶段。C16平台也在向亨廷顿病（ALN-HTT02，与再生元合作）延伸。 今年1月，Alnylam在“2030战略”中明确将肝外递送列为平台建设的核心方向，目标是在2030年前覆盖10种组织类型，在CNS之外推进肌肉和脂肪组织的递送，并通过与PeptiDream的合作探索肽类和抗体偶联路线。 在脂肪/代谢方向，ALN-2232（ACVR1C/ALK7 siRNA）已启动I期临床，预计2026年下半年公布I期结果；临床前数据显示，ALN-2232联合另一未公开靶点siRNA和低剂量司美格鲁肽的三联方案，在模型中实现约45%的脂肪减少，减重效果媲美高剂量司美格鲁肽单药，同时瘦体重保留更好。 Avidity则以抗体-寡核苷酸偶联（AOC）平台攻克肌肉递送瓶颈，AOC通过靶向TfR1的抗体将siRNA递送至肌肉，是肝外递送中CMC和免疫原性负担最重的路线，但也是肌肉组织暴露最为明确的路线。 诺华于2025年10月宣布以约120亿美元收购Avidity，2026年2月27日完成交割，获得其AOC递送平台，以及del-desiran、del-zota和del-brax三款AOC后期资产。 然而，这条路线的验证并非一帆风顺。 今年9月，诺华宣布del-desiran（DM1）的全球III期HARBOR研究未达到主要终点——第54周视频手部张开时间（vHOT）相较安慰剂无统计学显著改善。作为全球首个进入III期的AOC药物，这一挫折引发了行业对AOC路径的深度拷问。 但客观来看，将这次失败直接等同于AOC技术的证伪或许有失偏颇。 尽管主要终点未能实现统计学突破，但在次要终点中持续观察到的临床活性信号，恰恰证明了AOC的生物学逻辑在人体中是运转的——致病基因的沉默确实发生了，只是转化的效率和幅度尚不足以跨越监管的统计学门槛。 这并非方向性错误，而是工程层面的优化空间，例如更高效的抗体设计、更精准的连接子策略、更优化的siRNA化学修饰。 值得补充的是，诺华管理层对Avidity及AOC平台仍信心满满。10月27日，诺华CEO万思瀚在第三季度财报电话会上称，Avidity收购“绝对仍按计划推进”，del-desiran的失败只是开创性科学探索中的一次“波折”，不会改变公司对抗体-寡核苷酸偶联物治疗神经肌肉疾病的判断。 他强调，Avidity另一资产delpacibart braxlosiran仍处于面肩肱型肌营养不良III期，delpacibart zotadirsen正接受FDA对杜氏肌营养不良的优先审评；del-desiran在次要和探索性终点上仍显示临床活性，因此暂未移出管线。 del-desiran的波折，正是AOC平台走向成熟过程中必经的磨砺，而如何通过工程化迭代跨越“递送成功”到“临床终点”的鸿沟，将是所有肝外递送玩家下一阶段的共同考题。 TONACEA 03 中国力量突围 在全球肝外递送技术的竞速中，本土小核酸企业正加速缩短与国际领先水平的差距。 瑞博生物、圣因生物、中美瑞康、时安生物、大睿生物等国内创新小核酸企业，均聚焦肝外递送难题，布局多领域肝外靶向技术，初步形成了国内小核酸肝外递送的创新梯队。 今年3月，欧洲RNA Leaders会议上，瑞博生物首次批量公布了其基于自研RiboPepSTAR™等肝外靶向递送平台取得的包括肾、心脏、脂肪组织等肝外领域临床前研究结果，展现其广泛的治疗潜力。 圣因生物的LEAD™平台通过靶向特定受体的配体与增效基团协同，已实现对脂肪细胞、肌肉细胞、免疫细胞、中枢神经系统的高效递送，是肝外平台型公司中组织覆盖相对较宽的一家。 中美瑞康同时推进SCAD™和LiCO™两个系统：SCAD通过寡核苷酸短链、连接子和双链RNA组合，实现CNS递送；LiCO则通过专有连接子将脂质分子与小核酸偶联，实现肌肉、心脏、膀胱和眼部的持久递送。 目前，基于SCAD™平台研发的RAG-17，治疗SOD1突变型渐冻症，已进入临床Ⅱ期；基于LiCO™平台的管线也在全面开花：2个saRNA创新管线RAG-01(NMIBC)和RAG-18（DMD）已进入临床，眼科saRNA管线RAG-1C获得临床批件。 时安生物也围绕非肝组织递送领域全面性布局，建立起Stork-X多器官递送平台，已成功开发了中枢神经系统、肾、肌肉、脂肪等组织的递送技术平台，并拓展新的靶点。 其SA030作为国内首个全身给药肝外脂肪靶向siRNA，临床前数据显示其具备脂肪细胞靶向递送和长效低频次给药的差异化优势，管线同时向肌肉、心肌、肾脏和眼科延伸。 大睿生物APOLLO肝外平台通过小分子偶联，可实现中枢神经系统内高效的受体介导摄取；采用局部给药（鞘内注射），以最大限度降低全身暴露相关副作用。该平台有望实现每六个月一次或更长的给药周期，并已在非人灵长类动物中获得概念验证。 目前，依托该平台，大睿生物旗下多项资产正进入临床阶段，适应症覆盖肥胖、代谢疾病、癫痫、阿尔茨海默症等。 当行业共识转向肝外递送时，具备原创、差异化特色平台能力的公司，自然而然地成为了稀缺资源，引来MNC的密集“买单”。 据不完全统计，2026年内，中国肝外递送领域已公开的授权交易不少于6笔，披露的潜在总额合计逾75亿美元。 其中，2月，罗氏旗下基因泰克与圣因达成最高15亿美元的合作，首付款2亿美元，是2026年中国肝外递送BD中首付款最高的一笔，这说明，MNC愿意为“组织选择性递送的系统性能力”支付实质性对价。 整体来看，当前，国内肝外平台的数据仍处于早期，大多集中在安全性、靶点engagement或生物标志物层面，拿到BD只是上半场，下半场的真正考验才刚刚开始。 如何通过工程化迭代跨越“递送成功”到“临床终点”的鸿沟，在接下来两年的I/II期临床中交出经得起检验的疗效数据，将是检验这些平台成色的唯一标准。 参考资料： 1.ARO-MAPT Phase 1/2a Study Interim Clinical Data Update 2.FierceBiotech，Novartis CEO keeps faith in Avidity deal despite taking $1.9B hit from del-desiran fail 3.动脉网，肝外递送拿下百亿BD！中国争夺全球话语权 4.医药魔方，瑞博生物：打响「肝外递送」中国力量突围战 5.同写意，对话瑞博生物梁子才：第三次浪潮已至，中国力量开始领跑全球 6.同写意，决胜小核酸药下半场 7.同写意，诺华百亿豪赌AOC，第一局输了？ 8.医药魔方研究中心，掀起第三次制药新浪潮 小核酸药物研发现状与趋势

美国拟收紧对华生物医药投资的草案仍在征求意见，华大系三家企业又被列入UFLPA实体清单，相关货物进入美国受到限制。融资与市场两端的政策变化，正让中国生物医药企业重新审视海外合作。 Biotech前瞻此前在美国拟收紧对华生物医药投资：授权交易留空间，NewCo与共同开发添变数中讨论过，普通药物授权仍留有空间，但入股、共同开发和利润分享等安排可能面临更多约束。此次华大被列单，也让行业的关注进一步延伸至测序设备、数据和研发工具。 与此同时，跨国药企仍在买入中国的新技术。10月13日，锐正生物将一款靶向ALK7的RNAi候选药全球权益授权给罗氏，首付款及近期里程碑付款合计最高1亿美元，另有最高10.6亿美元潜在里程碑付款和销售提成。这款候选药采用肝外递送平台，瞄准肥胖及代谢疾病，体现了小核酸从肝脏走向更多组织的研发方向。 抗体和ADC之外，小核酸、基因编辑与细胞治疗正在吸引新的合作。交易涉及的技术，也可能从一个药物延伸至能够持续开发多个产品的平台。小核酸赛道火了，监管也来了！百济首次进入小核酸赛道：单季10亿美元产品与中国商业化竞赛 中美近期的政策调整，将影响其中一些关键安排：中国拟进一步管理CGT、siRNA等核心平台技术的出口两部门拟禁CGT、siRNA平台产权出海，创新药BD影响几何？，美国则拟限制特定生物技术投资。授权产品、许可平台，还是以技术换取境外股权，需要分别判断。对中国企业而言，首付款之外，核心技术能否保留、后续研发能否继续参与，以及长期收益如何兑现，将越来越影响一笔交易的实际价值。01 华大被列单，影响落在药物研发的上游 此次被列入所谓UFLPA实体清单的三家主体，分别是华大基因、华大智造及深圳华大基因科技。相关货物进入美国受到限制。当然，现阶段把此次事件直接归因为“美国争夺基因治疗优势”，目前还缺乏充分证据。不过，华大所处的产业位置，确实值得药企关注。 测序与分析能力用于寻找靶点、筛选患者、评价编辑结果和追踪治疗变化，服务于多种药物研发。美国投资草案除了涉及药物，也列举了测序、特定细胞分选设备、生物信息学和自动化实验技术。 从公开政策看，受到关注的既有药物，也有持续开发药物所依赖的工具、数据和技术。这是对产业趋势的判断，与某次企业列单的具体法律依据需要分开。02 小核酸、基因编辑与细胞治疗，走到了哪一步 这几类技术经常同时出现在交易新闻中，商业化程度却相差很大。siRNA主要通过降低特定mRNA及相关蛋白表达发挥作用；基因编辑改变特定位点的遗传信息；细胞治疗以细胞为治疗载体，部分产品采用基因修饰。概念配图小核酸：已有销售规模，买方继续寻找肝外递送 Alnylam披露，2026年第二季度净产品收入约11.72亿美元，其中AMVUTTRA约10.12亿美元。小核酸已经能贡献可观收入，但推广同样要面对市场竞争：公司在这份财报中下调了全年TTR产品销售指引。 在中国，英克司兰2026年1月新增获批特定成人血脂异常患者的单药治疗适应证。另一类小核酸ASO也已有商业化产品，donidalorsen于2025年在美国获批，用于12岁及以上遗传性血管性水肿患者的发作预防。 接下来的研发机会，正在从较成熟的肝脏递送走向脂肪、肌肉、中枢等组织。药物能否进入目标细胞、维持足够作用并控制风险，关系到这些新适应证能否成立。 锐正与罗氏的ALK7合作瞄准脂肪细胞和肥胖、代谢疾病，采用肝外递送平台。保留瘦体重、改善脂肪分布等仍属研发目标，尚待临床验证。 瑞博与Madrigal则围绕MASH，一次合作六个临床前siRNA项目。首付款6000万美元；满足相应条件后，多个项目累计付款最高可达44亿美元，另有销售提成。 能够支持多个项目的递送与设计能力，是买方愿意提前投入的理由。它的价值最终仍要由人体数据决定。基因编辑：获批与早期突破之后，要证明持续获益 Casgevy于2023年成为FDA首个获批的CRISPR/Cas9基因编辑疗法。FDA当前产品信息显示，相关适用人群已覆盖2岁及以上、符合条件的镰状细胞病及输血依赖性β地中海贫血患者。 中国的原创研究也已进入人体验证。2026年《Nature》发表CS-101碱基编辑治疗β地中海贫血的Ⅰ期结果：五名患者接受治疗，中位随访23个月，均已停止红细胞输注。小样本结果提供了早期依据，后续仍要扩大验证并长期随访。 体外编辑可以在细胞回输前进行检测；体内编辑需要将组件送入目标组织，并控制不期望的编辑及长期风险。编辑工具、递送、检测与制造，都会影响产品能走多远。细胞治疗：商业化基础与下一代平台并行 传奇生物披露，CARVYKTI在2026年第二季度全球净贸易销售额约6.57亿美元。这里指产品全球销售额，并非传奇自身确认的营业收入。 科济药业的CLDN18.2 CAR-T产品satri-cel于2026年6月在中国获批，用于既往至少两线治疗失败的CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃或胃食管结合部腺癌，实体瘤CAR-T由此进入特定适应证的商业化检验。 自免研发则期待有限疗程后的持续停药缓解。2024年《新英格兰医学杂志》的15例病例系列，在狼疮、炎性肌病及系统性硬化症中观察到缓解或明显改善、停用免疫抑制治疗的信号，证据仍处早期。 体内CAR-T希望减少细胞采集和体外制备环节。阿斯利康2025年宣布以最高10亿美元收购EsoBiotec；礼来2026年宣布以最高70亿美元收购Kelonia，其中首付款32.5亿美元，随后披露完成收购。两项交易都涉及体内细胞治疗平台。 但体内CAR-T包含不同递送和表达策略，安全性、持续时间与制造一致性需要分别验证。缩短制备流程的潜力，也不等于成本和风险已经得到解决。 企业与方向 代表性进展 关注重点 锐正／罗氏：RNAi ALK7候选药全球授权；首付及近期里程碑合计最高1亿美元 肝外递送，肥胖与代谢疾病 瑞博／Madrigal：siRNA 六个临床前MASH项目；首付6000万美元，累计付款最高44亿美元 多项目开发，后续付款条件 圣因／礼来：RNAi 研发及许可合作包含首付款、股权投资与潜在里程碑 平台合作与股权安排 石药／阿斯利康：siRNA 2026年8月公告收到3000万美元合作首付款 合作、选择权与许可结合 普瑞金／吉利德体系：体内疗法 吉利德披露2025年支付1.2亿美元首付及8000万美元里程碑 技术交付与全球开发分工 传奇：CAR-T CARVYKTI形成全球销售；LB2501披露早期人体结果 成熟产品与下一代平台并行 科济：实体瘤CAR-T satri-cel在中国获批特定后线胃癌适应证 治疗可及性与商业化执行 正序相关CS-101研究：碱基编辑 五例β地中海贫血患者Ⅰ期结果发表于《Nature》 扩大临床验证与长期安全性 前沿疗法同样会遭遇安全性挫折。Elevidys曾因严重肝损伤及急性肝衰竭风险，被FDA要求增加黑框警告并收窄适应证。新技术的吸引力，需要经得住上市后使用的检验。03 中美政策：支持研发，与管理跨境合作同时推进中国：临床转化、外资试点与技术出口分别管理 中国的政策并非只有出口限制。2024年启动的试点，允许外商投资企业在北京、上海、广东自由贸易试验区和海南自由贸易港从事人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发及应用，用于产品注册上市和生产。 2026年5月1日起施行的生物医学新技术管理条例，则建立相应研究与转化路径，与药品、医疗器械管理体系协同。企业和研究机构需要先界定适用路径，研究备案与药品上市许可各有要求。 中国相关政策 当前状态及重点 外资准入试点 限指定区域和条件，支持合规研发、注册及生产 生物医学新技术研究与转化条例 2026年5月1日起施行，规范研究与临床转化 2023年相关基因编辑禁止条目 控制要点涉及对胚胎、卵子、精子等人体生殖细胞进行编辑的相关技术，并非全部治疗性基因编辑 CGT、siRNA平台等新增目录条目 2026年10月征求意见，新增禁限要求尚未正式生效 第48号公告临时登记 10月16日起实施，相关技术已开始但尚未完成的出口也须核对 此次拟增列的生物医药技术共五项，药物相关部分涉及CGT、siRNA技术工艺平台及相应全新靶点发现、验证技术，另有特定病原微生物技术。 其中，小核酸条目的控制要点指向siRNA；平台、单个药物、所有权转让与授权许可，也有不同处理。 商务部明确，相关平台的对外授权许可、外包研发生产服务等拟设置排除安排；相关靶点发现与验证技术的授权出口，拟适用便利措施。这为正常合作保留了空间，但当前的出口前登记要求仍需按公告执行。美国：FDA探索开发便利，财政部拟限制特定投资 FDA于2026年5月发布CGT生产与质量控制灵活性最终指导原则；10月27日的个体化基因编辑草案，又讨论将多个产品变体纳入同一份生物制品许可申请，以及获批后如何增加变体。 这些安排旨在减少开发中的重复负担，同时要求提供质量、安全性和有效性依据。10月文件仍处草案阶段。 美国财政部的投资草案则涉及另一类问题：特定美国主体向相关企业投入资金、取得股权或参与合资。它明确列举细胞和基因疗法、抗体及其他重组治疗性蛋白等，覆盖范围有技术与主体条件，不能只按药物名称判断。 美国相关政策 当前状态及重点 FDA的CGT质量控制灵活性指导原则 2026年5月发布最终文件，强调在满足质量要求下提高开发效率 FDA个体化基因编辑申报指导原则 2026年10月发布草案，探索产品变体共享申报框架 COINS生物技术投资规则 仍为草案，意见征集至12月7日；涉及特定投资、融资、合资 NDAA第851节采购框架 已立法，有后续实施程序，涉及特定联邦合同与资金使用 司法部数据安全计划 已生效；特定数据交易受管理，研究和申报等有条件豁免 华大三家主体UFLPA列单 已列单，直接影响相关货物进口美国 支持前沿疗法开发，与限制特定跨境投资，可以同时发生。药物的市场机会扩大，企业能够采用的合作方式却未必同步增加。04 ADC与CGT都要看交易结构，平台合作再多一层要求概念配图 单抗、双抗和ADC并未脱离政策影响。按美国草案，普通产品许可与附带的美资入股、特定融资和合资，需要分别判断。财政部说明，合资不必另设公司，也会关注共同投入资金或资产、分享利润与亏损的实质。 圣因与礼来的合作就是一个具体参照：公告同时包含研发许可和股权投资。它说明同一份协议可能有不同性质的安排，并不代表这笔历史交易已被认定违反尚未生效的新规则。 对CGT和siRNA企业，合作还可能涉及持续的递送优化、载体开发、制造及质量检测。若交付内容包含核心平台、股权或共同经营安排，就需要同时分析两端规则。 合作方式 需要核对的内容 单抗、双抗、ADC单产品授权 许可与技术交付范围；股权、融资等附加条款 CGT、siRNA单产品授权 平台与品种的区分；相关技术出口登记 平台许可或共同发现 平台权属、持续研发分工及技术交付 平台转让或投入境外NewCo 中国拟议平台条目，以及美方投资、控制与合资要求 按中国此次拟新增条目看，CGT和siRNA平台受到的直接关注多于普通抗体、ADC；按美国投资草案看，抗体类已在需要分析的范围内。 未来的冲击难以单按药物类别排序。一个CGT产品的区域授权，与一套递送平台连同股权、海外经营安排一起转移，面对的问题可能相差很大。 资金也会改变谈判结果。企业有钱继续做关键研究，就有余地分项目、分区域寻找合作；如果只能依赖平台和股权换取下一阶段资金，交易结构调整带来的压力就会更明显。 Biotech前瞻认为， 过去几年，中国药企通过NewCo、区域权益拆分和海外融资等方式，推动了不少合作，也争取到保留股权、参与全球开发和分享利润的机会。但这些模式被广泛采用后，监管也会进一步审视实际控制、资金来源、技术交付和收益分配。未来，通过调整公司架构和合同安排推动合作，空间很可能收窄，成本也会提高。 随之改变的，将是交易双方的议价能力。中方如果难以独立融资、继续推进临床，就可能更早出售权益；海外合作方承担后续投入，也可能要求更多开发决策权和商业收益。产品仍然能够授权，交易金额甚至可能继续增长，但中国企业最终留下的权益和参与程度，未必同步增加。 行业需要警惕这样的结果：中国不断提供有价值的新药和技术，海外企业却掌握越来越多的后续开发、商业化和利润分配权。如果每一轮合作都主要用于填补眼前的资金缺口，企业即使连续签下大单，也可能长期停留在早期资产供应者的位置。 对小核酸、基因编辑和细胞治疗企业，这一问题尤其突出。支撑多个产品的平台，需要持续投入，也需要保留迭代能力。下一轮出海，交易结构仍有作用，但企业必须为合作受阻、融资延后和条件重谈留出承受空间。能够自己把项目往前推进，才有条件决定哪些权益可以出售，哪些能力必须留下，并逐步建立自己的全球业务。