PA protein

关注并星标CPHI制药在线 木犀草素具有丰富的生物活性和广泛的药理活性，可调节众多与疾病进展有关的细胞内外信号通路，其化学结构如下图所示。然而，低溶解度和较低的生物利用度限制了木犀草素的应用。因此，研究者试图通过各种方法设计和合成许多新的木犀草素衍生物，通过优化修饰以获得溶解性能好、生物利用度高、活性明显改善、抗癌活性增强的木犀草素衍生物。        木犀草素的化学结构 木犀草素具有C6-C3-C6 碳骨架的苯并-γ-吡喃酮结构，A环中C5和C7处存在羟基，属于间二酚结构，B环含有邻二酚羟基（3，4-二羟基），C环C4位是个羰基，C2-C3含有双键，即C环含有α、β-不饱和酮结构。4个酚羟基和α、β-不饱和酮结构决定了木犀草素的性质，具有强抗氧化性。木犀草素的三个环是扭曲的平面，在该体系中，分子内可形成两个氢键，一个氢键是由C5-OH和C4=O羰基建立，另一个在B环的邻位羟基之间形成。木犀草素因其显著的抗氧化和抗癌活性而被广泛研究，修饰不同基团，得到的衍生物具有不同的生物活性和功效。 研究比较发现，含脂肪链的5-O酰基衍生物具有更好的抗肿瘤活性，同时保持了与木犀草素相似的自由基清除活性，含苯基的衍生物显著降低了其抗增殖活性和清除自由基的活性。7-O磷酰胺衍生物对人肝癌细胞抗增殖活性较好；5-O酰基和7-O酰基衍生物具有比木犀草素更强的多巴胺转运体（DAT）激动剂活性，作为治疗精神疾病的药物潜力巨大。木犀草素的羟基与磷酸生成的酯水溶性增强。木犀草素的C7-OH与卤代烃反应生成的醚具有抑制黑色素瘤作用。木犀草素的8-位氨甲基化产物具有很好的抗菌活性。木犀草素的C4=O的氧被硫取代具有很好的抗乳腺癌的活性。木犀草素的C8上的氢被甲氨基取代抗流感和抗炎效果一般，抗癌效果显著。木犀草素的配合物具有抗菌、降糖等作用。 01 羟基的修饰 ①酯化反应 研究结果显示，与木犀草素相比，含脂肪链的5-O 酰基衍生物具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性，且具有与木犀草素相似的自由基清除活性，表明该类衍生物的抗增殖活性与清除自由基活性无关。含苯基的木犀草素衍生物可显著降低其抗增殖活性和清除自由基的活性。磷酰胺酸酯是一类新的抗癌药物，效力因磷酰胺部分的基团（芳基、酯和氨基酸）而异。木犀草素与乙酸酐反应，在硫酚作用下脱去木犀草素-7-位的乙酰基，加入L-氨基酰氯、二氯磷酸苯酯反应，用吡咯烷脱去乙酰基可得到木犀草素-7-磷酰胺衍生物，并对人肝癌细胞系 HepG2抗增殖活性进行测试。结果显示，其可诱导HepG2细胞发生G2/M期阻滞，显示出诱导HepG2细胞早期凋亡的作用。此外，木犀草素磷酸酯类衍生物能有效解决木犀草素在水中难溶解、生物利用度低的问题。 ②成醚反应 木犀草素在硼砂（四硼酸钠）作用下与卤代烷反应，能合成木犀草素-7-O-衍生物，实验显示，该类衍生物显示出改善黑色素合成和黑色素细胞增殖抑制活性。木犀草素对许多细菌具有抗菌活性，但关于木犀草素衍生物的抗菌活性的研究报道甚少。有学者合成了 3′4′-亚乙基-7-乙基(N,N-二乙基)胺槲皮素等一系列木犀草素衍生物，并评价了其对枯草杆菌、金黄色葡萄球菌、荧光假单胞菌和大肠杆菌的抑菌活性。生物活性测定表明，部分化合物具有较高的体外抑菌活性。木犀草素衍生物的构效关系研究表明，木犀草素衍生物的亲水性和芳香性可能是影响其抗菌活性的重要因素。木犀草素、芹菜素和白杨素等黄酮类化合物具有抑制α-葡萄糖苷酶活性的能力。将木犀草素和 K2CO3加入二甲基亚砜中，滴加 1,2-二溴 乙烷，在70 ℃加热1 h。加入溴代烷反应，可分离可得到烷基化木犀草素衍生物。实验显示，所有衍生物的糖苷酶抑制活性均显著高于参比药物。 02 羰基氧被取代的反应 木犀草素与硫酸二甲酯反应可得到四甲基木犀草素，其后加入劳森试剂反应，可得到4-硫代四甲基木犀草素。4-硫代四甲基木犀草素加入BBr3，可反应得到4-硫代木犀草素。实验显示，4-硫代四甲基木犀草素和4-硫代木犀草素在体外划痕实验中均显示出显著的抗血管生成活性。木犀草素衍生物对人乳腺癌 MCF-7 细胞的细胞毒性评估也显示出直接的抗癌活性，表明木犀草素衍生物作为抗血管生成活性显著。木犀草素中有1个羰基，可以与胺反应生成席夫碱。但是实验发现木犀草素与伯胺不反应，可能是由于木犀草素的环与环共振具有芳香性，4个羟基的给电子效应，使得羰基的活性降低，不能很好的与伯胺反应生成席夫碱。根据氯原子具有吸电子效应，相对于酚羟基能够降低苯环上电子云密度，提高羰基的亲电反应活性，通过将木犀草素的3个羟基被氯取代，使其羰基具有足够高的活性与伯胺直接合成制备席夫碱。试验表明，合成得到的7,3′,4′-三氯木犀草素席夫碱衍生物可以减轻小鼠耳肿胀程度和足肿胀程度，对急性炎症具有明显的抑制作用。 03 C-8的氢被取代的反应 木犀草素的A环5-羟基与4-羰基和B环上的羟基与金属离子的强相互作用使得木犀草素具有很高的亲和力和抑制性。因此，对木犀草素的结构进行修饰，可以提高抑制效力和药动学性质。已有研究表明木犀草素可显著抑制聚合酶酸性蛋白（polymerase acidic protein，PA），是有效的抑制剂。木犀草素与甲醛和仲胺反应，可以得到 C-8 木犀草素甲基胺衍生物。实验显示，C-8 木犀草素甲基胺衍生物是最有效的抑制剂，其抑制效力优于木犀草素。室温下木犀草素与甲醛、胺反应能得到Mannich 碱衍生物，体外抗癌活性实验表明部分化合物显示出比木犀草素、5-氟尿嘧啶更好的抗癌活性。以木犀草素为先导化合物，利用A环C-8 位 H 的活性与脂肪伯、仲胺在甲醛或乙醛水溶液中进行 Mannich 反应，反应条件温和，合成可得到新的8-氨甲基化衍生物。采用二甲苯诱发小鼠耳廓炎症模型对抗炎活性进行了初步筛选，试验结果表明，所测试的目标化合物均具有一定程度的抗炎活性。 04 配位反应 大多数黄酮类化合物是有效的金属螯合剂，具有很强的抗氧化和清除自由基的活性，如芦丁、槲皮素和木犀草素已被证明是良好的螯合配体。木犀草素锰配合物具有更高的生物活性，包括抗氧化、抗菌和降血糖活性。结果表明，木犀草素和木犀草素锰配合物能以竞争性方式可逆地抑制黄嘌呤氧化酶，木犀草素锰配合物显示出比木犀草素更强的抑制黄嘌呤氧化酶的活性。木犀草素锰配合物比木犀草素具有更显著的降血糖作用，能增加肝组织中葡萄糖的消耗。此外，研究表明，木犀草素钒配合物对MDAMB2311细胞的活性抑制作用高于配体，对人肺癌A549 细胞的抑制作用比木犀草素稍高。以木犀草素和磺胺甲恶唑进行缩合再与铜或锌离子络合可形成木犀草素磺胺配合物，进行初步的抗菌活性实验。结果显示，木犀草素磺胺配合物对多种菌株有明显的抑菌活性且优于各自的母体。此外，研究结果表明木犀草素磺酸配合物对 DPPH 的清除率和对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑制作用随浓度的增大而提高，且效果也优于木犀草素。 05 聚合反应 以木犀草素为原料，采用温和的一锅煮聚合法可制备木犀草素水分散纳米球，与木犀草素在高剂量下具有细胞毒性不同，聚木犀草素纳米粒具有剂量相关的抗炎活性，在高剂量下没有细胞毒性。表明水分散的聚木犀草素纳米粒有望发展成为一种用于治疗的抗炎剂。 木犀草素是一种有价值的天然黄酮类化合物，由于能够调节多种靶点和信号通路而得到了广泛研究。木犀草素的低溶解性和生物利用度限制了其应用。因此，设计和合成新的木犀草素衍生物来改变其局限性势在必行。目前，对木犀草素的结构进行优化修饰，已经合成了许多溶解性能好、生物利用度高的木犀草素衍生物，在抗癌、抗氧化、抗菌、抗炎、降糖等方面有许多优势，应用前景广阔。 参考资料       [1]姜亚玲,李文渊,冯爽,等.木犀草素的结构修饰及其生物活性研究进展[J].中草药,2023,54(20):6889-6902.        [2]冯爽,姜亚玲,刘金海,等.木犀草素衍生物研究进展[J].化学通报,2024,87(03):300-309. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

01 济川药业登榜中国医药上市公司竞争力20强 9月25日，济川药业上榜2024年中国医药上市公司竞争力20强（以下简称“竞争力20强”），实力再次被市场认可。 竞争力20强榜单覆盖的评价维度包括产业、管理、资本、资源和企业家维度五个方面。企业最终排名从数据分析得分（占80%）和调整得分（20%）两方面相加判定。 企业的数据分析得分即3个维度（产业、管理、资本）的最终权重得分之和，分别用营业业务收入、营业收入增长率、研发费用、归母净利润、平均净资产收益率、年度平均市值和年度平均市值增长率7个指标来表示产业、管理和资本3个维度。 企业的调整得分即2个维度（管理者、资源）的最终权重之和，针对数据得分评出来的竞争力60强企业，征集行业资深专家、行业分析师和相关专业人员的意见，分别从管理者维度和资源维度两个维度对候选企业进行打分。 竞争力20强已经连续发布十六年，作为医药行业的领军力量，上榜企业代表着中国医药竞争实力的最高水平。 02 连续三年营收增长 儿科、呼吸领域领军企业、消化领域潜力股 作为儿科、呼吸领域的领军企业，济川药业多个核心产品市占率位居行业前列。近年来，其在资本市场均交出了令人满意的成绩。2021年-2023年，济川药业实现营收连续增长，分别达到76.31亿元、89.96亿元、96.55亿元，分别同比增长23.77%、17.90%、7.32%。 济川药业的药品产品线主要围绕儿科、呼吸等领域，主要产品包括蒲地蓝消炎口服液、小儿豉翘清热颗粒等，市场规模均不容小觑。 米内网数据显示，2023年，蒲地蓝消炎口服液在2023中国城市公立医院、实体药店清热解毒类中成药市场占有率分别约为12%和8％，小儿豉翘清热颗粒在2023中国城市公立医院、实体药店儿科感冒中成药市场占有率分别约为45%和39%，均位居前列。 除儿科、呼吸类外，济川药业消化类产品上也展示出了明显优势，2023年济川药业消化类产品营收占总营收的17.5%。 消化类药物行业是医药领域的重要分支，发展前景备受关注。随着人们对健康意识的提高，消化系统疾病的预防和治疗需求也在不断提升。米内网数据显示，消化系统药物在中国三大终端六大市场的销售规模已达2500亿元。 在消化领域，济川药业拥有多个市场潜力大的品种，包括硫酸镁钠钾口服用浓溶液（川倍清）、健胃消食口服液，甘海胃康胶囊等。尤其是济川药业在2022年获批的新产品硫酸镁钠钾口服用浓溶液，2023年国内市场的整体销售额已近1亿元，增长率超过567%。作为国内首仿和首家过评的药企，济川药业在硫酸镁钠钾口服用浓溶液市场占据近69%的份额。 据米内网数据，在中国三大终端六大市场，济川药业的消化系统中成药近几年的销售额保持稳步增长态势，2022-2023年均在6亿元以上。 近年来，济川药业不断丰富消化系统化药矩阵，陆续获批的消化系统化药还包括琥珀酸普芦卡必利片和雷贝拉唑钠肠溶片，拉呋替丁片等，进一步抢占千亿消化药物市场。 03 内生增长+外延发展并行 创新研发为发展蓄能 当前，医药行业的发展逻辑正在发生变化。苦练内功，开放合作成为药企“求变”的主旋律。 在这一背景下，济川药业“内生+外延”并行发展，持续加大新产品研发和引进力度、积极开展已有重点品种的二次开发，不断丰富储备产品，为自身可持续发展提供强有力的支撑。 济川药业的“内生”源自于持续不断地加大自主研发， 2021年-2023年，济川药业持续加大创新力度，研发费用分别达5.23亿元、5.53亿元和4.64亿元，三年研发投入累计超15亿元。 济川药业传承创新发展中医药，深度布局创新药，不断创造高技术壁垒、高临床价值的药物研发成果，2022年至今共获批上市新品16个，小儿豉翘清热糖浆（金同贝）是新版《药品注册管理办法》实施以来首个获批上市的中药改良型新药，获批了国内首个盐酸非索非那定干混悬剂。此外，济川药业参与开展的“经典方剂类方研究模式与中药配伍禁忌规律性发现的关键技术及应用”项目荣获2023年度国家科学技术进步二等奖，该项目创建了国内外首个中药联合用药预警系统平台，为研究人员提供专业查询及安全预警服务逾万次，服务于临床安全有效用药。 “外延”则依托于济川药业的源源不断的产品引进。近三年来，济川药业不断推进BD工作，丰富产品线布局。 2021年-2023年期间，济川药业分别与天境生物、恒翼生物医药（上海）、南京征祥医药签署合作协议，引进了1类创新药长效生长激素、1类创新药PDE4口服磷酸二酯酶抑制剂、2类创新药术后肠道功能恢复剂以及防治流感的聚合酶酸性蛋白抑制剂1类创新药。毫无疑问，BD项目稳定推进，为济川药业长期增长增添了新动能。 自2013年上市后，济川药业长期保持高分红，2014年-2023年其累计分红达到近73亿。2024年上半年，济川药业账上仍有116亿现金类资产，优秀的财务数据为济川药业创新研发打下坚实的基础。 作为一家潜力与价值并存的综合制药企业，济川药业在保持业绩稳定增长的同时，内生和外延并行发展将为其未来带来新的增长动力。 参考资料： 1.济川药业官网、公告 2.米内网数据库 3.E药经理人中国医药上市公司竞争力20强评选标准 END 声明：此篇文章受众仅为医药、医疗等健康产业专业伙伴，仅供医学药学专业人士使用，不针对普通消费大众。

精彩内容 近年来，抗菌药临床使用规范化备受关注。2024年至今，江苏、京津冀、广东、上海、海南及西藏等地已陆续更新《2024版抗菌药物分级管理目录》，分别涉及201个、122个、180个、105个、129个和93个品种。抗菌药属于全身用抗感染药物的一大类别，2024年一季度中国重点城市公立医院终端全身用抗感染药物销售规模超75亿元；品牌TOP20中，东阳光药、翰森等国产品牌涨幅均达两位数；9款1类新药上市可期，众生、青峰等国内企业蓄势待发。 最新抗菌药目录曝光！江苏、京津冀、广东......加速推进 为优化抗菌药物的临床合理应用，遏制细菌耐药，我国先后在2004年、2012年出台了《抗菌药物临床应用指导原则》和《抗菌药物临床应用管理办法》，旨在提高抗菌药物使用的合理性和安全性，以及指导相关医疗机构制定并实施《抗菌药物分级管理目录》。‌‌其中，《抗菌药物分级管理目录》是基于药物的安全性、‌疗效、‌细菌耐药性、‌价格等因素，将抗菌药物分为非限制使用、‌限制使用和特殊使用三个级别。此分类能有助于医疗机构和医务人员在选择和使用抗菌药物时，根据患者的具体病情和药物的特点，‌做出更为合理的治疗决策。‌‌对此，自2012年起，我国各地陆续开始制定《抗菌药物分级管理目录》，目前多个省市已更新迭代多个版本。2024年至今，已有江苏、京津冀、广东、上海、海南及西藏陆续发布了《2024版抗菌药物临床应用分级管理目录》（文末附详细品种目录），分别涉及201个、122个、180个、105个、129个和93个抗菌药，并对抗菌药物的临床使用作进一步规范及说明，以确保药物使用的合理性和安全性。‌2024年至今各省市发布的《抗菌药物临床应用分级管理目录》汇总来源：各省市卫健委官网，米内网整理 超300亿市场风云再起！东阳光药、翰森等国产品牌大涨 抗菌药物属于全身用抗感染药的一大类别，《抗菌药分级管理目录》落地实施十余年，临床用药得到进一步规范的同时，全身用抗感染药物市场规模仍保持平稳发展的趋势。在中国重点省市公立医院终端，该品类近年来销售额保持在290亿元至310亿元之间，2023年创近四年来新高约308亿元，2024年一季度收获约75亿元。近年来中国重点省市公立医院终端全身用抗感染药物销售趋势（单位：万元）来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局品牌TOP20方面，辉瑞的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（2:1）、东阳光药的磷酸奥司他韦颗粒、日本住友的注射用美罗培南位居前三，默沙东的注射用亚胺培南西司他丁钠、罗氏的玛巴洛沙韦片分别排在第四和第五位。从企业层面上看，国内药企略胜一筹，东阳光药、海南海灵制药、上海医药集团、恒瑞医药、翰森制药、齐鲁制药等11家企业各有1个品牌入围；外资厂商则有9个品牌上榜，其中辉瑞及默沙东均占2个席位。从销售额变化上看，20个品牌中有8个品牌实现正增长，6个品牌涨幅达两位数及以上。其中，罗氏的玛巴洛沙韦片暴涨超257%，东阳光药的磷酸奥司他韦颗粒涨逾60%，翰森制药的艾米替诺福韦片增长约44%，吉利德的比克恩丙诺片增长约30%，辉瑞的注射用头孢他啶阿维巴坦钠(4:1)涨幅达18%。2024Q1中国重点省市公立医院终端全身用抗感染药品牌TOP20来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局东阳光药的磷酸奥司他韦颗粒是一种强效、高选择性的神经氨酸酶抑制剂，适用于甲型和乙型流感的治疗及预防，是世界卫生组织和国家卫健委推荐的抗流感首选药物。随着2023年疫情进入常态化管理阶段，叠加季节性流感增大了用药需求，该产品再度成为“抢手货”，2023年在中国重点省市公立医院终端销售额增速达127%；2024Q1销售规模已突破2.7亿元，同比增长60.31%，本品市场份额由东阳光药独揽。近年来中国重点省市公立医院终端磷酸奥司他韦颗粒销售趋势（单位：万元）来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局海灵制药的注射用拉氧头孢钠属于氧头孢烯类抗生素，主要用于敏感菌引起的各种感染症，如败血症、脑膜炎、呼吸系统感染症、腹腔内感染症等。在中国重点城市公立医院终端，注射用拉氧头孢钠2021-2023年销售额增速均达两位数，2024Q1则有所下滑。米内网数据显示，目前该药有9家企业拥有生产批文，9家企业通过/视同通过一致性评价，其中海灵制药为首家过评。注射用拉氧头孢钠一致性评价企业申报情况（含新分类报产）来源：米内网一致性评价进度数据库翰森制药的艾米替诺福韦片属于核苷逆转录酶抑制剂，在血浆中非常稳定，是一种既能提高疗效又能降低毒副作用的新型替诺福韦前药。2021年6月，该药获NMPA批准上市，并于同年12月纳入国家医保目录。得益于医保助力，艾米替诺福韦片近年来在中国重点省市公立医院终端销售市场实现快速放量，2023年首次超越2亿元；2024Q1拿下约6千万元，全年销售额有望再创新高。 9款1类新药强势来袭，众生、青峰......蓄势待发 随着新型细菌、病毒的出现和耐药性的增强，抗感染药物的研发和创新迫在眉睫。米内网数据显示，目前国内有9款全身用抗感染1类新药（不含预防用生物制品，下同）处于上市申请阶段；从剂型上看，口服制剂为主力军，占比接近九成；按治疗亚类统计，全身用抗病毒药占8个，全身用抗细菌药占1个。全身用抗感染1类新药报产在审情况来源：米内网中国申报进度（MED）数据库其中，青峰药业的GP681片属于创新型抗流感病毒药物，为聚合酶酸性蛋白（PA）抑制剂。临床研究结果显示，该药具有疗效强、剂量低、耐药性好等特点，只需服用一次的剂量就可在一天内治愈流感，且能持续起效1周以上。若GP681片能最终获批上市，将为国内流感患者提供更新、更优的治疗方案。值得一提的是，青峰药业还在同步开发一款高端抗感染口服液——盐酸万古霉素口服溶液，目前该药已进入报产在审阶段，是冲击首仿的热门选手。盐酸万古霉素口服溶液（青峰药业）项目进度来源：米内网项目进度数据库众生药业的ZSP1273片（昂拉地韦片）是国内第一个RNA聚合酶抑制剂，也是全球同靶点唯一完成治疗单纯性甲型流感Ⅲ期临床试验的First-in-class药物。临床前研究结果表明，该药对多种甲型流感病毒的抑制能力显著，尤其对部分耐药的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有较强的抑制作用。米内网数据显示，目前昂拉地韦片已进入NDA审评审批阶段，ZSP1273颗粒（昂拉地韦颗粒）已完成Ⅰ期临床试验；若两者能成功获批，将与公司已上市的新冠口服创新药来瑞特韦片组成更强大的抗感染产品矩阵。ZSP1273颗粒（昂拉地韦颗粒）临床试验进度来源：米内网中国临床试验数据库东阳光药的磷酸安泰他韦胶囊、英强布韦片分别属于NS5A抑制剂、NS5B抑制剂，均适用于抗丙肝病毒感染。两药联用疗效不受基线病毒载量、肝硬化状态、基线相关氨基酸突变等影响，不良反应少，耐受性良好，疗程短（3个月），且每天仅需口服一次。在抗感染研发管线，东阳光药拥有至少10款1类新药，涉及丙肝、乙肝、流感等疾病。其中，NS5A抑制剂磷酸依米他韦胶囊已获批上市，用于治疗成人1型非肝硬化慢性丙型肝炎；抗丙肝药磷酸安泰他韦胶囊和英强布韦片已提交上市申请在审，抗乙肝药甲磺酸莫非赛定胶囊处于Ⅲ期临床阶段，成人甲流治疗药HEC116094HCl·3H2O片、抗乙肝药福瑞赛定片和抗丙肝药康达瑞韦钠片均已完成Ⅰ期临床试验。东阳光药抗感染1类新药研发管线注：带*为纳入优先审评品种来源：米内网中国申报进度（MED）数据库根据上市公司年报，东阳光药2023年营业收入约为62.95亿元，同比增长68.08%，其中公司核心板块——抗病毒药2023年收入增长79%至55.8亿元，抗感染药物收入增长23%至1.07亿元。伴随更多抗病毒新药步入收获期，东阳光药将进一步突显其在抗感染领域的领先地位，未来可期。江苏省抗菌药物临床应用分级管理目录（2024版）京津冀抗菌药物临床应用分级管理目录（2024版）广东省抗菌药物临床应用分级管理目录（2024版）上海市抗菌药物临床应用分级管理目录（2024版）注：限三级和二级医疗机构使用海南省抗菌药物临床应用分级管理目录（2024版）西藏自治区抗菌药物临床应用分级管理目录（2024版） 来源：米内网数据库、卫健委官网等注：米内网重点省市公立医院化学药终端竞争格局数据库是以20+省市，近700家样本省市公立医院的化学药采购数据为基础，对化学药全品类进行连续监测的样本省市样本医院数据库；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至9月14日，如有疏漏，欢迎指正！ 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦