HR+-HER2-转移性乳腺癌：现状与新兴治疗策略分析

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乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，而激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌又是其中的主要分子类型，约占病例的70%。近年来，医学界对乳腺癌的病理机制有了更深入的理解，伴随着新药的研发，HR+/HER2-晚期乳腺癌（mBC）的治疗策略取得了显著进展，为患者带来了新的希望。在近期发表于《Cancer Treatment Reviews》上的一篇综述中，研究者们详细探讨了当前和新兴的治疗方案，包括CDK4/6抑制剂、口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）、靶向PI3K/AKT/mTOR的抑制剂、抗体偶联药物（ADC）等，旨在为临床医生提供治疗指南以提升患者的精准医疗水平。

 

「CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗」

在过去，HR+/HER2- mBC的主要治疗方式集中于内分泌治疗（ET），如选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、选择性雌激素受体降解剂（SERDs）和芳香酶抑制剂（AI）。然而，随着疾病的进展，耐药性问题使得治疗难度增加。目前，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合应用已被视为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准疗法。在诸多临床试验中，CDK4/6抑制剂显示出良好的治疗效果，可显著延长患者的无进展生存期（PFS）。例如，MONALEESA-3研究显示，瑞波西利联合内分泌治疗相较于安慰剂，与内分泌疗法组合显示出PFS显著差异；而MONARCH和PALOMA等系列研究也证实了该方法的临床价值。然而，与单纯内分泌治疗相比，CDK4/6抑制剂的使用也增加了中性粒细胞减少和腹泻等不良反应的风险。至于在治疗顺序上，CDK4/6抑制剂的后续治疗组合尚不明确，但PI3K/AKT/mTOR抑制剂和ADC等药物已被纳入研究探讨中。

 

「新型内分泌治疗策略：口服SERD的角色」

近期，针对HR+/HER2- mBC的新型治疗药物如口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）日益受到关注。氟维司群作为首个获得批准的SERD，为HR+乳腺癌患者带来了有效治疗手段，但其长期使用可能导致ESR1基因突变。艾拉司群（Elacestrant）作为首个被批准用于ESR1突变mBC患者的口服SERD，在EMERALD研究中展现了优于标准内分泌治疗的效益，尤其是对于ESR1突变患者。此外，其他口服SERD（如camizestrant、giredestrant）正在进行临床研究，有望为ER+/HER2- mBC患者提供更多的治疗选择。

 

对于ESR1突变的检测仍存在挑战，而PADA-1研究尝试通过ctDNA监测此类突变，以期通过早期治疗策略的调整来延长患者的PFS。然而，在广泛临床应用中，该策略受到成本和可行性的限制。

 

「PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂的潜力」

PI3K/AKT/mTOR信号通路在HR+/HER2-乳腺癌的发病机制中起关键作用，靶向这一通路的治疗成为研发的重要方向。在SOLAR-1研究中，PIK3CA突变的HR+/HER2- mBC患者接受PI3K抑制剂联合内分泌治疗，结果显示较单纯内分泌治疗有明显的PFS延长。此外，AKT抑制剂卡匹色替基于其针对PI3K/AKT/mTOR通路核心节点的特性，在临床应用中也展现出良好的疗效。

 

「ADC：化疗以外的选择」

对于面临内分泌抵抗的HR+/HER2- mBC患者，传统化疗和抗体偶联药物（ADC）为可选治疗方式。ADC基于抗体和细胞毒性药物的结合，提供了一种肿瘤细胞特异性治疗，此方式为内分泌抵抗患者提供了化疗之外的替代方案。其中，德曲妥珠单抗（T-DXd）已被批准用于治疗具有低HER2表达水平的HR+晚期乳腺癌患者，在DESTINY-Breast04研究中，其PFS和总体生存期显著优于传统化疗。另一个ADC，戈沙妥珠单抗（SG），也在内分泌治疗不再有效的HR+/HER2- mBC患者中展示了延长PFS和OS的效果。

 

「总结」

HR+/HER2- mBC的治疗策略正在快速演变。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著提升了患者的生存预期，而新型内分泌治疗药物及PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂则带来更多选择。此外，ADC为应对复杂耐药性问题提供了化疗的有效替代。尽管治疗手段日益多样，如何优化这些策略以避免耐药问题仍是未来研究的重点。通过持续的临床试验和真实世界的数据分析，研究者们将继续改进治疗方案，从而进一步提升患者的生活质量。

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