Elacestrant hydrochloride

前言 内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2−）晚期乳腺癌患者的一线标准方案，但随着治疗进程的推进，耐药问题几乎不可避免。ESR1突变作为驱动耐药的重要机制，在晚期患者中的检出率达40%，该突变可驱动持续的雌激素受体（ER）信号转导，增强致癌基因转录，并降低肿瘤对ER靶向治疗药物的结合亲和力，且与不良预后相关。因此，亟需进行治疗策略的优化升级以缓解患者的耐药困境。 针对这一临床需求，目前已有多项关键研究表明，新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）及其他ER靶向疗法可显著增强ESR1突变患者的抗肿瘤疗效，关于SERD与CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT通路抑制剂的联合策略探索也取得了关键性进展。近期，一项发表于JCO Oncology Practice杂志上的综述对上述新兴疗法和联合策略的临床转化证据进行了系统梳理，并聚焦当前临床中的争议问题与未来方向，对个体化诊疗策略的优化进行展望。本文特将其中的精华内容进行汇总整理，以飨读者。 新型ER靶向药物的探索与治疗决策 新型ER靶向药物的单药探索 ER信号通路是HR+/HER2−乳腺癌的核心驱动机制，长期以来一直是内分泌治疗的关键靶点。ER信号通过上调D型细胞周期蛋白，与CDK4和CDK6形成复合物，促进视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化和E2F释放，从而驱动细胞从G1期进入S期。针对这一通路，传统药物如选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（AI）以及SERD类药物氟维司群已在临床广泛应用，并展现出良好的疗效。其中，氟维司群通过结合ER并损害其核转位、促进受体降解、抑制ER依赖性基因转录发挥作用，但因口服生物利用度低而需肌内注射给药。为进一步克服传统药物的局限性并应对ESR1突变介导的耐药，围绕新一代口服SERD及其他ER靶向疗法开展了大量前瞻性研究。以下表格中汇总了在HR+/HER2−晚期乳腺癌中完成Ⅱ/Ⅲ期试验的新一代ER靶向单药的关键数据。 ER靶向联合策略的探索与突破 当前，新一代ER靶向药物正作为内分泌骨架开展与多种靶向药物的联合策略探索： 联合CDK4/6抑制剂 联合PI3K/AKT通路抑制剂 ESR1突变指导下的治疗决策 基于ESR1突变可导致抗雌激素治疗耐药且可预测新一代ER靶向药物获益的循证证据，ESR1指导的治疗决策已在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗一线进展后被广泛采纳。 ESR1突变的动态监测 除基线检测外，ctDNA动态监测为在临床进展前识别ESR1突变的出现提供了可能。为了验证ctDNA动态监测的临床价值，PADA-1试验选择了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，并在一线AI联合CDK4/6抑制剂治疗期间进行了探索。在1017例患者中，41.7%出现了可检测的ESR1突变，约27%仅符合"分子进展"标准。随机分组后，转换至氟维司群联合CDK4/6抑制剂可改善第一次无进展生存期（PFS1）（11.9 vs 5.7个月，HR 0.61），交叉分析显示第二次无进展生存期（PFS2）更优（HR 0.35）。 在PADA-1的基础上，SERENA-6试验评估了一线AI联合CDK4/6抑制剂治疗期间检出ESR1突变后，切换至口服SERD的获益价值。研究纳入了经液体活检确认为“分子进展”但无同步疾病进展的患者，随机分配继续原治疗方案或转换为使用口服SERD联合CDK4/6抑制剂。结果显示，转换治疗可显著改善PFS（16.0 vs 9.2个月，HR 0.44），并延长生活质量恶化时间（21.0 vs 6.4个月，HR 0.54）；另外，约50%的患者在首次ctDNA检测时即检出ESR1突变，随着随访时间的延长，研究者观察到了转换策略的PFS1和生活质量获益，PFS2、无化疗/无ADC生存期也呈现出有利趋势，但总生存期（OS）数据尚不成熟。 ESR1突变动力学 循环中ESR1突变变异等位基因比例（VAF）的动态变化可反映治疗应答。PADA-1中，转换至氟维司群的患者在2个月时ESR1突变清除率更高（70.9% vs 32.8%，P<0.001），且ESR1清除至检测阈值以下与更长的PFS相关（HR 0.36）。在SERENA-6中，口服SERD治疗8周后ESR1突变VAF中位变化为-100%，而对照组升高66.7%。在SERENA-2试验中也观察到口服SERD可在4周内将ESR1突变VAF降至（接近）检测阈值的水平。这表明，对耐药相关分子标志物的动态监测在评估治疗应答方面具备潜在价值。 此外，在多项研究中，不同ESR1等位基因变异（如Y537S和D538G）对新一代ER靶向药物的应答基本一致；但真实世界分析表明，ESR1高度多克隆性（≥4个同时存在的ESR1突变，见于约10%的患者）可能与治疗时间缩短相关。 共识与争议：临床实践中的关键议题 随着多款新一代内分泌治疗药物应用于临床实践，HR+/HER2−晚期乳腺癌在CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择日益丰富（图1），但同时也带来了最佳方案选择与序贯策略等一系列亟待解决的临床问题。 图1 基于新一代ER靶向药物最新Ⅲ期临床数据的HR+/HER2-乳腺癌治疗决策流程 为明确当前HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗领域的共识与核心争议问题，研究者通过系统收集来自乳腺癌研究领域权威专家及社区肿瘤医生的调查数据，并结合临床现状进行了综合分析： 临床实践中的治疗选择考量：在HR+/HER2−晚期乳腺癌的二线及后线治疗中，目前已有多种方案可供选择。在此背景下，如何利用临床-基因组生物标志物来指导治疗决策，成为临床实践中的核心问题。调查显示，临床医生在制定二线治疗决策时受到ESR1和PI3K/AKT通路状态、既往CDK4/6抑制剂治疗持续时间、疾病负荷与症状以及患者体能状态等多重因素的影响。 对于ESR1突变、一线CDK4/6抑制剂获益持久（>2年）且为骨转移为主、症状轻微的患者，权威专家与社区肿瘤医生的选择高度一致，分别有80%和84%倾向于选择口服SERD单药。 对于一线CDK4/6抑制剂获益时间较短（<1年）且有症状性内脏转移的患者，两个群体的选择出现了明显分歧：70%的权威专家倾向于选择化疗或ADC，而社区肿瘤医生中仅48%选择化疗或ADC，仍有52%选择口服SERD单药。这一差异反映出不同实践环境下对数据解读和管理模式的差异——社区肿瘤医生在侵袭性更强的疾病背景下仍倾向于保留内分泌治疗。 ESR1/PIK3CA共突变的最佳治疗策略：约15%–20%的HR+晚期乳腺癌患者同时携带ESR1和PIK3CA突变。针对此类患者，目前临床上有多种治疗方案可供选择： 口服SERD单药治疗：EMERALD和EMBER-3的亚组分析显示，口服SERD在共突变肿瘤中仍可实现治疗获益，但中位PFS获益幅度低于单纯ESR1突变患者，且这一结论也得到真实世界研究的证实。 SERD联合靶向治疗：在联合治疗方面，evERA试验的分析表明，口服SERD联合mTOR抑制剂在共突变亚组中的获益同样明确。 对于疾病进展缓慢、以骨转移为主、既往CDK4/6抑制剂获益持久的共突变患者，权威专家以60%的多数倾向于选择口服SERD单药，而社区肿瘤医生则呈现基本持平的选择——口服SERD单药与联合方案各占36%。对于疾病更具侵袭性的患者，权威专家中50%转向联合方案，而社区肿瘤医生中选择联合方案的比例仅为38%，仍有26%选择口服SERD单药。 需要明确的是，目前尚无确定的最佳序贯策略。对于具有多种生物标志物指导治疗选择的患者而言，确定最佳治疗方案仍是临床医生面临的最大挑战之一。最终决策需综合肿瘤负荷、既往治疗反应、合并症和患者偏好进行个体化考量。 不同口服SERD之间的等效性：目前，elacestrant和imlunestrant已获批用于HR+/HER2−、ESR1突变晚期乳腺癌的治疗，其他口服SERD尚处于研发阶段。考虑到目前尚缺乏头对头的临床试验，因此在跨试验比较时需对研究数据进行审慎解读。调查结果显示： 在接受调查的权威专家中，约半数认为不同口服SERD的疗效和耐受性相当，且85%认为imlunestrant可在使用elacestrant的场景下作为替代用药。 社区肿瘤医生对口服SERD类药物的等效性认同度相对较低，但多数（62%）仍认为imlunestrant和elacestrant在临床上可进行互换。 在多项调查中，两个群体均将胃肠道毒性、肝毒性和疲劳列为常见的药物相关不良反应，心脏毒性被视为部分药物的特异性问题，尽管不稳定型心绞痛病史让部分临床医生持保留态度，但高脂血症通常不被视为该类药物的治疗限制因素。 ctDNA监测指导早期治疗转换的临床价值：SERENA-6试验显示，在分子进展阶段切换至口服SERD可显著改善PFS，延长生活质量恶化时间，PFS2和无化疗生存期也呈现有利趋势，但对OS的影响尚不明确，ctDNA监测频率和成本效益也尚未确定。调查显示： 约65%的权威专家认为在广泛采纳前仍需更多数据，但仍有约1/3认为其在特定患者中已有临床获益，可立即实施。 多数社区肿瘤医生认为现有证据已足以支持在临床上进行ESR1监测以指导治疗转换。 辅助治疗中的应用前景：目前已有临床试验（lidERA研究）证实了口服SERD在降低早期乳腺癌复发风险上显著优于标准内分泌治疗，但该试验未纳入辅助治疗期间CDK4/6抑制剂经治的患者，因此仍需开展进一步的研究，探究是否能在更大范围的患者群体中有效获益。此外，多项Ⅲ期研究正陆续开展中，以明确口服SERD在早期辅助治疗中的应用前景。随着循证证据的持续积累，期待未来早期乳腺癌患者能够拥有更加多样的治疗选择。 未来发展方向 当前，以新一代ER靶向药物为基础的联合方案仍在持续开展临床探索，EMBER-3研究数据已证实口服SERD与CDK4/6抑制剂的联合方案有望成为晚期乳腺癌的新选择。此外，SERD与CDK4选择性抑制剂、CDK2抑制剂、KAT6抑制剂等新型靶向药物的联合探索也即将开展探索，值得期待。 随着HR+乳腺癌治疗格局的日益复杂，临床医生在为患者制定个体化治疗方案的过程中，需要基于药物安全性特征、临床和基因组生物标志物以及患者的经济状况进行综合评估。需要关注的是，若在辅助阶段使用口服SERD，患者复发后更易产生非ESR1突变介导的耐药机制，将影响后线方案选择与新药研发方向。除Ⅲ期注册临床试验外，多中心临床实践数据、转化医学研究与真实世界证据可进一步深化认知、验证前瞻性试验结果，持续优化各类新型药物单药及联合方案的临床应用。未来，期待生物标志物指导的治疗选择可为患者带来更加安全、高效的个体化治疗体验。 参考文献： [1] Lloyd MR, Shatsky RA, Love N, Wander SA. SERD Wars: Clinical Integration of Emerging Endocrine-Directed and Precision Therapies in Breast Cancer. JCO Oncol Pract. 2026 Jul 7:OP2600199. 编辑：Penny 审校：Ninian 排版：Ivy 执行：Ocean 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。