Overlap syndrome

关注并星标CPHI制药在线 系统性硬化病（SSc），又称硬皮病，是一种以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官纤维化或硬化为特征的自身免疫性结缔组织病，2018年5月被列入中国第一批罕见病目录。SSc常累及全身多系统，包括胃肠道、心脏、肺、肾等脏器，其中肺部受累是SSc是常见且严重的内脏损害之一，主要表现为肺间质病变（ILD）和肺动脉高压（PAH），这两者占SSc相关死亡原因的60%。 根据皮肤受累范围及临床特点，SSc可分为四型：局限皮肤型SSc、弥漫皮肤型SSc、重叠综合征和无皮肤硬化型SSc。 流行病学数据显示：SSc的全球总患病率为17.6/10万，发病高峰年龄在 45~65岁，女性发病率高于男性，但男性SSc患者往往病情较重，更易出现弥漫性皮肤病变、指端溃疡和肺动脉高压（PAH），预后相对较差。 SSc治疗现状 SSc发病机制复杂，包括自身免疫学说、血管病学说和胶原合成异常学说等。但由于病因未明，SSc长期以来缺乏有效的治疗手段。临床上主要通过免疫药物及一些对症治疗来控制疾病进展，环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱等免疫抑制剂抑制来免疫系统的异常反应，减轻炎症和纤维化等病理过程。硫唑嘌呤等免疫调节剂调节免疫系统的功能，减轻自身免疫反应。此外，临床上还使用非甾体抗炎药、钙剂、免疫球蛋白及糖皮质激素等对症支持来控制病情。 2019年9月，FDA批准勃林格殷格翰的Ofev（nintedanib，尼达尼布）用于延缓系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）成人患者的肺功能下降。该药是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争性抑制成纤维细胞生长因子受体、血管内皮 生长因子受体、血小板源性生长因子受体等受体酪氨酸激酶，阻断对成纤维细胞的增殖、迁徙和转换起关键作用的信号传导，从而抑制肺纤维化病变。 2021年3月，FDA批准罗氏IL-6受体抑制剂Actemra/RoActemra（tocilizumab，托珠单抗）皮下注射液，用于延缓SSc-ILD成人患者肺功能下降的速度。这使Actemra/RoActemra成为FDA批准的第一款用于治疗SSc-ILD的生物疗法。 在研SSc药物进展 据不完全统计，目前全球已出现多款在研SSc新药，详见下表。在研SSc新药作用靶点多样，且药物类型也非常多样化，涉及化药、单抗、干细胞疗法等。 具体品种来看，Anifrolumab是一款首创Ⅰ型干扰素受体（IFNAR1）拮抗剂，已被批准用于治疗系统性红斑狼疮。研究表明，I型干扰素能够直接影响T细胞的增殖与活化，因此，Anifrolumab作为一种中和干扰素的药物，能够减少SSc患者T细胞的活化与增值，从而达到治疗SSc的目的。目前，Anifrolumab治疗SSc的3期临床试验正在进行中。 贝利尤单抗是GSK研发的一款靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）的单克隆抗体，通过特异性结合BLyS抑制B细胞的存活和增殖，其静脉注射剂已被批准成人和儿童系统性红斑狼疮，以及活动性狼疮肾炎。 与静脉注射相比，贝利尤单抗的皮下注射剂型具有缩短治疗时间和提高治疗便利性的潜力。目前，贝利尤单抗皮下注射液正在国内开展一项针对SSc-ILD成人患者的国际多中心（含中国）2/3期研究。 Amlitelimab由赛诺菲与ImmuNext合作开发，是一种皮下注射的全人源化、非耗竭性单克隆抗体，通过与OX40L结合，旨在恢复促炎及调节性T细胞之间的免疫稳态，从而有潜力治疗许多免疫介导及炎症性疾病。此外，amlitelimab在抑制T细胞依赖性炎症的同时，不会导致免疫细胞的清除，从而潜在避免了免疫抑制的副作用。Amlitelimab被开发用于治疗特应性皮炎、哮喘、多发性硬化、化脓性汗腺炎、SSc等自免疾病，其中针对SSc相关间质性肺疾病（SSc-ILD）的临床试验处于2期阶段。 BI 685509是一种不依赖一氧化氮的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，可增加环磷酸鸟苷（cGMP）的产生。cGMP升高与血管舒张、血管床中的适当内皮功能以及抗纤维化、抗增殖和抗炎作用相关。BI 685509可能针对导致SSc表现的基础血管病变和纤维化。目前，BI 685509针对SSc的临床试验处于2期阶段。 FT011是一种口服药物，旨在阻断GPR68蛋白受体的活性。GPR68是一种特定的G蛋白偶联受体(GPCR)，可介导与炎症和纤维化相关的信号通路，其在健康组织中处于沉默状态，但在受伤或患病后被激活。证据表明：GPR68在导致炎症和纤维化的多个下游通路中发挥作用。临床试验数据显示：FT011在改善肺功能和缓解身体残疾方面表现出显著疗效。2024年7月，FT011被EMA授予孤儿药资格，用于SSc。 RY_SW01是一款人脐带间充质干细胞来源的干细胞疗法。与传统疗法相比，脐带间充质干细胞（MSCs）可以通过多通路进行免疫调节，并分泌细胞因子达到抗纤维化的作用；安全性方面，不会引起类似免疫抑制剂带来的不良反应。2023年8月，RY_SW01治疗SSc的临床试验申请获CDE批准。 CABA-201是Cabaletta Bio开发的一款使用4-1BB共刺激信号的全人源CD19 CAR-T疗法，有望成为B细胞驱动的自身免疫性疾病的潜在治疗方法。2024年1月，CABA-201治疗SSc的1期临床试验启动。2024年3月，该药被FDA授予治疗SSc的孤儿药资格。 VUM02是中源协和自主研发的冷冻保存型干细胞制剂，是由经筛选的健康新生儿脐带组织通过体外分离、扩增、收获、冻存后制备的人脐带源间充质干细胞（UC-MSC）候选药物。2024年9月，VUM02治疗SSc的临床试验申请获CDE批准。 RJMty19是瑞顺生物基于人源化CD19-CAR全球专利开发的一款创新现货通用型第二代DNT细胞治疗候选药物被，被开发用药治疗难治性系统性红斑狼疮、复发/难治性B细胞非霍奇金巴瘤、CD19阳性成人复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病和SSc等。今年9月，RJMty19治疗SSc的临床试验申请获CDE批准。 此外，Blinatumomab也被开发用于治疗SSc。该药是一种双特异性抗体结构，通过结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD19，介导T细胞与B细胞的相互作用，导致后者被前者破坏。Blinatumomab已被证实能引起血液肿瘤患者的B细胞耗竭及免疫球蛋白水平下降。 2024年6月，来自德国慕尼黑大学附属医院(LMU)血液科的Marion Subklewe等人在《European Journal Of Cancer》杂志上发表了题为"Application of blinatumomab, a bispecific anti-CD3/CD19 T-cell engager, in treating severe systemic sclerosis: A case study"的案例研究论文结果显示：Blinatumomab安全有效，治疗过程中所有剂量下的耐受性良好，SSc患者的症状得到有效改善。 总结 整体来看，近些年罕见病系统性硬化症（SSc)的治疗进展有限，最新获批的两款药物--尼达尼布、托珠单抗也仅被批准用于延缓系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）成人患者的肺功能下降，并不能从根上治愈SSc。纵观在研SSc药物，其作用靶点非常多样，这从一定程度上可以看出SSc的发病机制并不十分明确。期待在药企的不懈努力下，SSc治疗早日迎来重大突破。 END END END END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

关注并星标CPHI制药在线慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是指异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后，受者在重建供者免疫的过程中，来源于供者的淋巴细胞攻击受者脏器产生的临床病理综合征（包括经典型 cGVHD 和重叠综合征）。cGVHD发生机制复杂，临床表现多样，个体差异大，病程迁延持久，其主要病理生理过程是免疫炎症反应，常见和特征性的病理改变是纤维化。       cGVHD是造血干细胞移植(HSCT)的主要并发症之一，发生率约为30%-70%。而且，cGVHD是导致非复发死亡率(NRM)最常见的原因（37.8%）。       cGVHD治疗现状       目前，cGVHD的一线治疗是糖皮质激素联合或不联合钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI，如环孢素、他克莫司、西罗莫司），但其-线治疗有效率仅为50%，超一半患者需要在2年内接受二线治疗。而且长期大剂量使用容易导致不良反应。       cGVHD二线治疗目前还无标准的优选治疗方案，但临床上有多个药物可供选择，如甲氨蝶呤、芦可替尼、伊布替尼、利妥昔单抗、伊马替尼、间充质干细胞、小剂量白介素-2（IL-2）、吗替麦考酚酯等，不过具体选择哪个药物药根据患者的病情进行个体化选择。       其中芦可替尼是一款口服JAK1/2抑制剂，2021年9月被FDA批准用于治疗曾接受过一种或两种全身性治疗的成人和12岁cGVHD患者。新英格兰医学杂志（NEJM）上发表的芦可替尼治疗cGVHD的3期临床试验REACH3结果显示：与当前最 佳疗法相比，芦可替尼可显著提高青少年和成人cGVHD患者的客观缓解率（ORR）、无失败生存率（FFS）和症状缓解率（SR）。此外，芦可替尼还于2023年4月在国内被批准用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上急性移植物抗宿主病（aGVHD）患者。       伊布替尼是FDA批准的首个cGVHD治疗药物，它一款口服BTK抑制剂抑制剂，2017年8月被FDA批准用于治疗经过一次或多次治疗失败的cGvHD成年患者，2022年8月又被FDA批准用于治疗1岁及以上、曾接受过一次或多次治疗失败的cGVHD患儿。已公布的伊布替尼治疗cGVHD的单臂临床试验数据显示：67% cGVHD患者症状得到改善，48％患者实现5个月或更久的持续症状改善。       不过芦可替尼和伊布替尼这两款药物主要作用于cGVHD的炎症阶段，没有直接的抗纤维化作用机制。而且，这两款药物也存在明显副作用，其中芦可替尼治疗后发生≥3级不良事件的比例高达57%，而且有5.5%患者发生任意级别的CMV感染或再激活。伊布替尼治疗后发生≥3级感染发生率高达47.4%，其中最常见的有肺炎（21.1%）和蜂窝织炎（15.8%），且还有10.5%的患者发生≥3级血小板减少。       cGVHD三线治疗有限，据不完全统计仅有芦可替尼、伊布替尼和贝舒地尔。而且，尤其对于糖皮质激素耐药（SR）cGVHD的三线治疗，临床上存在明显未满足的医疗需求。其中，Kadmon Holdings/赛诺菲的Rezurock（belumosudil，贝舒地尔）于2021年7月被FDA批准用于治疗先前接受过至少2种系统疗法治疗失败的cGVHD儿科（年龄≥12岁）和成人患者。       贝舒地尔是一款rho相关的含卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂。而ROCK2介导的信号通路在调节炎症和纤维化反应中具有重要作用。该药通过减轻STAT3的磷酸化，加强STAT5的磷酸化，从而下调过度活化的T辅助细胞（Th17），并增强调节性T细胞（Treg）功能，进而重建免疫平衡。目前，该药已于2023年8月在国内被批准用于治疗cGVHD。       cGVHD在研药物进展       随着对cGVHD研究的深入，以及新药的研发，目前全球还有多款新药被开发用于治疗cGVHD，详见下表。值得一提的是，cGVHD治疗领域出现了新靶点药物，Axatilimab是一种靶向集落刺激因子-1受体（CSF-1R，被认为是控制单核细胞和巨噬细胞存活和功能的细胞表面蛋白）的单抗。在临床前模型中，抑制CSF-1R信号传导已被证明可减少疾病介导的巨噬细胞及其单核细胞前体的数量，并阻止皮肤和肺cGVHD的发展。目前，该药用于治疗至少经过两线系统治疗失败cGVHD的BLA正在美国接受优先审查，PDUFA日期为2024年8月28日。             已公布的Axatilimab治疗复发性或难治性活动性GVHD成人和儿童患者的2期临床AGAVE-201数据显示：治疗前6个月内，每2周接受0.3mg/kg治疗组患者的ORR最高，为74%，而且该治疗组中位反应时间为1.7个月，其中60%的患者在12个月时保持反应。此外，在0.3mg/kg剂量组中，55%患者在改良的Lee症状量表评分（次要终点）中至少获得7分的改善。而且，在基线时观察到所有涉及器官的器官特异性反应，在纤维化主导的器官中有显著反应：食管（78%）、关节和筋膜（76%）、肺（47%）和皮肤（27%）。       安全性方面，试验中最常见出现的治疗相关不良事件是天冬氨酸氨基转移酶、血液肌酸磷酸激酶、脂肪酶、乳酸脱氢酶和丙氨酸氨基转移酶升高。       和誉医药也自主研发了一款CSF-1R靶向药，即ABSK021。与Axatilimab不同，ABSK021是一款全新的口服、高选择性、高活性CSF-1R小分子抑制剂，被开发用于治疗腱鞘巨细胞瘤、cGVHD和晚期胰腺癌等，其中针对腱鞘巨细胞瘤的临床试验已进入3期阶段，针对cGVHD的临床试验已进入2期阶段。2023年12月，和誉医药与默克就该药达成独家许可协议，首付款金额高达5.03亿元。       我国药企也积极布局cGVHD领域，其中泰德制药的TDI01是一款高选择性ROCK2抑制剂，被开发用于治疗特发性肺纤维化、尘肺病、cGVHD等疾病，其中治疗中重度cGVHD的临床试验处于1b/2期阶段。       正大天晴的TQ05105是一个全新具有国家自主知识产权的小分子JAK1/2及ROCK1/2靶向抑制剂，已有临床数据显示：TQ05105对于糖皮质激素相关或依赖性cGVHD治疗有很好的疗效，最 佳缓解率达86%，且对于皮肤黏膜、口腔、肺等器官损伤具有很好的疗效。       与国际上市JAK2抑制剂相比，TQ05105的总体缓解率、疗效、各脏器功能特别是肺纤维化均显示出很好的结果，这或与其为JAK/ROCK双靶点的作用机制相关。       恒瑞医药的SHR0302是其自主研发的一款高选择性JAK1抑制剂，2023年其口服溶液在国内获批开展治疗cGVHD的临床试验。此外，该药还被开发用于治疗类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、斑秃、银屑病关节炎等，其中其片剂治疗成人及12岁以上青少年中重度特应性皮炎的3期临床试验已达到共同主要终点及次要终点；其外用软膏用于治疗轻中度特应性皮炎的临床试验也已进入3期阶段。       总结作为造血干细胞移植(HSCT)的主要并发症之一，cGVHD后线治疗还存在很大未满足的市场需求。目前，国内外多家药企积极布局cGVHD后线治疗，其中Axatilimab有望今年出线，成为首款治疗cGVHD的CSF-1R靶向药。和誉医药、恒瑞医药、正大天晴等国内药企也积极布局cGVHD领域，期待我国药企研发的cGVHD新药可以早日迎来重大突破。【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

▎药明康德内容团队报道6月8日消息，以明生物（Immune-Onc Therapeutics）公布了潜在“first-in-class”靶向LILRB4的人源化IgG1单克隆抗体IO-202的1期临床试验数据。该治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）和慢性粒-单核细胞白血病（CMML）的临床1期研究剂量递增部分的试验数据，将在2023年6月9日以壁报形式在欧洲血液学协会（EHA）年会上发表。IO-202是一种人源化IgG1单克隆抗体，可以以高亲和力和特异性结合LILRB4（又称ILT3），阻断LILRB4和ApoE及Fibronectin等多个配体的相互作用，在治疗血液瘤和免疫治疗实体瘤方面具有广泛潜力。针对血液瘤的临床前研究表明，IO-202通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）清除高表达LILRB4的细胞，激活T细胞杀伤作用将“别杀我”信号转换为“来杀我”信号，并通过抑制血液瘤细胞浸润将“看不到我”信号转换为“我在这里”信号。本次以明生物公布的是IO-202美国1期多中心、开放标签剂量递增临床研究数据，该研究主要目标为评估IO-202在单核细胞分化型AML和CMML患者中的安全性和耐受性；次要和探索性目标包括IO-202单药或与阿扎胞苷（AZA）联合治疗的药代动力学、免疫原性、药效学（PD）生物标志物作用和临床应答率。研究结果显示，IO-202治疗耐受性良好。研究没有观察到剂量限制性毒性，也没有达到最大耐受剂量。在单药治疗队列中，一例CMML患者出现临床获益超过一年，一例AML患者实现部分缓解（PR）；在联合治疗队列中，一例LILRB4高表达的 AML患者获得完全缓解（CR）超10个月，现仍持续。此外，五例CMML患者中有三例获得临床效益，包括骨髓完全缓解。基于该试验剂量递增部分的积极结果，采用生物标志物带动的患者筛选策略，以明生物已开始剂量扩展队列的入组工作，招募LILRB4高表达的单核细胞分化型AML患者以及CMML患者。IO-202美国临床1期研究者、美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心白血病科副教授Courtney DiNardo医学博士表示：“AML是美国成年急性白血病中最常见的类型，具有复发和难治性疾病发生率高的特点。单核细胞AML对标准疗法具有抗药性，因此亟需突破性药物。CMML是一种罕见的白血病重叠综合征，表现为单核细胞在血液和骨髓中蓄积，同时具有髓细胞增殖和增生异常特征。研究结果表明，IO-202作为单药或与单核细胞AML和CMML标准化疗联合使用，具有很好的安全性和积极的临床活性，表明LILRB4可能是难治性血液肿瘤的重要治疗靶点。”以明生物首席医学官Paul Woodard医学博士表示：“对于IO-202单药或与阿扎胞苷联合用于经多线治疗复发或难治性R/R AML和CMML患者的疗效数据，我们感到非常鼓舞。基于这些数据，我们为正在进行中的剂量扩展研究阶段制定了患者富集策略，选择最有可能对IO-202产生应答的AML患者。我们也很高兴FDA已授予IO-202用于治疗R/R CMML的快速通道资格，这是继2022年IO-202获得治疗R/R AML快速通道资格后的又一项认定。我们期待与FDA及试验研究者密切合作，加速IO-202在恶性血液瘤中的临床开发。”参考资料：[1]以明生物IO-202治疗复发或难治性AML和CMML患者Ⅰ期临床试验数据亮相2023年EHA年会. Retrieved Jun 8，2023, From https://mp.weixin.qq.com/s/3YE7jdbkZavzzM76QnsDlg本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。