Penile Neoplasms

点击蓝字 关注我们2025年4月10日，肿瘤学顶级期刊、CELL旗下子刊Cancer Cell在线发表了由中山大学肿瘤防治中心泌尿外科韩辉、郭胜杰和内科史艳侠、安欣牵头的一项全国多家医院参与的前瞻性II期临床试验结果（点击文末阅读原文查看）。在前期回顾性研究的基础上，该研究首次前瞻性报道免疫检查点抑制剂（特瑞普利单抗）联合表皮生长因子单克隆抗体药物（尼妥珠单抗）及紫杉醇为基础的化疗（TNT方案）新辅助治疗高危局部晚期阴茎癌（cT4/cN3M0）的临床疗效及安全性。研究结果显示，TNT方案的疗效远高于传统化疗方案，能够大幅提高患者治愈率和生存期，有望改写晚期阴茎癌诊疗的指南并成为新的治疗方案。阴茎癌是一种严重危害男性健康的恶性肿瘤，超过95%的组织学类型为鳞状细胞癌。局部晚期及转移性阴茎癌的预后极差，2年的生存率仅为21%。目前，局部晚期阴茎癌国内外指南推荐的一线治疗为新辅助化疗，标准方案为TIP（顺铂、紫杉醇、异环磷酰胺），但总体疗效有限。TIP方案在局部晚期患者中的客观缓解率（ORR）为50%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为8.1个月和17.1个月。中肿团队在晚期阴茎癌治疗中的探索近10年来，中肿阴茎癌团队聚焦免疫及靶向药物在晚期阴茎癌中的应用，积累了近200例晚期阴茎癌的靶向免疫治疗数据。邓创宗、尧凯及韩辉等在国际上较早研究PD-L1在阴茎癌组织中的表达，发现高达53.4%的阴茎癌组织表达PD-L1，为后续临床上使用PD-L1抑制剂奠定理论基础；2019年，黄康博、韩辉报道了6例患者EGFR靶向单药治疗晚期阴茎癌的有效性及安全性。国际同类研究报道PD-1单抗单药治疗有效率低（0-16.7%），韩辉团队在国际上率先牵头开展全国多中心回顾性探索免疫联合化疗方案治疗晚期阴茎癌的疗效及安全性，发现免疫联合化疗显著提升短期疗效，客观缓解率达到78.1%。但从长期生存结局看，免疫联合化疗的中位总生存期和中位无进展生存期分别为15个月和19.3个月，较单纯化疗仅小幅度提升，仍不满足临床需求。根据前期探索及国际同行发表的数据，韩辉、史艳侠团队认为，局部晚期阴茎癌恶性程度高，靶向药物和新型免疫治疗单药疗效不佳，传统化疗联合靶向和免疫药物可能取得突破疗效。2018年，本团队率先在国际上尝试免疫联合EGFR靶向和化疗的三联方案治疗晚期阴茎癌，回顾性的探索研究发现该方案在IV期阴茎癌中的ORR达到76.5%，2年的无进展生存率和总生存率达到68.4%和62.9%。2020年8月，研究团队注册前瞻性单臂II期临床试验（NCT04475016），旨在验证免疫联合EGFR靶向和顺铂为基础的化疗（TNT研究）新辅助治疗高危局部晚期阴茎癌的疗效及安全性。该研究最终纳入29例cT4/cN3M0阴茎癌患者，其中24例在新辅助治疗后接受巩固性手术，病理完全缓解率（pCR）达到48.3%，客观缓解率达到82.8%，较既往化疗方案均有显著提升。两年的无进展生存率和总生存率分别为65.5%和72.4%，疗效远高于传统方案，有望改写晚期阴茎癌的诊疗指南并成为新的治疗方案。通过转录组测序、全外显子测序及免疫组化发现CD8+ T细胞密度、TP53突变状态及PD-L1表达水平是该方案疗效和/或生存的潜在生物标记物。TNT新辅助治疗的疗效及生存数据：（A）病理完全缓解率，（B）靶病灶瘤径变化百分比，（D）无疾病进展生存期（PFS），（E）总生存期（OS）研究结果显示，TNT方案可以显著提高局部晚期阴茎癌患者的客观反应率和病理完全缓解率，有望提高患者总生存期，40%左右患者可能获得治愈。目前，研究团队正在开展1项前瞻性探讨TIP（紫杉醇+异环磷酰胺+顺铂）方案联合特瑞普利单抗新辅助治疗局部晚期阴茎癌的单臂临床研究，计划入组25例。中肿阴茎癌诊疗团队每年收治阴茎癌患者200例左右，已经成为国内数量最大的单中心收治单位。中肿阴茎癌的患者来源于全国各地，诊疗水平达到了国内及世界领先水平。近20年来，阴茎癌研究团队累计发表研究SCI论文47篇，成果分别被NCCN，EUA，AUA和AJCC等指南应用，参与编写了中国阴茎癌诊疗指南。本次研究论文的发表也显示中肿阴茎癌团队的诊疗水平走在国际前列，研究成果将使更多阴茎癌患者获益。中山大学肿瘤防治中心泌尿外科韩辉主任医师、内科史艳侠教授为文章共同通讯作者，内科安欣主任医师、泌尿外科郭胜杰主任医师、泌尿外科博士研究生晏如、薛婷和熊龙滨为文章共同第一作者。研究者简介：最后通讯作者：韩辉中山大学肿瘤防治中心泌尿外科副主任，主任医师。擅长肾脏肿瘤、腹膜后肿瘤的精准外科治疗，阴茎癌的综合治疗。中国阴茎癌治疗指南主要编写者，阴茎癌的外科及综合治疗水平国际领先，多项研究被国际诊疗指南采用推荐。以第一或通讯作者（含共同）在Cancer Cell、Sci Immunol、J Natl Compr Canc Netw、Cancer Commun (Lond)、Int J Surg、Cell Death Dis、J Urol、Cancer、BJU Int等国际著名杂志上发表SCI论文30余篇。共同通讯作者：史艳侠中山大学肿瘤防治中心内科副主任, 主任医师、主诊教授、博士生导师。广东省杰出青年医学人才，中山大学肿瘤防治中心临床科学家，美中抗癌协会医学奖获得者。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省重点国际合作项目等；以第一或通讯作者在Cancer Cell, Advance Science, PNAS, Caner research, Clincal caner research等杂志发表论文。第一作者：安欣中山大学肿瘤防治中心内科主任医师、主诊教授、硕士生导师。擅长泌尿生殖系肿瘤和乳腺癌的内科系统治疗。主持或参与国家自然科学基金和省部级课题多项，以第一/通讯作者发表SCI论文30余篇。共同第一作者：郭胜杰中山大学肿瘤防治中心泌尿外科主任医师、硕士研究生导师，主诊教授，泌尿外科科秘书。致力于泌尿系肿瘤的肾癌、肾上腺肿瘤及阴茎癌基础和临床研究。以第一或通讯作者（含共同）在Cancer Cell、JNCCN和BJS等国际权威杂志发表多篇研究论文，主持国家，省，部及厅级基金6项。来源：泌尿外科文：熊龙滨编辑：赵现廷 审核：陈鋆 审核发布：文朝阳、周昕熙END声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号原标题：中肿阴茎癌TNT研究登顶Cancer Cell，开启靶向免疫联合化疗新时代编辑：lagertha审核：南星

摘要：人乳头瘤病毒（HPV）与多种癌症相关，如宫颈癌、阴茎癌、肛门癌等 。目前市面上的 HPV 疫苗以 L1 蛋白组装的病毒样颗粒为基础，共有 6 种获批的预防性疫苗。这些疫苗在预防 HPV 感染和相关疾病方面效果显著，但全球疫苗接种情况并不理想。不同剂量的疫苗接种方案正在研究中，性别中性接种、对 HPV 相关疾病患者的接种以及 HIV 感染者的接种也各有特点和需要关注的问题。HPV 疫苗在防控 HPV 相关疾病上意义重大，但仍有许多方面需要进一步研究和改进 。一、HPV 与癌症的关联HPV 是引发多种癌症的重要因素，约 5% 的癌症与它有关 。其中，宫颈癌受 HPV 影响最为显著，超过 95% 的宫颈癌病例都和 HPV 感染相关，2018 年全球有大量新增病例和死亡病例，且低收入和中等收入国家的负担更重。HPV 在口咽癌中的作用也不容忽视，在欧美地区，口咽癌的发病率持续上升，在美国，口咽癌已成为最常见的 HPV 相关癌症 。此外，HPV 还与肛门癌、食道癌等存在关联 。（原文 Figure 1，展示全球宫颈癌年龄标准化发病率估计图，直观呈现宫颈癌在全球的分布情况，让读者更清晰地了解 HPV 相关癌症的地域差异）二、HPV 的结构与分型HPV 病毒颗粒直径约 60nm，由 72 个五聚体衣壳粒包裹着环状双链 DNA 基因组 。其基因组编码调节区域、两种结构蛋白（L1 和 L2）以及多个早期蛋白。L1 蛋白是主要的衣壳蛋白，能自我组装成病毒样颗粒，是现有 HPV 疫苗的基础。HPV 属于乳头瘤病毒科，根据 L1 基因序列可分为不同的属、类型、亚型和变体 。目前官方认定的 HPV 类型有 221 种，还有数据库中未克隆的病毒序列，使得 HPV 类型总数超过 800 种 。三、致癌及引发湿疣的 HPV 类型特定类型的 HPV 具有致癌性，其中 HPV - 16 最为突出，在致癌 HPV 类型中占主导地位 。HPV - 18、31、33 等多种类型也会引发宫颈癌 。HPV - 16 和 18 是全球约 70% 癌症的致病因素，这也是疫苗研发重点关注的类型 。另外，超过 90% 的生殖器疣由 HPV - 6 和 HPV - 11 引起 。（若有相关数据图表，可插入展示不同 HPV 类型在癌症和生殖器疣中的分布情况，帮助读者理解各类 HPV 的危害）四、HPV 疫苗概述现有 6 种获批的预防性 HPV 疫苗，包括 3 种二价、2 种四价和 1 种九价疫苗 。这些疫苗均基于 HPV L1 蛋白组装的病毒样颗粒研发，能诱导产生 HPV 型特异性中和抗体 。早期动物实验证明了基于 L1 VLP 疫苗的有效性，随后的人体试验也验证了其预防 HPV 感染和相关疾病的效果 。不同疫苗的免疫原性存在差异，接种后抗体水平会随时间下降，但仍有保护作用 。（原文 Table 1，展示 6 种 HPV 疫苗的特点，包括价数、VLP 类型、制造商、许可日期、佐剂、表达系统和接种程序等，方便读者对比不同疫苗）五、全球 HPV 疫苗接种情况世界卫生组织（WHO）提出到 2030 年，90% 的 15 岁以下女孩完成 HPV 疫苗全程接种的目标，以降低宫颈癌发病率 。然而截至 2022 年 11 月，许多国家，尤其是宫颈癌高发国家，仍未将 HPV 疫苗纳入国家免疫计划 。低收入和中等收入国家多采用二价或四价疫苗，而九价疫苗主要在高收入国家使用 。新冠疫情对低收入和中等收入国家的 HPV 疫苗接种产生了重大影响 。（原文 Figure 2，展示全球 HPV 疫苗引入情况，使读者直观了解各国的疫苗接种覆盖现状）六、疫苗接种剂量的研究减少 HPV 疫苗接种剂量的研究正在进行中 。多项试验表明，两剂或单剂疫苗对部分人群可能有效 。例如，Cervarix® 疫苗在哥斯达黎加的试验中，两剂和单剂对 HPV - 16/18 感染的预防效果与三剂相近；在印度的研究中，单剂 GARDASIL® 疫苗对 HPV - 16 和 18 的持续感染预防效果与两剂或三剂相似 。不过，目前缺乏单剂疫苗对男孩有效性的证据 。WHO 也根据研究结果更新了疫苗接种建议 。七、补种 HPV 疫苗的意义补种 HPV 疫苗可以提高疫苗覆盖率 。即使人们已经感染了 HPV，也可能未感染疫苗所针对的所有类型，补种能为他们提供额外保护 。在英国、美国和意大利等地的研究都证实了补种疫苗的有效性，它不仅能降低 HPV 感染率，还能减少相关疾病的发生，在一些人群中还具有成本效益 。八、HPV 疫苗对相关疾病患者的作用虽然 HPV 疫苗主要用于预防，但对正在接受 HPV 相关病变治疗的患者也有益处 。例如，对患有宫颈上皮内瘤变、生殖器疣、肛门肿瘤和复发性呼吸道乳头状瘤病的患者，疫苗可以抑制疾病的进一步发展 。不过，还需要更多随机对照试验来确定其作为标准治疗方案的可行性 。九、男性接种 HPV 疫苗的重要性性别中性接种 HPV 疫苗对提高群体免疫力和预防男性 HPV 相关疾病意义重大 。HPV 主要通过性传播，保护男性免受感染可以减少其传播给伴侣的风险 。男性感染 HPV 后，不仅会引发生殖器疣，还可能导致口咽癌和肛门癌等，且这些癌症往往发现较晚，治疗难度大 。在许多高收入国家，性别中性接种已被证明具有成本效益 。十、HIV 感染者接种 HPV 疫苗的情况HIV 感染者更容易发生持续性 HPV 感染，患肛门癌和宫颈癌等相关癌症的风险更高 。WHO 建议 HIV 感染者接种至少两剂，最好是三剂 HPV 疫苗 。但目前关于 HPV 疫苗对 HIV 感染者的长期效果研究不足，例如疫苗接种在 HIV 感染前和感染后的效果差异，以及改变接种剂量的影响等，都有待进一步研究 。十一、结论HPV 疫苗在预防特定类型的 HPV 感染和相关疾病方面效果显著，尤其是对宫颈癌的防控 。全球应加大对年轻人的 HPV 疫苗接种力度，特别是在宫颈癌筛查项目不完善的地区 。同时，要重视补种疫苗的推广，让更多人受益。性别中性接种、针对 HIV 感染者的疫苗接种等方面还有很多研究空间，未来需要进一步探索，以更好地利用 HPV 疫苗预防相关疾病 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

4月14日，默沙东宣布：其九价HPV疫苗（商品名：“佳达修®9”）新适应证已于同月8日获得国家药品监督管理局的上市批准，适用于16~26岁男性接种。 至此，国内迎来首个男女皆可接种的九价HPV疫苗。“佳达修®9”是疫苗领域绝对的王者，2018年在中国获批以来很长一段时间都是“一针难求”。尽管遭遇国内企业二价疫苗的冲击，但进口九价疫苗始终屹立不倒。2022年来，九价HPV疫苗接种扩龄、简化接种剂次，市场空间进一步放大。2024年，默沙东HPV疫苗全球销售额为86亿美元，稳坐全球疫苗销售额第一，其中一大部分由中国市场贡献。如今，“佳达修®9”率先获批男性适应证，九价HPV疫苗还能一战。据弗若斯特沙利文报告，2020年，全球适宜接种HPV疫苗的9岁至45岁男性为22.29亿人。这意味着最多67亿剂次的广阔蓝海。在男性接种市场开启后，中国的HPV疫苗市场预计将在2025年后进入高速增长期，到2031年市场规模将达到625.4亿元1。被忽视的HPV感染风险在很多人的印象里，HPV感染仅与宫颈癌的发病相关，似乎只有女性才需要接种HPV疫苗。事实上，男性HPV感染率比女性还要高2。世卫组织表明，约90%男人感染至少一种HPV型别3。因为大多数HPV感染通常无症状，男性群体并没有常规的HPV筛查及检测方法，这也进一步让HPV感染所带来的疾病危害更加隐蔽，导致男性感染HPV的检出率很低。然而，男性感染HPV的风险却不小。HPV病毒分为低危、高危两种。低危HPV病毒HPV6、11型最常见引发的疾病就是尖锐湿疣，民间俗称“长菜花”4。研究表明，约90%尖锐湿疣是与感染HPV6、11这样的低危型HPV病毒有关5。高危型的如HPV16、18、51、52等，则可能引发癌症。美国疾控中心的数据表明，每10个HPV诱发的癌症中，有4个发生在男性身上6。另外，近年来陆续有研究发现，HPV感染可能会降低男性精液质量，是男性不育的危险因素之一7-8。 但是，很多男性即使得了尖锐湿疣，通常也不会和HPV感染联系起来，而是认为跑跑步、调整作息，改善身体素质提升免疫力就能恢复。杭州曾出现过这样的病例。一名50多岁的男性病人，生殖器上长有类似尖锐湿疣的“菜花状”赘生物，两年多都不见好才来医院寻医。最后，经HPV检测和病理活检才发现，这名患者并不是普通的尖锐湿疣，而是高危HPV58型感染导致的阴茎癌9。除此之外，肛门癌、睾丸癌、口咽癌都是HPV病毒感染可能引发的癌，尤其是肛门癌，88%肛门癌可归因于HPV持续感染10。然而，因为男性对HPV感染不够重视，早期肛门癌又没有明显症状，41.5%肛门癌患者确诊时已为晚期。引领HPV疫苗男性市场北京协和医学院群医学与公共卫生学院特聘教授乔友林指出：“HPV 疫苗接种是预防HPV相关疾病及癌症的有效方法之一，是防控HPV感染相关疾病的一级预防措施之一。”11在默沙东、GSK等HPV疫苗巨头的努力之下，全球适龄女性HPV疫苗的接种率持续上升，但男性群体的预防需求长期被忽视。默沙东最早关注到了HPV疫苗男性市场需求。2014年，默沙东的九价HPV疫苗首次在美获批时，其适应证就是男、女性的接种预防。根据美国疾控中心数据，2013年-2018年，18至26岁的美国男性完整接种HPV疫苗的比例有了快速上升12。在中国，默沙东也迅速完成了男性适应证的布局。2021年，默沙东在中国启动九价HPV疫苗男性适应证的三期临床。今年1月，默沙东旗下的四价HPV疫苗已获得国家药品监督管理局的上市批准，适用于9至26岁男性接种，率先打响了HPV疫苗男性市场争夺的第一枪。九价HPV疫苗覆盖6、11、16、18、52、58等共九种HPV型别，此次获批的男性适应证可预防HPV16、18引起的肛门癌，HPV6和11引起的生殖器疣（尖锐湿疣），由HPV6、11、16、18引起的以下癌前病变或不典型病变：1级、2级、3级肛门上皮内瘤样病变（AIN）。在长达10年的随访研究中，全球9至15岁男孩接种九价HPV疫苗后，没有发生疫苗型别相关的生殖器疣、高级别上皮内瘤变；16-26岁的男性接种疫苗6个月内，均未发生相关严重不良事件13-14。九价HPV疫苗采用酿酒酵母表达系统，截至2025年1月，九价HPV疫苗是唯一符合WHO评价四大标准的九价HPV疫苗，具有高免疫原性。九价HPV疫苗（酿酒酵母）有效性证据覆盖子宫颈癌全病程，可实现全程保护，是目前唯一达成临床试验有效性金标准的九价HPV疫苗，也是目前唯一有临床研究长期随访表明具有持久保护作用的九价HPV疫苗。目前，国内企业也将男性用HPV疫苗视作研发重点，采用不同的表达系统，并使用九价HPV疫苗（酿酒酵母）作为对照疫苗。康乐卫士、博唯生物、万泰生物等都围绕九价HPV疫苗男性适应证展开了临床试验。其中，康乐卫士的进度靠前，已经到达临床三期。 男女共防HPV疾病新阶段在世界范围内，男性接种HPV疫苗的意义是被高度看重的。2020年，世卫组织发布消除宫颈癌的全球战略。截至2024年11月，世界卫生组织195个成员国，其中76个国家将男性纳入了HPV疫苗的国家免疫规划。国内外多个外权威指南共识均推荐适龄男性、女性共同接种HPV疫苗。男性接种HPV疫苗的意义，不仅仅是预防自身的癌症。HPV病毒一般通过性行为、皮肤黏膜接触传播。虽然大多数男性HPV感染者是无症状，但是会传染给家人。如果不及时发现和治疗，不仅对自身健康造成威胁，更会影响伴侣健康。多项研究表明，HPV感染的女性或HPV感染合并宫颈癌的女性，其配偶外生殖器HPV检出率达到83.5%15。而在中国，宫颈癌已经成为15-44岁女性第二大高发癌症，仅次于乳腺癌16。近年来，宫颈癌的平均发病年龄在逐渐降低，呈现年轻化趋势17。截至2024年底，全球默沙东的九价HPV疫苗接种数量已超3亿剂次，其中中国有超3300万位适龄女性完成了九价HPV疫苗的接种，这为宫颈癌的防治发挥了积极作用。中国女性有望远离这一常见癌症。预防宫颈癌的另一道闸门，就需要男性的参与了。默沙东九价HPV疫苗是男女都可接种的疫苗。乔友林认为：“男女共同接种HPV疫苗一方面有助于实现群体免疫，另一方面能够预防男性HPV相关疾病。” 18男性接种9价HPV疫苗后，体内产生抗体，既大幅降低自身感染和癌变的风险，也能显著降低HPV病毒传播风险。当足够多的人接种疫苗后，病毒在人群中的传播就能受到抑制。一项印度模型研究显示，仅女性接种策略无法在100年内达到WHO消除子宫颈癌目标，而纳入男孩的接种策略则能在疫苗开始接种后第64年达到WHO的子宫颈癌消除目标。“佳达修®9”男性适应证在中国获批的意义重大。它既能帮女性自己、爱人、家人远离疾病威胁，更是中国消除HPV相关癌症及疾病，提高我国公共卫生水平迈出的坚实一步。参考文献1.  Frost & Sullivan, 全球和中国疫苗行业报告，2022.32.一项基于美国人群的模型研究估算1,a：Chesson HW, et al. Sex Transm Dis. 2014,41(11):660-664.3.WHO-Questions and Answers about HPV4.子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识. 中华预防医学杂志. 2019;53(8)761-8035.中华医学会皮肤性病学分会等.中国皮肤性病学杂志.2021;35(4)359-3746.CDC-Cancers Caused by HPV7.骆峻，石亮，史恒川，等. 男性不育患者hpv感染与精液指标的相关性研究［J］. 国际检验医学杂志，2019，40（19）： 2327-2330.8.Depuydt CE， Donders GGG， Verstraete L， et al. Infectious human papillomavirus virions in semen reduce clinical pregnancy rates in women undergoing intrauterine insemination［J］. Fertil Steril，2019，111（6）： 1135-11449.杭州网,50多岁男士私密处长出大片“菜花” 白白治了两年，竟然不是尖锐湿疣,2023.9.1310.元玫雯, 等. 中华流行病学杂志. 2022, 43(5): 702-708.11.中华医学会妇科肿瘤学分会,中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会,马丁,等. 人乳头瘤病毒疫苗临床应用，中国专家共识[J]. 协和医学杂志,2021,12(2):189-201.12.Human Papillomavirus Vaccination Among Adults Aged 18−26, 2013−2018,Peter Boersma, M.P.H., and Lindsey I. Black, M.P.H.,January 202013.Restrepo J, Herrera T, Samakoses R, et al. Ten-Year Follow-up of 9-Valent Human Papillomavirus Vaccine: Immunogenicity, Effectiveness, and Safety. Pediatrics. 2023;152(4):e2022060993 14.Castellsagué, X, Giuliano, A, et al. Immunogenicity and safety of the 9-valent HPV vaccine in men. Vaccine. 2015 Nov;33(48):6892-690115.潘连军，马洁桦，张峰磊，等. 配偶宫颈hpv感染男性外生殖器hpv感 染 状 况 研 究［J］. 中 华 男 科 学 杂 志 ，2018，24（6）： 516-519.16.浙江省药品监督管理局:HPV疫苗和宫颈癌的预防,2019.7.2417.中华人民共和国国家卫生健康委员会:宫颈癌诊疗指南（2022 年版）18.Williamson AL. Viruses. 2023 Jun 26;15(7) 1440.撰稿丨杨曦霞编辑丨江芸 贾亭运营｜廿十三曾经的中国CRO企业20强，如今命悬一线这家IPO公司，想要挑战阿斯利康新事｜阿里健康大药房被罚45万