Penile Neoplasms

摘要:复制缺陷型病毒载体疫苗相较于传统亚单位疫苗具有多个优势，包括强大的抗体反应、对消除病原体感染细胞至关重要的细胞反应，以及在无需佐剂的情况下诱导高度免疫原性和持久的免疫反应。人乳头瘤病毒（HPV）是一种拥有超过200种基因型的微生物，在诱导人类肿瘤方面发挥着关键作用，大多数与HPV相关的恶性肿瘤都表达HPV蛋白。与HPV感染相关的肿瘤，主要是由HPV16感染引起的，包括影响宫颈、肛门、阴道、阴茎、外阴和口咽部的肿瘤。近年来，利用病毒载体开发治疗性HPV疫苗以治疗由HPV感染引起的癌前病变或肿瘤的研究迅速增长，目前有许多研究管线正在进行中。同时，筛选最佳抗原需要更多的基础研究和更优化的方法。在临床前研究方面，我们介绍了用于评估疫苗效果的各种模型，强调了它们各自的优缺点。此外，我们介绍了使用HPV病毒载体的治疗性疫苗的最新研究进展，特别是适应症、初步效果、联合用药等。总的来说，本文总结了当前病毒载体治疗性HPV疫苗在HPV感染、抗原选择、载体、效果评估和临床试验进展方面的研究情况。 介绍 已经检测到数百种人类乳头瘤病毒（HPV），它是一种常见的性传播病毒，感染男性和女性的生殖器区域，包括阴茎、外阴（阴道外区域）、肛门的皮肤，以及阴道、宫颈和直肠的内衬。大多数HPV感染是无症状的，某些高风险HPV类型可导致癌症。在全球范围内，HPV是最突出的致癌传染病之一，与多种恶性肿瘤相关，最常见的是宫颈癌。几乎所有宫颈癌病例都与HPV感染有关，特别是高危HPV类型，尤其是HPV16。HPV还与阴道、阴茎、肛门和口咽癌有关。根据最近的研究，超过五分之一的15岁以上男性感染了一种或多种高危HPV基因型。HPV预防性疫苗显示出卓越的免疫原性，可预防HPV相关癌前病变和肿瘤的发展。全球HPV疫苗接种覆盖率存在显著的区域差异。澳大利亚的HPV疫苗覆盖率在世界上是最高的，而许多中低收入国家覆盖率相对较低。尽管已有96个国家将HPV疫苗纳入国家免疫计划，但由于疫苗推广缓慢、筛查和早期诊断率低以及治疗资源有限，中低收入国家的HPV相关肿瘤负担仍然沉重。2024年5月，世界卫生组织（WHO）发布文件明确指出，HPV治疗性疫苗是消除与HPV感染相关的肿瘤的重要手段。Partha Basu等人对2022年1月31日之前的12项HPV治疗性疫苗的II/III期临床试验进行了荟萃分析，共有734名女性接受了用于CIN2/3的HPV治疗性疫苗。414名患者恢复正常或CIN1，疫苗组的总回归比为0.54（95%置信区间0.39至0.69）；而在五项随机对照试验中，接受安慰剂的166名女性的总回归比为0.27（95%置信区间0.20至0.34）。此外，Aida Petca等人分析了2018年1月至2024年1月的临床试验，发现HPV疫苗在皮肤癌和疣中也有一定的治疗效果。当然，免疫原性和效果存在差异，尽管有希望，但仍有提高效果的空间。 重组病毒载体已被用于传递特定病原体的抗原超过40年，包括腺病毒（ADV）、痘病毒、单纯疱疹病毒（HSV）、水泡性口炎病毒（VSV）、慢病毒载体（LV）、巨细胞病毒（CMV）、麻疹病毒（MV）和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）。病毒载体被设计为将抗原传递到特定的细胞和组织。病毒载体疫苗可以进一步优化，以增强在抗原传递过程中目标细胞中转基因的表达。病毒载体已在临床前和临床试验中作为针对各种传染病的疫苗，如HIV、疟疾、埃博拉病毒和Covid-19。随着Covid-19在全球的传播，包括病毒载体疫苗在内的多种疫苗平台已经蓬勃发展。基于病毒载体的治疗性HPV疫苗也已开发并进入临床试验阶段，一些产品最近宣布了最新的临床结果。本文提供了对HPV疫苗技术发展态势的深入理解，突出了所使用的载体、它们旨在针对的疾病、为最佳免疫反应选择的抗原、用于评估其效果的指标以及在临床评估中取得的显著进展。 HPV感染及其与各种癌症类型的关联 HPV感染已被确定为大多数宫颈癌病例的主要原因。此外，不同解剖部位的癌症也与HPV有关，尽管程度不同。根据2012年全球癌症数据库和五大洲癌症发病率（CI5-X）数据库，88%的肛门癌、78%的阴道癌、50%的阴茎癌、24.9%的外阴癌和30.8%的口咽癌归因于HPV。到目前为止，共有14种HPV基因型被严格归类为"高风险"，主要是因为它们诱导癌变的潜力显著增加。其中，HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59被国际癌症研究机构（IARC）特别指定为1组致癌物，这突出了它们的异常威胁。此外，HPV66和HPV68也属于这一高风险类别，进一步扩大了对这些潜在危险基因型的担忧。在中国2023年进行的一项研究中，发现HPV16、58、52、33和31/18是CIN 2和CIN3队列中流行的主要高风险人类乳头瘤病毒（hrHPV）。同时，研究强调了与单纯HPV16感染相关的CIN1、CIN2和CIN3病例的细分，分别为22.06%和46.24%的CIN1和CIN2，以及显著的55.21%的CIN3。这突出了HPV16的致癌性，使其成为宫颈癌前病变和恶性肿瘤发展中最强大的hrHPV类型。HPV 16还负责大约50-80%的生殖道肛门癌，包括阴道、外阴、阴茎和肛门癌。其他导致这些癌症的常见HPV类型包括HPV 33、31、18等。此外，在口咽癌领域，HPV 16在全球范围内是被识别最多的类型，HPV 33、18、31和35紧随其后。值得一提的是，在全球范围内，HPV-16也是男性中最常见的HR-HPV类型，占5%，其次是HPV 51（3%）、HPV 52（3%）、HPV 59（2%）和HPV 18（2%）。因此，HPV 16仍然是对人类健康威胁最大的类型，当前的HPV治疗性疫苗主要针对HPV16。然而，VGX3100的临床试验，这是一种针对HPV16和HPV18的治疗性疫苗，发现持续性病变可能与其他HPV感染有关，这表明患者在治疗前可能已有混合感染。因此，未来的HPV治疗性疫苗应该旨在覆盖更广泛的HPV类型，不仅仅是HPV16。 HPV结构特征和治疗性HPV疫苗的抗原选择 HPV还会导致生殖道疣和复发性呼吸道乳头状瘤病。HPV具有大约8kb大小的环状双链DNA基因组，早期和晚期区域分别编码早期（E1、E2、E4、E5、E6和E7）和晚期（L1和L2）蛋白。晚期蛋白指的是L1（55 kDa）和L2（64-78 kDa）蛋白。每个病毒衣壳由72个L1五聚体和少量L2蛋白组成。L1是一种分子量约为55 kDa的蛋白，是病毒粒子的主要结构成分，位于衣壳的外层，L1 ORF是HPV最保守的区域。因此，L1的ORF相似度<60%被认为是传统HPV分型的依据。L2位于衣壳的内层，在病毒感染中发挥多种重要作用。L2与L1相互作用，促进衣壳组装和稳定性。此外，L2蛋白参与病毒进入宿主细胞，通过与宿主细胞膜融合相关的机制引入病毒基因组。此外，L1和L2都是预防性HPV疫苗的抗原选择。 早期HPV蛋白包括七种蛋白，E1-E7。E1是HPV基因组中最大且最保守的ORF，编码600-650个氨基酸，并参与病毒复制和转录的调控。E2蛋白增强病毒转录和稳定复制；然而，E2可以强烈抑制E6和E7蛋白的表达，并诱导HPV阳性细胞生长停滞和衰老。然而，研究已证实E2单独可以在没有HPV基因组的情况下诱导细胞p53依赖性凋亡。携带牛乳头瘤病毒E2基因的MVA载体被用于治疗。E4在HPV类型间差异很大，以类似配体的方式发挥作用。研究表明HPV E4有助于E6/E7病毒扩增。E5是一种小的、疏水性的跨膜蛋白，是一种致癌基因。E6和E7是最常用于治疗性疫苗的抗原。E6（150个氨基酸）可以降解p53以促进细胞增殖，调节TOLL样受体-9的表达。E6抑制RIG-I介导的IFN-β、趋化因子和IFN刺激基因的诱导，并介导HPV感染细胞的免疫逃逸。E7（100个氨基酸）可以降解Rb并导致肿瘤细胞增殖。 与其他肿瘤疫苗的要求一致，HPV相关肿瘤疫苗的要求是1.肿瘤细胞高表达或特异性表达抗原蛋白。2.蛋白质可以被自然加工成合适的肽以呈现。3.肽与MHC分子有高亲和力4.肽/MHC复合物与相应的T细胞TCR有亲和力。值得注意的是，人群中HLA（编码MHC蛋白）的多样性影响免疫反应的产生。研究最多的蛋白是E6和E7，已确认它们具有高细胞免疫原性，目前是HPV相关肿瘤疫苗的首选。由于E6和E7可以分别降解p53和Rb，导致肿瘤发生，E6和E7作为抗原通常被突变以消除它们的肿瘤形成能力。此外，E2和E5也被发现在肿瘤中表达并表现出良好的免疫原性，有成为疫苗的潜力。 病毒载体平台的优势 使用病毒载体作为疫苗平台可以在不需要佐剂的情况下诱导先天免疫反应。此外，类似于自然感染过程，目标细胞中的病毒载体（没有任何外部佐剂）能够激发强大的体液和细胞免疫反应。病毒感染后，目标细胞激活与抗病毒途径相关的途径，如cGAS-STING途径、IFN信号通道、TNF信号途径等。所有这些都具有协同抗肿瘤效果。同时，病毒感染可以增强巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的能力，并诱导和训练巨噬细胞记忆细胞以加强肿瘤细胞监视。病毒载体激活的自然杀伤（NK）细胞也是主要的抗肿瘤细胞。此外，病毒载体携带特定抗原，可以促进人体中抗原的有效表达，促进宿主细胞的抗原呈递，激活树突状细胞（cDCs），产生强烈、持久的细胞免疫以持续清除目标细胞，从而成为治疗性疫苗的主要机制。记忆CD8+T细胞使身体能够长时间预防疾病。尽管治疗性疫苗涉及的体液免疫不是效果评估的主要部分，但越来越多的研究发现B细胞和浆细胞分泌的抗体在抗肿瘤免疫中发挥重要作用，包括可以激活经典补体途径（补体依赖性细胞毒性，CDC）、杀死目标细胞并激活参与Fc受体抗体依赖性细胞毒性效应（ADCCs）的抗体。 复制缺陷型病毒载体，包括5型腺病毒、26型腺病毒、ChAdOx1、弹状病毒（VSV）、黄病毒（YF117D）、沙粒病毒和改良牛痘病毒安卡拉株（MVA）已被用作治疗HPV相关肿瘤的治疗性疫苗。由于它们的复制缺陷，病毒载体拥有广泛的临床流行病学和临床试验数据，显示出良好的安全性概况。腺病毒（Ads）是一种常用的疫苗载体，由于能够感染非分裂和分裂细胞，对不同细胞具有广泛的嗜性，由于作为附加体存在，插入致癌的低风险。然而，人群中常见的Ad5中和抗体可能会降低这类疫苗的有效性。因此，开发了罕见的血清型，如Ad26，以及非人腺病毒，如ChAdOx1。它们在人群中的血清阳性率低或没有，但与非常罕见的凝血障碍、血栓形成和血小板减少综合症（TTS）相关。MVA源自牛痘病毒，具有高容量的转基因插入能力和对哺乳动物细胞的广泛嗜性，因为感染是通过被动膜融合发生的。VSV基因组简单，可以诱导粘膜免疫；然而，它具有神经毒力的潜力。黄病毒和沙粒病毒是新兴的疫苗载体，已被用作拉沙热和埃博拉病毒疫苗。 HPV治疗性疫苗的临床前评估 与其他主动免疫治疗产品类似，在临床前阶段，治疗性HPV疫苗需要使用适当的模型进行验证，包括诱导适当的免疫反应、细胞和体液免疫以及杀死肿瘤细胞。通常在健康动物中检测免疫反应，C57BL/6和非人灵长类动物（猕猴和恒河猴）是最常用的动物种类（表1）。为了评估疫苗的肿瘤抑制效果，TC-1细胞表达HPV16-E6和-E7以及激活的Ras致癌基因，用于C57BL-6小鼠分析含HPV16 E6/E7抗原的治疗性疫苗对肿瘤微环境（TME）中免疫细胞类型的抗肿瘤效果和变化。此外，设计表达HPV6-E6的MOC1细胞用于评估PRGN-2012在C57BL/6小鼠中的抗肿瘤效果。还有其他源自C57BL/6小鼠的癌细胞系：C3细胞，通过使小鼠胚胎细胞永生化和转染产生，表达完整的HPV16基因组，以及来自小鼠扁桃体上皮的mEER细胞，在更好地转化至头颈鳞状细胞癌（HNSCC）方面具有优势。然而，C57BL/6小鼠只表达H-2 Kb和H-2 Db MHC类I分子，限制了它们的类I表位库。因此，提出了开发更适用的动物模型以验证疫苗效果的建议。通过肌内（IM）注射慢病毒颗粒表达E7/HPV16转基因的比格犬已被验证为持久感染的潜在模型。与HPV16在系统发育和表型上相似的猕猴乳头瘤病毒3型（MfPV3）也适合猕猴持续生殖器感染。然而，比格犬和猕猴难以携带肿瘤，因此难以评估疫苗的抗肿瘤效果。值得注意的是，SfPV1/兔乳头瘤病毒模型，它诱导长期持续性感染和病变的恶性进展，适合于肿瘤抑制和持续性感染模型。 尽管如此，在评估肿瘤疫苗的效果时，利用动物模型不能忽视物种特异性差异。因此，迫切需要建立更好的替代评估系统，以更好地模拟人类反应。疫苗的免疫原性和肿瘤抑制效果可以在人源化小鼠中展示。然而，肿瘤细胞需要相应的HLA分子转导和抗原表达才能有效治疗。体外诱导的人外周血单个核细胞（PBMC）检测可以检测疫苗反应，样本量大，并进行体外杀伤测试；然而，这不能模拟具有复杂肿瘤细胞组成的疫苗效果测试。类器官可以更好地模拟肿瘤细胞组成和免疫抑制微环境，可以用作肿瘤疫苗抑制的补充。然而，体外测试不能有效评估疫苗剂量和程序。总体而言，建议采用多种并行评估策略进行HPV治疗性疫苗的临床前评估，基于每种评估系统的各自缺陷。 当前使用HPV病毒载体的治疗性疫苗的研究现状 随着肿瘤免疫疗法的出现，如PD-1/PD-L1抑制剂、嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法、T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）疗法等产品，体内特异性肿瘤T细胞的杀伤能力得到了进一步证实。肿瘤疫苗作为有效激活全身肿瘤反应性T细胞的治疗方式，也成为了许多研究者关注的焦点。针对HPV相关肿瘤的治疗性疫苗的开发已经进入了一个新阶段。本文总结了现有的HPV治疗性疫苗（表2）。根据最近的报告，截至2024年3月20日，只有TA-HPV（表达改良HPV-16和-18 E6和E7基因的重组牛痘病毒）和VTP-200（由ChAdOx1-HPV和MVA-HPV组成的初免-加强疫苗）已完成II期临床试验。此外，PRGN-2009处于临床II期，而Vvax-001已进入临床II期。然而，Ad-E6E7和Ad26.HPV18的I期由于抗病毒效力低和入组率低而终止。其他临床试验均未进入II期。 在I期中，TA-HPV在29名Ib期或IIa期宫颈癌患者中显示出免疫原性；8名患者产生了HPV特异性血清学反应，4名患者在单次接种后产生了HPV特异性CTLs。TA-HPV结合TA-CIN（由HPV16-E6/E7/L2组成的重组融合蛋白）显示出显著效果，10名HPV 16阳性的高级别VIN女性中有9名展示了HPV 16特异性增殖性T细胞和/或血清学反应，3名患者除此之外还展示了病变缩小或症状缓解。在27名患有3级阴道内上皮瘤变的患者和2名患有3级阴道内上皮瘤变的患者中，观察到6名患者（17%）的病变大小减少，15名（62%）的症状得到了改善。 HPV病毒载体治疗性疫苗的抗原主要是E6和E7蛋白，无论是单独的还是融合蛋白的形式。某些疫苗结合了HPV18的E6和E7蛋白，以扩大疫苗的潜在受益人群。值得一提的是，研究人员已逐渐开始应用生物信息学方法设计和构建目标蛋白，以实现对更多HPV类型的免疫覆盖：研究人员通过选择六个早期蛋白的保守区域并生成共识序列来代表五种hrHPV基因型，设计了合成基因‘5GHPV3’，并将‘5GHPV3’分别插入ChAdOx1和改良牛痘MVA载体中进行ChAdOx1-HPV和MVA-HPV[89]；PRGN-2012是建立在黑猩猩腺病毒载体平台上的，融合了通过生物信息学方法和蛋白工程选择的HPV蛋白区域，以引发针对HPV感染细胞的免疫反应。 在女性中进行了一项严格的临床试验，评估Ad26和MVA载体疫苗成分的安全性和免疫原性，这些女性患有由HPV16或HPV18引起的宫颈感染（NCT03610581）。值得一提的是，PRGN-2012适用于治疗复发性呼吸道乳头状瘤病、乳头瘤病毒感染和刺激对低风险HPV6/11类型的免疫反应的Papillomaviridae。HPV治疗性疫苗普遍用于治疗癌症和癌前病变。在肿瘤形成过程中，形成了一个免疫抑制微环境，MHC分子的下调、Treg细胞的浸润和免疫检查点蛋白如PD-L1的过度表达。治疗性疫苗能够提高系统性细胞毒性CD8+T细胞的水平，并促进肿瘤组织内CD8+细胞计数的增加。在此基础上，研究已证实，肿瘤疫苗与免疫检查点阻断（ICB）的结合可以大大提高肿瘤反应率并增强抗肿瘤免疫反应。从病毒载体HPV治疗疫苗的临床试验来看，如果选择HPV相关肿瘤作为适应症，研究人员会选择PD1/PD-L1抑制剂作为联合用药，如Atezolizumab、Pembrolizumab和Avelumab。如2020年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）会议上所报告，在34名患有各种复发/转移性HPV阳性癌症的患者中，使用TG4001联合Avelumab进行治疗性疫苗接种后，1名患者显示出完全反应（CR），7名患者根据RECIST 1.1标准实现了部分反应。因此，肿瘤治疗性疫苗和免疫检查点抑制剂的结合代表了未来治疗的一个重要方向。 病毒载体也可以产生强大的免疫反应，包括抗肿瘤细胞免疫和中和抗体。因此，一些研究人员选择异源载体加强疫苗接种，以刺激更强的抗HPV免疫反应，类似于初免-加强疫苗ChAdOx1-HPV和MVA-HPV，以及初免-加强疫苗Ad26.HPV16和MVA.HPV16/18。 结论 本文总结了使用重组病毒载体开发治疗性HPV疫苗的进展，包括病毒载体、抗原选择、效果评估和临床试验。目前，HPV相关肿瘤疫苗主要通过诱导免疫反应和抑制肿瘤生长来实现其效果。几种基于病毒载体的治疗性HPV疫苗已进入临床试验，显示出令人满意的安全性和耐受性。此外，它们在治疗效力方面也显示出鼓舞人心的免疫原性和肿瘤抑制效果。基于病毒载体的HPV疫苗在未来的发展中具有光明的前景。 在未来的研究中，治疗性病毒载体HPV疫苗将朝以下方向发展：1. 研究更安全、更有效的病毒载体，这些载体在人群中表现出降低的毒力，同时保持感染更多APC细胞的能力，从而引发更强大的细胞免疫反应。2. 不限于E6或E7的抗原。利用生物信息学，我们旨在设计一种增强型“超级抗原”，它能够扩大对多种HPV类型的覆盖，并与更广泛的HLA分型个体兼容。在开发过程中，必须注意某些事项：1. 选择合适的平台用于体外临床前评估疫苗效力至关重要。2. 随着更多临床试验数据的可用性，HPV疫苗的治疗策略将逐渐完善。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

HPV疫苗领域最近喜报捷传，九价、三价预防性疫苗以及治疗性疫苗都迎来了新的临床进展。 8月12日，万泰生物全资子公司厦门万泰沧海生物技术有限公司与厦门大学合作研发的“重组人乳头瘤病毒6/11/16/18/31/33/45/52/58型九价疫苗（大肠埃希菌）”被CDE拟纳入优先审评品种公示名单。 8月13日，康乐卫士宣布，其自主研发的重组三价（16/18/58型）HPV疫苗（大肠杆菌）的三期保护效力临床试验已由独立数据监察委员会（IDMC）完成期中分析揭盲、主要疗效指标和安全性评估，结果符合预期。预计将于年内递交BLA。 同日，绿叶制药集团宣布，其旗下控股子公司吉迈生物自主研发的人乳头瘤病毒（HPV）信使核糖核酸（mRNA）治疗性疫苗“LY01620”新药临床试验申请（IND）已获得CDE批准，拟用于治疗HPV16相关的子宫颈高级别鳞状上皮内病变。 在以往由海外厂商占据主导地位的HPV疫苗市场，国产厂商正在加速崛起。 率先卷起来的“二价”市场 二价HPV疫苗市场率先感受到了来自国产厂商的冲击。根据山东省公共资源电子交易平台披露的山东省2024年入学适龄女孩二价HPV疫苗的采购成交公告，沃森生物旗下子公司泽润生物以2794.65万元中标101.62万支。也即二价HPV疫苗单支中标价格已降至27.5元。以往，二价HPV疫苗市场仅GSK一家独秀。2017年时，GSK在17省中标价格均为580元/支。而2020年5月之后，随着万泰生物、沃森生物国产二价HPV疫苗上市，售价来到了329元/支。而如今，以27.5元/支的价格来看，国产二价HPV疫苗价格跌幅超过90%。为何二价HPV疫苗可以探底到如此价格？沃森生物在回应时指出：“对于定价，公司会综合考虑利润和成本。公司持续聚焦重点惠民采购项目，持续提高产品的可及性，努力惠及更多的适龄女性。本次中标价格，是结合当地政府惠民项目采购总体数量及相关条件综合确定的。”简而言之，本次疫苗价格的探底可能受到采购机制影响。省级政府为适龄在校女性免费接种HPV疫苗而开展的集中采购，本身有着明确的需求评估和统一的财政支付。再加上在本次采购中沃森生物与万泰生物的竞争，最终促成了价格的探底。需要注意的是，27.5元/支的价格并不能代表整个市场的情况。二价HPV疫苗自费市场的价格仍旧在300余元/剂浮动。且HPV疫苗在国内公费市场的占比也远远落后于自费市场，占整个国内HPV疫苗市场10%不到。排除因特殊原因导致的价格探底，二价疫苗卷起来却是一个不争的事实。首先，国产二价HPV疫苗的上市，进一步蚕食了进口疫苗的市场。2023年，GSK进口二价HPV疫苗在国内批签发数量仅为13批次，而同年万泰生物二价HPV疫苗批签发328批次，沃森生物二价HPV疫苗批签发27批次。国产厂商实现了压倒性的胜利。其次，伴随即将到来的国产三价及四价HPV疫苗的上市，低价次HPV疫苗的竞争白热化。目前，康乐卫士三价HPV疫苗预计在年内递交BLA。相对于GSK二价疫苗，它增加覆盖了HPV58型。该型别在中国和东亚地区是宫颈癌病例和重度病变中检测到的第三种常见的HPV类型，仅次于HPV 16及18型。与此同时，四价HPV疫苗也在路上。今年7月4日，国药集团中国生物成都生物制品研究所和中国生物研究院（新型疫苗国家工程研究中心）联合申报的四价重组人乳头瘤病毒疫苗（6，11，16，18型）（汉逊酵母）上市许可申请已获得国家药品监督管理局受理。而面对这一态势，葛兰素史克（GSK）已于近日决定停止其第二阶段HPV疫苗的开发，原因是GSK认为“该资产不具备同类最优潜力”。在这个逐步卷起来的“二价”市场上，国内企业也在寻找新的发展方向。GSK或许为国内厂商提供了一条可借鉴的路径:进入HPV疫苗普及度不高的发展中国家。随着四价及九价HPV疫苗接受度的不断提升、九价HPV疫苗纳入美国免疫计划推荐目录，二价HPV疫苗市场发展受到极大限制。这也直接导致了GSK从2016年10月退出美国市场，销售额增速锐减。几乎与此同时（7月份），GSK进入到了中国市场。在2023年，GSK仍从二价HPV疫苗中获得了1.2亿英镑（1.54亿美元）的全球收入。国内HPV疫苗企业本身设计了每年千万剂次产能，它们也在加速出海。目前疫苗出海主流三种路径包括进行WHO PQ认证，进入国际采购、在海外开展临床试验，并实现本地化注册及生产、通过中国临床试验数据在其他国家提交上市申请。诸如万泰生物、沃森生物的二价HPV疫苗便相继通过了WHO PQ认证。目前，万泰生物陆续获得了摩洛哥、尼泊尔、泰国、刚果（金）、柬埔寨和埃塞俄比亚等多个国家的上市许可。在2023年3月，其二价HPV疫苗出口到泰国。 即将开“卷”的九价市场 九价HPV疫苗市场，正在准备迎接一场新的“战事”。在国内高价次疫苗市场上，目前唯一一款九价HPV疫苗为默沙东GARDASIL 9（佳达修9）。由于专利即将到期，智飞生物代理的默沙东九价HPV疫苗在近年开始逐步放量（注：智飞生物代理了默沙东四价及九价HPV疫苗，九价疫苗的放量在一定程度上也影响了四价疫苗的销售。四价HPV疫苗在2024年上半年仅批签发2批次）。不久前，默沙东公布新一季财报，财报显示HPV疫苗同比增长仅个位数。财报指出，中国国内市场销售的下降抵消了其在美国及其他地区的增长。它一度让人怀疑国内九价HPV疫苗市场已经陷入饱和导致销售疲软。但是默沙东随后在电话会中指出，它与中国市场HPV疫苗的发货时间和近年来的医疗反腐有关。业内人士也指出，“当季度的销售收入并不能如实反映疫苗当期的实际销售情况。在默沙东2024年一季度HPV疫苗仍靠中国驱动的情况下，并不能得出市场收缩的结论。”市场是否收缩暂且不论，潜在的市场竞争却是有目共睹。市面上多款九价HPV疫苗已经进入到三期临床阶段，留给曾经的明星产品、默沙东的佳达修9的时间也不多了。在2023年8月，国家药品监督管理局在针对十四届全国人大一次会议第4359号建议的答复时指出，“截至目前，已有10家国内企业的19个HPV疫苗获批开展临床试验，有10款为九价及以上的高价次疫苗，有至少8款已在三期临床试验阶段。”仅仅一年时间过去后，这一数字只增不减。据媒体不完全统计，目前国内共有17款九价HPV疫苗正在进行临床试验，其中瑞科生物、康乐卫士、沃森生物、博唯生物的管线均处于三期临床阶段，瑞科生物、康乐卫士的九价HPV疫苗预计在2025年提交BLA申请。而在今年8月12日，万泰生物全资子公司厦门万泰沧海生物技术有限公司与厦门大学合作研发的“重组人乳头瘤病毒6/11/16/18/31/33/45/52/58型九价疫苗（大肠埃希菌）”被CDE拟纳入优先审评品种公示名单。国产九价HPV疫苗离上市只差一步。为了更好地应对国内九价HPV疫苗市场即将发生的变化，默沙东做出了一系列举措—— 其一，是在国内进一步拓展适应症针对的人群年龄阶段，实现九价HPV疫苗市场的进一步扩容。国家药品监督管理局曾于2022年8月23日批准默沙东佳达修9适用人群由16—26岁扩展为9—45岁女性。  其二，是通过疫苗接种程序的变化进一步降低适龄人群接种疫苗的经济负担。虽然九价HPV疫苗单针价格并未出现太过明显的变化，但是受益人群还是能够明显地感知到整体价格的下降——这得益于九价HPV疫苗三针接种程序降至两针接种程序。佳达修9于2024年1月5日获得国家药品监督管理局批准，在9-14岁女性人群中增加2剂免疫程序。 其三，是进一步拓宽疫苗受众群体。国内市场长期将男性排除在HPV疫苗受众之外。而HPV感染不仅会导致女性宫颈癌、外阴癌、阴道癌，同时也会造成男性阴茎癌、肛门癌、头颈癌等。康乐卫士、万泰生物等均意识到了男性市场的重要性，布局了九价HPV疫苗男性适应症。在国产疫苗企业前后夹击之下，默沙东在中国递交了九价HPV疫苗男性适应症的上市申请。2023年9月，这一新适应症上市申请获得受理。男性适应症的拓展，无疑将进一步带来HPV疫苗市场潜在空间的扩大，缓解市场对HPV疫苗生命周期的担忧。 但是，不得不强调的是，开“卷”的九价HPV疫苗市场，还需要面对来自更高价型HPV疫苗的竞争。国内十一价、十四价、十五价价型HPV疫苗正在临床试验中。例如，以十五价价型HPV疫苗为例，康乐卫士与辽宁成大生物股份有限公司合作研发的重组十五价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）（“十五价 HPV 疫苗”），已完成一期临床试验准备工作，并已于2024年3月28日正式启动一期临床试验。此外，根据CDE的数据，上海博唯生物科技有限公司目前也在进行十五价HPV疫苗的临床试验。 图源：CDE 未来高价次HPV疫苗领域将迎来混战的局面。 HPV治疗性疫苗正在路上 HPV疫苗，除了大众认知程度较高的预防性疫苗，还涉及到治疗性疫苗。后者主要面向已经发生宫颈癌及癌前病变的患者，通过诱导细胞介导的免疫反应，起到治疗或防止病情恶化的效果。 目前HPV治疗性疫苗主要分为DNA疫苗、mRNA疫苗、病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、多肽疫苗等等。不过，HPV治疗性疫苗，目前尚无产品获批，这也意味着它是一片尚待开拓的蓝海市场。当前大量治疗性HPV疫苗正在开展临床试验中，赛道内有着诸如沃森生物、东方略、奥罗生物、诺未科技、仁景生物、普康生物等多家公司。如沃森生物，在布局预防性HPV疫苗的同时，也在布局治疗性疫苗。2013年时，其在公告中提及，其HPV治疗性疫苗相继获得了美国、澳大利亚发明专利授权。再比如东方略，在2017年开始布局治疗性疫苗，购买获得了Inovio的HPV治疗性疫苗VGX-3100产品及其专利、专有技术授权。2018年它又获得了Inovio在中国范围内的独家研发和商业化VGX-3100的权利。目前，东方略ABC-3100（即Inovio的VGX-3100）国内多中心三期临床试验正在进行中。 而最新的消息，当属绿叶制药集团宣布旗下控股子公司吉迈生物自主研发的mRNA治疗性疫苗“LY01620”新药临床试验申请已获得CDE批准，拟用于治疗HPV16相关的子宫颈高级别鳞状上皮内病变。这个看起来十分诱人的HPV治疗性疫苗市场，大量从业者正在涌入其中。在这个全球目前尚无产品获批的领域，国产厂商是否可以加速出线，仍旧值得期待。毫无疑问的是，在HPV疫苗领域，国内厂商正在逐步攫取更多的市场份额，改变以往由GSK和默沙东占据绝对主导的局面。而无论是预防性疫苗还是治疗性疫苗，国产企业都在加速崛起。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

上海2024年7月31日 /美通社/ -- 近年来，HPV作为宫颈癌的头号病因频频刷屏，也让越来越多的人关注HPV预防，主动了解HPV相关科普知识。事实上，持续的高危型HPV感染可能导致宫颈癌、肛门癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、口咽癌、癌前病变等一系列疾病，其中口咽癌归属于头颈部肿瘤。恰逢7月27日世界头颈癌日，新华网记者采访了复旦大学附属妇产科医院宫颈疾病诊治中心学术指导隋龙教授，解答更多关于HPV引发疾病和预防的问题。 HPV和宫颈癌以及其他相关癌症是什么关系？ 隋龙教授介绍，HPV是英文名Human Papilloma Virus的缩写，H是人类，P是乳头瘤，V是病毒，中文名是人乳头瘤病毒，是一种易感染人体表皮和黏膜鳞状上皮的病毒，它可存活于皮肤和黏膜上。 HPV已被发现有两百多种型别，是一个庞大的家族，根据致癌性的不同分为高危型别和低危型别。目前世界卫生组织界定的高危型别HPV有14种。持续的高危型HPV感染可能导致宫颈癌、肛门癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、口咽癌、癌前病变等疾病。除此之外，低危型HPV比如6型、11型，也会引发皮肤科的一些疾病，比如男女性生殖器上的尖锐湿疣等。 HPV感染的途径有很多，主要通过密切的皮肤接触，绝大部分是性行为传播，还有比较少见的情况，比如说母婴传播，共用公共卫生洁具传播等。一项基于美国人群的研究显示：在至少有1个异性伴侣的人中，女性一生中感染HPV的平均概率为84.6%（范围：53.6%–95.0%），男性为91.3%（范围：69.5–97.7%）。从流行病学角度来看，开始性行为后，无论男女，都有可能感染HPV并引发相关的癌症。换言之，有非常高比例的宫颈癌、肛门癌和口腔癌等癌症和HPV有关。99%以上的宫颈癌都跟HPV感染相关。宫颈癌也是目前为止唯一病因非常明确、可预防的癌症。在口腔癌，这个比例约70%—80%，高达80%—90%肛门癌和HPV感染有关。 哪些是HPV感染的高危人群？ 隋龙教授进一步阐释了HPV感染高危人群的定义，在同样的生活工作环境条件下，更容易感染HPV，或者说感染HPV之后更容易罹患宫颈癌或者相关癌症的人群。 容易感染HPV的人群，有可能是性工作者人群，也有可能是性行为起始的年龄比较早、性伴比较多，或者流产分娩年龄比较早、次数比较多，这些情况都增加了HPV感染的风险。 还有一部分，就是感染HPV之后更容易罹患宫颈癌或者相关癌症的人群。感染HPV的人群中，90%不需要任何干预，经过一年到两年的时间，通过自身的免疫力就可以清除掉HPV。所以免疫力正常状态就非常重要。有5%—10%的人群，感染HPV后，经过一两年还清除不掉，就叫持续性感染人群，这部分人群是高危人群，需要定期检查。还有一些免疫力低下的这部分人群，比如说糖尿病、系统性红斑狼疮、其他自身免疫性疾病的人群，都是HPV感染及相关肿瘤发生的高危人群。还有不健康的生活方式，吸烟会导致人体机体免疫力的下降，降低阴道宫颈黏膜的抵抗力，更容易感染HPV，更难清除。 年龄也是HPV感染的相关因素。隋龙教授强调，中国女性HPV感染高峰有两个高峰，一个是"17—24岁"，第二个是"40—44岁"。随着年龄增加，机体免疫力变差，清除病毒的能力也随之下降，相应HPV感染风险也会随之上升。若干年后，HPV感染相关的癌前病变、宫颈癌的发病率也会形成一个高峰。 如何避免HPV感染和宫颈癌？ "以前临床碰到30岁出头的宫颈癌患者，我们妇科医生都很震惊。现在这些年轻患者都很常见了。人们的生活方式改变了，宫颈癌的发生和HPV感染时间长、生活节奏快、工作压力大等诸多的因素都有关系。" 隋龙教授介绍道："最近我还碰到至少两例70多岁的宫颈癌患者，因为突然间阴道流血做检查，发现时已经是到处转移的晚期宫颈癌，其中还有1位年轻时是医务工作者，所以预防HPV和宫颈癌的科普宣教非常重要，要通过媒体和专业人士进行科普教育的宣传，需要全社会的参与。" 宫颈癌已经形成了成熟的三级预防体系。世界卫生组织在2020年发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，国家卫生健康委员会等十部门也联合印发了《加速消除宫颈癌行动计划（2023-2030年）》，都提到了三级预防具体的量化指标。 一级预防就是病因学预防，主要措施是提高15周岁以下女孩的HPV疫苗接种率，以及提高宫颈癌和HPV致癌知识的知晓率。有充分的研究证明，HPV疫苗接种是可以预防宫颈癌的。 二级预防是适龄妇女宫颈癌筛查，通俗地讲就是成年女性的定期妇科体检，包括宫颈细胞学、宫颈HPV核酸检测等。 三级预防主要是针对已经罹患宫颈癌的妇女，通过规范的诊断和治疗延长她的生命，提高她的生活质量。 所以呼吁9-45岁女性尽早接种HPV疫苗、定期筛查，同时HPV的感染风险与每个人都息息相关，需要保持良好的生活习惯、卫生习惯来预防。