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脑健康是《柳叶刀》系列期刊2024年关注的重点话题之一，致力于加强神经病学和精神病学等专科之间的合作，为所有受脑疾病问题困扰的人提供更好的照护。柳叶刀采访了复旦大学附属华山医院神经病学研究所丁玎研究员，在癫痫和痴呆方面提出了相关见解和思考。 专家介绍 丁玎 研究员 复旦大学附属华山医院神经病学研究所 柳叶刀：什么是癫痫？癫痫主要是儿童疾病还是成人疾病？ 丁玎：癫痫是一种以具有持久性的致痫倾向为特征的脑部疾病。癫痫不是单一的疾病实体，而是一种有着不同病因基础、临床表现各异但以反复癫痫发作为共同特征的慢性脑部疾病，是神经内科最常见的疾病之一。癫痫是个古老的疾病，在黄帝内经中就有记载。它是发作性疾病，患者不发作时和正常人一样；癫痫病耻感和社会歧视严重，患者及家庭心理和经济负担重。 中国的癫痫患者数量约900万~1000万，包括600万活动性癫痫患者，同时每年有40万左右的新发癫痫患者。但是，只有约三分之一得到了规范和充分的治疗。癫痫在任何年龄、地区和种族的人群中都有发病，但在婴幼儿期及老年期较高，称为“双峰现象”。婴幼儿期的癫痫主要原因是围产期的损伤、发育迟滞和中枢神经系统感染。随着人口老龄化，脑血管病、痴呆和其他神经系统退行性疾病的发病增加，而这些疾病常常共患癫痫，是老年人群中癫痫患病率升高的原因。 柳叶刀：癫痫患者是否会患上其他疾病？ 丁玎：癫痫患者会患上其他疾病，我们称之为癫痫共患病。约50%成人活动性癫痫患者至少有一种共患病，儿童患者这个比例则为70%以上。癫痫共患病可以分为神经系统疾病、精神心理疾病和躯体疾病三大类。不同年龄段和不同类型癫痫患者中也有侧重，比如成人癫痫患者常见共患病包括：偏头痛、心脑血管病、认知障碍等，而儿童癫痫患者则以孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍、抽动障碍、智力低下等为主。而抑郁焦虑、睡眠障碍等则在成人和儿童患者中都很常见。癫痫共患病的存在不仅影响癫痫的治疗康复，也降低了患者的生活质量。癫痫是一个多元性疾病，往往造成非单一性功能损害，了解癫痫共患病可以加深对癫痫的理解，并实现癫痫的全面管理。 中国抗癫痫协会2024年“癫痫关爱日”的宣传主题是“关注癫痫共病”（Pay Attention To The Comorbidities of Epilepsy），就是要特别提醒临床专业人员“既要关心癫痫发作的诊治，也要重视癫痫的非发作症状诊治”；也是特别提醒患者及家属“不仅要进行规范治疗也要关注自己的心理健康、认知功能和生活质量等，积极参与到疾病的自我管理中，为提高生活质量、早日回归社会作出自己的努力”。 柳叶刀：癫痫目前的治疗进展如何？有哪些措施可以改善癫痫患者的诊断和治疗？ 丁玎：癫痫的治疗主要是抗癫痫发作药物的治疗。世界卫生组织确定的一线抗癫痫发作药物包括苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、丙戊酸等。二十世纪90年代之后，新型的抗癫痫发作药物纷纷涌现，在中国的应用也越来越多，如托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、普瑞巴林、唑尼沙胺、拉考沙胺、吡仑帕奈等。通过单药、多药的添加治疗，给不同发作类型、不同年龄、不同性别的癫痫患者带来更多选择和治疗的希望。但是，尽管使用了规范化的治疗，仍有1/3的患者发作控制不佳，称为“难治性癫痫”，需要寻求其他治疗方法。 传统的癫痫外科的手术方式分为切除性、离断性、毁损性等手术方式。近年来，神经调控，如迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）、脑深部刺激（deep brain stimulation，DBS）、经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）等新的外科治疗方式获得迅速发展，治疗难治性癫痫取得了一定的效果。此外，生酮饮食作为另一种治疗方式在我国也得到了广泛应用。 癫痫的诊断一般是以发作时临床表现和脑电图为主要依据，再加上影像等辅助检查手段。随着我国经济的发展，视频脑电图、动态脑电图、功能与结构磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）、正电子发射计算机断层扫描（Positron Emission Computed Tomography，PET）、单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）、脑磁图（Magnetoencephalography，MEG）等多种设备得以在临床配备。通过多种方法定位致痫灶，为诊断和癫痫手术的精确定位提供依据。另外，随着基因检测技术的发展，包括癫痫靶向基因包（Panel）/全外显子组（WES）/全基因组（WGS）检测等在内的癫痫遗传学检测，有助于发现致病基因，助力癫痫的诊断和病因的确定。 柳叶刀：您如何看待中国抗癫痫事业的未来？ 丁玎：尽管我国抗癫痫事业取得了很大进步，但是目前仍存在很多问题。如治疗缺口仍很大，城乡及地区间癫痫诊治技术水平不均衡，偏远贫困地区的许多患者得不到有效治疗，癫痫患者服药依从性差，癫痫专科医生的人数仍远远满足不了需求，基层非专科医生急需癫痫诊疗规范化培训，民营癫痫病医院亟待依法依规加强管理等。目前，我国癫痫管理尚需解决的问题包括诊断的改进、确认共患病、个体化治疗以及改善转诊体系。 未来癫痫管理的挑战主要在于公共卫生层面，包括中国西部、中部和东部癫痫医疗资源和服务的差异、对癫痫的错误观念和歧视、癫痫患者过早死亡的预防策略的缺乏，以及癫痫相关的公共卫生研究的不足。同时，我们也要积极响应世卫组织《2022-2031年癫痫和其他神经系统疾病跨部门全球行动计划》，这是我们未来十年的工作重点。 在癫痫研究方面，治疗药物的自主研发，从抗发作治疗（对症）进展到抗癫痫治疗（对因）还需要加大从基础研究到临床转化，再到临床试验的投入。另外，癫痫的研究对揭示大脑的奥秘提供了一个少有的、特别的、便捷的渠道。脑电活动是脑功能的本质反映，脑电检查作为癫痫诊断核心手段，特别是由于需要精确定位致痫灶而进行的颅内电极植入，为研究脑功能提供了独特的机会。通过植入脑内的电极对患者脑功能的研究，特别是在脑机接口、人工智能等领域可以做到具有开创性的探索，将是未来多学科整合研究的重要方向。 柳叶刀：哪些人有罹患痴呆症的风险？痴呆症可以预防吗？ 丁玎：痴呆症进展隐匿，许多患者在就医时就已发展到疾病的中晚期。因此，精准识别高危个体，并针对危险因素进行早期干预，是一级预防和人群干预的关键，有着重要的临床和公共卫生意义。2024年，《柳叶刀》发表了《痴呆预防、干预和照护》的更新报告，报告总结并提出了14项有充分证据的可干预危险因素，分别是：受教育程度较低、听力受损、低密度脂蛋白胆固醇水平高、抑郁、创伤性脑损伤（TBI）、缺乏身体活动、糖尿病、高血压、吸烟、肥胖、过度饮酒、社会孤立、空气污染以及视力受损。如果有效地干预这些危险因素，将能预防45%的痴呆病例。这也为医护人员指引了方向。 除了以上可干预的危险因素外，还有些是不可控因素，如年龄是最重要的危险因素，因为痴呆是增龄相关的神经退行性疾病，年龄越大，得病风险就越高，而年龄是无法改变的。另外，携带APOEe4基因型也是遗传学意义上的危险因素。 柳叶刀：中国的人口结构变化如何影响阿尔茨海默病和其他痴呆症的疾病负担？ 丁玎：随着老龄化进程加剧，预计至2050年，全球痴呆患者将从5500万增加到1.39亿，其中60%-70%为阿尔茨海默病患者，并且约71%的患者居住在经济不发达、医疗资源有限的中低收入国家。中国的老年痴呆患者总数超过1500万人，其中阿尔茨海默病患者约有983万，居世界各国之首。预计至2050年，中国阿尔茨海默病患者数将超过4000万，由阿尔茨海默病相关费用导致的社会经济负担将超过12万亿人民币。 柳叶刀：目前痴呆症的主要治疗方法是什么？ 丁玎：药物治疗包括胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉丁、加兰他敏）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（美金刚）。前者可通过抑制突触间隙的胆碱酯酶而增加胆碱能传递；后者通过阻断NMDA受体，降低谷氨酸的兴奋性毒性，从而达到神经保护作用。这两类药物均是对症治疗的药物。痴呆患者还伴随有精神症状，比如躁狂、抑郁、焦虑、睡眠问题等，都应分别给予相应的对症治疗的药物。 在2024年初，国家药监局批准了一款针对阿尔茨海默病病因的疾病修饰治疗药物——仑卡奈单抗，华山医院神经内科开出了第一张处方，随后已经在国内各省医疗机构用于临床治疗。该单克隆抗体能够与患者脑内异常积聚的β-淀粉样蛋白寡聚体结合，促进Aβ的清除，通过对因治疗延缓疾病进展。 痴呆的非药物治疗，在疾病早期主要是运动和认知训练，到了中晚期，就要以护理为主。 柳叶刀：在应对痴呆症方面，您认为目前还面临哪些问题？首要任务是什么？ 丁玎：我们目前还面临几个方面的问题。第一，目前的照护机构数量远不能满足需求，居家照护是我国的特点，给患者家属和家庭带来了体力和经济的负担。目前多数家庭是4-2-1模式，即一对夫妻要照顾4位老人，自己还要工作，造成的负担可想而知。第二，照护者的身体健康和心理健康也应重点关注，但这个问题目前一直被忽略。第三，照护机构缺乏专业的指导和培训，如痴呆症患者的照护不等同于一般的失能老人，需要专业的知识和技能。 首要任务是更广泛地普及痴呆症的疾病知识，提高该疾病的知晓率。对于一级医疗机构（基层），通过医护培训，建立规范简便的认知功能的筛查方法，能在疾病早期或临床前期就能识别和筛查出高危人群。对于二级及以上医疗机构，建立认知障碍诊疗中心（卫健委能力建设和继教中心认知障碍疾病专科能力建设项目），根据建设要求，完善认知障碍诊疗的相关人才、设施等建设。对于处于疾病中晚期的患者，如何进行照护是重点问题。 我希望把躯体康复、认知训练、心理支持、照护者关爱这几点结合起来，形成专业高效的照护模式，增加照护机构的数量，提高照护专业技能，最大限度地减少对照护者和家庭的影响。END 推荐阅读 柳叶刀-精神病学丨中国精神卫生研究 《柳叶刀-精神病学》10周年主编精选论文合集 柳叶刀-神经病学丨神经系统疾病影响全球34亿人，是导致不良健康状态和残疾的首要原因 点击阅读原文，查阅更多柳叶刀论文

近日，丹麦灵北制药宣布以每股60美元的现金收购Longboard Pharmaceuticals所有已发行股份进行要约收购，在完全稀释的基础上，该交易的股权价值约为26亿美元。 此次收购的核心资产，是Longboard的癫痫治疗药物Bexicaserin，这是一种新型5-HT2C受体激动剂，在早期试验中Bexicaserin显现出卓越疗效，显著减少了一组难治性的癫痫疾病的发作频率，这一成果推动了Longboard股价飙升。 01 一条抗罕见癫痫管线， 市值翻了近10倍 Longboard由Arena Pharmaceuticals于2020年1月成立，旨在推进一系列对特定G蛋白偶联受体（GPCR)具有高度选择性的中枢作用候选产品。Longboard的小分子候选药物是在与Arena公司20多年GPCR研究成果的同一平台上发现并筛选的。 Longboard主要专注于开发针对神经系统疾病的新型变革性药物，其中LP352和LP659两条管线均是通过与Arena签订许可协议获得的。 Longboard Pharmaceuticals管线 图片来源：Longboard官网 进展最快的Bexicaserin（LP352）是一种口服、中枢作用的5-HT2c受体超级激动剂，正在开发用于治疗与DEE（发育型和癫痫性脑病）相关的癫痫发作，例如Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征、结节性硬化症、CDKL5缺乏症和其他癫痫性疾病。 在临床前研究中，LP352对5-HT2b和5-HT2a受体亚型的影响可以忽略不计（5-HT2b和5-HT2a受体激动作用与显著的不良反应有关）。LP352具有新颖的化学性质和属性，对5-HT2c受体亚型更具特异性和选择性，通过调节GABA抑制，从而抑制癫痫发作特有的过度兴奋，并减少DEE患者的癫痫发作，同时可降低其他5-HT2靶向药物的已知安全风险。 2024年1月，Longboard公布了临床试验1b/2a期研究（又称PACIFIC研究）的积极顶线数据，疗效数据显示： （1）主要疗效终点：在DEE研究人群中，Bexicaserin使可数运动性癫痫发作的中位数减少53.3%，这是一个显著的疗效指标。 （2）安慰剂校正效果：与接受安慰剂治疗的受试者相比，Bexicaserin治疗组的癫痫发作频率降低更为显著，经安慰剂校正后降低32.5%。 （3）亚组分析：在Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征和其他DEE亚组中，Bexicaserin同样显示出积极的疗效，中位数降低分别为72.1%、48.1%和61.2%。 （4）安全性和耐受性：不良事件：Bexicaserin表现出良好的安全性和耐受性。观察到的最常见不良事件包括嗜睡、食欲减退、便秘和腹泻，这些通常可以通过医疗干预进行管理。 值得一提的是，从2024年年初开始，Longboard的股价就一路上涨，截止2024年9月，上涨了498.3%，与年初的1.4亿美元左右市值相比，公司市值最高涨了近10倍（市值达到14.03亿美元）。 Bexicaserin目前正在进行针对2岁及以上Dravet综合征患者的3期临床试验，同时，针对Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征等罕见癫痫疾病的1b/2a期临床试验的开放标签扩展也在进行中。 Longboard的另一个在研管线LP659是一种口服、中枢作用的下一代S1P受体亚型1和5（S1PR1和S1PR5）调节剂，该药物目前处于1期临床试验阶段，未来可能用于多种神经系统疾病的治疗。 自成立以来，Longboard一直处于亏损状态，此次被灵北制药收购，相信在强大资金流的支持下，其未来也能获得更稳健的发展，也将积极推动Bexicaserin的临床开发和商业化。 对灵北而言，Bexicaserin资产补充了其中后期管道，进一步巩固了其在神经罕见病治疗领域的领导地位，并且届时如果能顺利获批上市将为其注入新的盈利增长点，灵北估计Bexicaserin全球销售潜力峰值在15亿-20亿美元之间。 02 5-HT2C受体：高潜力靶点 发育性和癫痫性脑病综合征(DEEs)，是一组罕见的神经系统疾病，通常在儿童时期发病，影响大脑的发育和功能。这些疾病通常会导致多种类型的癫痫发作、认知障碍、运动障碍和行为问题。DEEs是一组异质性的疾病，包括多种不同的综合征，每种都有其特定的遗传原因、临床表现和治疗需求。 治疗DEE的抗癫痫药物包括氯巴占、氨己烯酸、唑尼沙胺、苯巴比妥、苯二氮卓类药物、氨己烯酸等；同时，对于药物控制不佳的DEE患儿，类固醇疗法、迷走神经电刺激、生酮饮食和癫痫切除手术也是可选择的治疗手段。 目前大多数DEE患者采用多种药物联合治疗，并随时间更换药物（平均2-4种抗癫痫药物+额外的非药物治疗），但几乎所有DEE患者都经历了多次癫痫发作和治疗相关的副作用。DEEs治疗领域存在挑战和未满足的医疗需求，对于这些疾病的患者来说，现有的治疗方案还远远不够，需要更多更好的治疗选择。 虽然优时比制药的Fintepla（芬氟拉明）和爵士制药的Epidiolex是较新的癫痫药物，可为Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征(DEE的两种形式)提供替代治疗方案。但两者都有其局限性。Fintepla是一种5-HT2激动剂，但它对密切相关的受体具有额外的活性，从而导致不良反应。该药物的标签上有一个黑框警告，该药物的活性成分与瓣膜性心脏病和肺动脉高压的风险有关。Epidiolex治疗癫痫的作用机制则尚不清楚。 5-HT2C受体是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，它与5-羟色胺(5-HT)结合。5-HT2C受体已被确定为治疗肥胖和其他中枢神经系统(CNS)疾病(如精神分裂症和药物成瘾)的有效药物靶点。但5-HT2C受体与其他两个5-HT2亚型(5-HT2A和5-HT2B)具有约50%的序列相似性，因此导致大量药物存在脱靶效应或因选择性差从而与其他亚家族成员受体5-HT2A和5-HT2B结合产生幻觉和心脏瓣膜病等副作用。 5-HT2C受体与DEEs的关联：（1）神经递质调节：DEEs患者常表现出异常的神经递质活动，5-HT2C受体作为神经递质调节的关键点，可能影响癫痫发作的频率和强度。（2）抗癫痫作用：一些研究表明，5-HT2C受体的激活可能具有抗癫痫的潜力。通过调节这一受体，可能有助于减少癫痫发作。因此，开发高选择性5-HT2C受体激动剂，作为潜在治疗DEEs药物十分具有前景。 03 结语 此次重金收购Longboard标志着灵北制药在脑部疾病治疗领域迈出了重要一步，进一步巩固了其在神经罕见病治疗领域的领导地位。希望该款药物能进展顺利，为癫痫症患者带来更多希望。 参考资料： 1.Longboard Pharmaceuticals官网 2.《一条抗癫痫管线，带动市值10倍涨幅！》，求实药社 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦