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当ADC、小核酸、基因编辑万众瞩目时，又一种全新疗法正在兴起。“遇事不决，量子力学，机制不明，肠道菌群”，曾经狂热的想法，已经解决成药性问题，2022至2023年，FDA批准两款FMT（肠道菌群移植）药物上市，标志着微生物疗法正式进入产业化阶段。其中，Vowst（SER-109）为全球首款口服微生物药物，给药方案是每天口服4粒胶囊，连续服用3天，每个疗程定价1.75万美元。一粒药接近1500美元，贵得惊人，因为这种全新疗法可以救命。跨国制药巨头辉瑞、罗氏、强生纷纷布局微生物疗法。映射到国内，未知君生物、慕恩生物、承葛医药、知易生物、厌氧生物均完成多轮融资。其中，未知君生物进度最领先，拥有亚洲首家(唯一)符合FDA要求的FMT（肠道菌群移植）管理体系，自研管线XBI-302是亚洲首个获得FDA临床批准的FMT（肠道菌群移植）药物，已进入临床II期。3月7日，罗欣药业与未知君生物达成战略合作，获得FMT（肠道菌群移植）治疗解决方案授权，在约定区域和渠道范围内开展独家商业化合作，这标志着国内上市公司正式介入微生物疗法赛道。01 新疗法诞生人体中的微生物种类超过一万种，其中80%微生物都集中在肠道。肠道菌群（人体肠道的正常微生物）与生命活动、疾病发生有着密切关联，例如人体自身无法代谢水果蔬菜中的复杂多糖，这个功能由肠道菌群来执行。通过调节肠道微生态可影响人体健康状况，肠道微生物不但本身可以成药还可以作为新的药物靶点。FMT（肠道菌群移植）是将健康人肠道中的功能菌群移植到患者体内，重建健康的肠道微生物群，以此来恢复肠道菌群多样性，改善肠道菌群平衡，实现肠道及肠道外疾病的治疗。全球获批的前两款FMT药物，即肠道微生物菌群药物，均以艰难梭菌感染（CDI）为突破口。艰难梭菌是一种会引发严重肠道疾病的细菌，其原本是人类肠道正常菌群成员，但在不规范使用抗生素时，肠道微生物平衡被破坏，造成耐药的艰难梭菌大量增殖、分泌毒素，从而导致抗生素相关性腹泻和伪膜性肠炎，在某些情况下还会导致器官衰竭和死亡。CDI是美国最常见的医疗相关感染之一,每年导致1.5-3万人死亡。FMT成为白衣骑士，是拯救复发性CDI 患者的最后手段，也是最有效、最经济的治疗方案。2022年12月，全球首款微生物药物Rebyota（RBX2660）获得FDA批准上市，其由符合资格捐赠者的粪便制成，不含任何抗生素，通过单剂直肠给药，旨在帮助患者恢复肠道微生物群落，并避免CDI的再次感染。2023年4月，全球第二款微生物药物Vowst（SER-109）获得FDA批准上市，这也是全球首款口服微生物药物，避免直肠给药的难堪与不便。Vowst由符合资格捐赠者的粪便制成，粪便经乙醇处理过后，剩下厚壁菌门菌种的纯化细菌孢子。口服摄入后，这些孢子会在肠道和结肠中响应肠道胆汁酸而发芽，重新定殖肠道微生物群，并缓解CDI的症状。微生物疗法时代的大门正式打开。FMT目前已经用于85种疾病，包括免疫疗法无应答的肿瘤疾病，以糖尿病为代表的代谢系统疾病，以COPD为代表的呼吸系统疾病，以炎症性肠病为代表的消化系统疾病，以及以阿尔兹海默症为代表的神经系统疾病。02 国内领军者全球微生物制药公司已经超过50家，国际上登记在册的肠道菌群移植相关临床试验超500个。国内政府网站公开信息显示“菌群移植正成为生物医药领域新赛道，细分市场的全球规模约500亿美元。”肠道菌群移植有望成为医药行业的下一个爆发点，国内的微生物疗法Biotech快速起步，主要由海归科学家驱动。2017年，从美国博德研究所学成回国的生物信息与计算生物学博士谭验，在深圳创立未知君生物。创始人的数学计算和生物学能力，决定着一家Biotech的基因。在谭验看来，微生物药物作为新的药物形态，即活体药，有自己的优势：一是采用发酵工艺，具有更好的经济性；二是与小分子、大分子药相比，具有多功能、多靶点的复合作用；三是活性物质，来源于人体肠道微生物，与人作用的安全性更高一些。同时，谭言认为，微生物的挖掘天然与AI关。因为肠道里微生物太多，至少有500-1000种菌，如果再考虑多个菌种共同作用的情况，做一个排列组合，就更多了。如果不用AI的方法，可能做了多年实验才能发现了一个特别好的菌株， 这极具偶然性。单一菌株的开发，难以实现FMT技术的规模化产业化。所以，未知君生物选择建立一个AI+BT平台，结合人工智能、生物信息分析和肠道微生态技术，系统地研究分析人体内庞大的菌种，从中发现药物管线，再推进管线研发。目前在肿瘤、消化系统疾病、免疫相关性疾病和泌尿系统疾病领域完成布局，4条管线进入临床阶段，其中2条进入临床II期。核心管线XBI-302历次进展，均缔造中国微生态制药领域的里程碑。XBI-302主要适应症为胃肠道受累的急性移植物抗宿主病，将患者体内遭破坏的肠道菌群置换成健康菌群，在不影响移植物抗宿主病治疗的前提下，帮助机体重建免疫系统，最终实现减少疾病复发、改善愈合。FMT治疗通常操作复杂，并且菌液不便于保存，XBI-302将活菌成分以胶囊的形态保存，弥补传统治疗方式在运输和时效性上的不足。03 老药企新生本次肠道菌群移植技术BD，是国内新老药企在全新疗法商业化合作上又一次标志性事件。老牌药企的创新转型总是历经艰辛，恒瑞医药陷入PD-1内卷困境，石药集团受到恩必普医保降价冲击，华东医药遭遇阿卡波糖集采丢标，但最后都走了出来，重塑新生。罗欣药业原有重点品种销量受到集采影响较大，同时也在全力推进差异化创新转型。据IQVIA2023年数据，罗欣药业奥美拉唑肠溶胶囊、注射用雷贝拉唑钠、注射用兰索拉唑等多个消化领域产品市场占有率均排行第一。随着国内首款自研P-CAB创新药替戈拉生上市，罗欣药业在消化领域的壁垒得到巩固。中国抑酸药物市场空间广阔，目前PPI类药物市场规模达百亿级别。P-CAB 作为新一代抑酸药物拥有全新的抑酸机制，与PPI相比，具有起效迅速、强效持久抑酸、不受进食和基因型影响、有效控制夜间酸突破的优势。替戈拉生片上市初期就使数千名医生快速获得用药经验积累，上市次年实现医院准入达千家、销量翻倍的商业化新速度。随着替戈拉生放量，罗欣药业的业绩正在企稳。罗欣药业在消化领域无论是上消化道的食管、胃还是下消化道的肠道及肝胆胰，都在重点拓展。今年1月，普卡那肽在中国功能性便秘患者中开展的Ⅲ期临床研究达成主要疗效终点。据PharMarket数据库统计，同靶点药物阿斯利康的利那洛肽2022年全球销售额达到26.2亿美元，目前国内暂无竞品获批上市。布局微生物疗法，让罗欣药业抢跑消化领域前沿疗法。FMT在美国属于药物，但在中国，FMT是介于药物和食品之间的医疗技术。2023年，国家卫健委公布的《全国医疗服务技术规范(2023版)》正式将“肠道菌群移植”纳入技术规范，为肠道微生态领域提供参考标准，支持行业快速发展。医院端的科室资源至关重要。罗欣药业自2021年下半年开始打造消化领域专业商业化团队，拥有跨国药企销售体系本土化的管理经验及创新药落地的商业化经验。肠道菌群移植这一诊疗方式的革命性意义和临床价值，将通过罗欣药业覆盖全国各级医院的商业化能力得到实现。罗欣药业拐点将至。基于对内需市场的深刻理解及多年深耕的商业化渠道，老牌药企将在拥抱创新中风云再起。