Capmatinib Hydrochloride

前言 表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药仍是EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）临床管理的核心障碍。尽管三代EGFR TKI成为晚期EGFR突变NSCLC的一线标准治疗方案，但原发性或获得性耐药仍不可避免。联合治疗虽然能够提升临床获益，但也带来了新的耐药表型。近期，发表于Nature Reviews Clinical Oncology的一篇综述1，系统梳理了第三代EGFR-TKI的耐药机制，全面阐述了应对耐药的治疗策略及延缓耐药的干预手段，为临床治疗与研究提供了方向。（点击阅读： ） 克服耐药：精准与广谱并进 克服EGFR TKI耐药的策略主要包括基于耐药潜在机制的后续治疗定制，大致可分为生物标志物指导型和非生物标志物选择型方法。生物标志物指导型方法可进一步分为靶向EGFR以克服依赖型耐药的方法和靶向非依赖型耐药关键介质的方法。 1 生物标志物指导的EGFR TKI耐药克服策略 克服依赖型耐药 第四代EGFR TKI 第四代EGFR TKI包括变构抑制剂和ATP竞争性抑制剂，主要靶向EGFR C797S突变。EGFR变构抑制剂通过结合ATP结合口袋外部发挥作用，并通过稳定非活性“C螺旋-out”构象抑制EGFR的激酶活性。ATP竞争性抑制剂大多数仍处于临床前或早期临床开发阶段。 EGFR靶向药物联合治疗 对于接受第一代和第三代EGFR TKI治疗后检测到同时存在T790M和C797S突变的患者，区分这些共突变的顺式和反式构型至关重要，其中顺式构型（两个突变发生在同一EGFR等位基因上）更为常见（占病例的82%）。在目前可用的EGFR靶向药物中，第一代EGFR TKI与第三代TKI的联合使用已在携带反式T790M和C797S突变的患者中显示出一定的短期活性。然而，这种方法对顺式T790M和C797S突变患者无效，布格替尼联合西妥昔单抗可能是该群体的一种潜在选择。 EGFR-MET双特异性抗体 埃万妥单抗已在EGFR TKI耐药NSCLC的治疗中显示出疗效。在I期CHRYSALIS试验中，121例既往奥希替尼治疗进展的患者接受埃万妥单抗单药治疗，客观缓解率（ORR）为19%，缓解持续时间（DOR）为5.9个月。在45例接受埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗的患者中，ORR为36%，中位DOR为9.6个月，凸显了联合治疗的潜力。III期MARIPOSA-2试验中埃万妥单抗-拉泽替尼-化疗组的中位无进展生存期（PFS）为8.3个月，埃万妥单抗-化疗组为6.3个月，而单纯化疗组为4.2个月，表明两种含埃万妥单抗的方案均具有更优的疗效。 克服非依赖型耐药 靶向MET改变 MET扩增和/或过表达是EGFR TKI获得性耐药的重要机制。多项临床研究已探索了整合MET TKI和EGFR TKI的联合策略以应对这种耐药性。值得注意的是，不同研究中对MET扩增和/或过表达的定义存在差异。 I期TATTON和II期SAVANNAH试验均评估了MET TKI赛沃替尼联合奥希替尼在既往EGFR TKI治疗进展后存在MET扩增和/或过表达的EGFR突变NSCLC患者中的疗效。TATTON试验既往接受过第三代EGFR TKI治疗的患者的ORR为33%，未接受过的患者为62%–67%，中位PFS分别为5.5个月和9.0–11.1个月。SAVANNAH试验的ORR为56%，中位DOR为7.1个月，中位PFS为7.4个月。值得注意的是，SAVANNAH试验随机部分纳入的25例IHC 90+或FISH 10+患者接受了赛沃替尼单药治疗，ORR为16%，中位DOR为4.5个月，中位PFS为3.6个月，这凸显了在该人群中维持EGFR抑制的至关重要性。II期INSIGHT2试验评估了特泊替尼联合奥希替尼在一线奥希替尼治疗进展后存在MET扩增患者中的疗效，结果显示ORR为50%，中位PFS为5.6个月。其他MET抑制剂（如卡马替尼、谷美替尼与EGFR TKI联合使用也显示出良好的疗效和可控的安全性，ORR在40%–60%之间。然而，迄今为止，大多数研究为单臂、非随机试验，样本量有限，无法与标准治疗进行直接比较。 SACHI研究是首个在EGFR TKI治疗进展后存在MET扩增的患者中比较奥希替尼联合赛沃替尼与标准二线化疗的III期试验。无论是既往接受过第三代TKI治疗的患者（n=74；中位PFS 6.9个月对比3.0个月；HR 0.32，95%CI 0.18-0.58；P<0.0001）还是既往接受过第一、二代EGFR TKI治疗的患者（n=137：中位PFS 8.2个月对比5.7个月；HR 0.47，95%CI 0.29-0.76；P=0.0017），奥希替尼联合赛沃替尼均显著改善了PFS。奥希替尼联合赛沃替尼组的ORR也显著更高。继仅在中国开展的SACHI研究之后，目前正在进行的全球III期SAFFRON试验（NCT05261399）也在评估这一联合策略。 Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一种ADC，在38例既往奥希替尼治疗后存在MET过表达的EGFR突变NSCLC患者中，Teliso-V联合奥希替尼的ORR为50%，中位PFS为7.4个月。Telisotuzumab adizutecan（Temab-A）是另一种基于与Teliso-V相同单克隆抗体的MET靶向ADC，但连接至拓扑异构酶1（TOPO1）抑制剂载荷。在一项I期试验中，41例EGFR突变NSCLC患者在既往接受过EGFR TKI治疗和化疗后，未根据MET状态选择患者，接受了Temab-A单药治疗。ORR为63%，中位PFS为10.9个月，且无论MET表达水平如何，均观察到类似的高ORR。这些结果表明，Temab-A在克服EGFR TKI耐药方面具有良好的活性，且该治疗可能不需要生物标志物选择。 靶向RTK融合 RTK融合（包括涉及ALK、RET或FGFR3的融合）是EGFR TKI旁路耐药的关键机制。早期研究表明，对于既往接受EGFR TKI治疗后出现各种获得性RTK融合的NSCLC患者，EGFR-RTK双抑制是可行且有效的。尽管完全缓解（CR）率较低，但部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）较为常见，部分患者具有长期缓解和临床获益。 靶向HER2改变 约2%的一线奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者检测到HER2扩增，二线奥希替尼治疗后这一比例为5%。HER2突变（主要涉及20号外显子插入）占所有NSCLC的1.5%。此外，据报道，1%的一线奥希替尼治疗后的EGFR突变患者会出现获得性HER2突变。约13%的EGFR TKI治疗进展患者观察到HER2过表达。 多种HER2靶向ADC和HER2 TKI已在新生HER2突变NSCLC患者中显示出疗效。II期DESTINY-Lung01试验的1A队列在41例HER2过表达NSCLC患者中评估了T-DXd单药治疗的疗效，其中7例既往接受过EGFR或HER2 TKI治疗。在该队列中，ORR为34.1%，DCR为78.0%，中位PFS为6.7个月，中位OS为11.2个月。Ib期DESTINY-Lung03试验的第1部分纳入了19例HER2过表达且既往接受过EGFR TKI治疗的患者，其中T-DXd的ORR为68.4%，DCR为84.2%，中位PFS为8.2个月，中位OS为19.6个月。尽管样本量较小，但这些数据表明，T-DXd在EGFR TKI进展后的HER2过表达患者中具有良好的疗效。值得注意的是，基于三项试验（包括DESTINY-Lung01）的数据，FDA已授予T-DXd组织学无关批准，用于既往接受过治疗的HER2 IHC 3+表达的晚期实体瘤患者。目前，中国正在进行多中心、非随机II期DESTINY-PanTumor03试验（NCT06271837），以进一步评估T-DXd联合或不联合抗VEGFA抗体贝伐珠单抗在晚期HER2表达实体瘤（包括NSCLC）患者中的疗效。 2 非生物标志物选择的EGFR TKI耐药克服策略 抗体药物偶联物 TROP2靶向ADC 在TROPION-Lung01试验中，评估了TROP2靶向ADC Dato-DXd的疗效。在98例既往接受过治疗且存在可操作改变的患者中，84例为EGFR突变患者，Dato-DXd组的中位PFS为5.7个月，而多西他赛组为2.6个月（HR 0.35，95%CI 0.21-0.60）。在一项汇总分析中，纳入了来自TROPION-Lung01试验或II期TROPION-Lung05试验的117例既往接受过治疗的EGFR突变NSCLC患者，结果显示Dato-DXd的确认ORR为43%，DCR为86%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为5.8个月，中位OS为15.6个月。基于这项汇总分析，Dato-DXd已获得FDA批准，用于既往接受过EGFR TKI治疗和铂类化疗的晚期EGFR突变NSCLC患者。在II期ORCHARD试验中，奥希替尼联合Dato-DXd 6 mg/kg（批准剂量）在一线奥希替尼治疗进展的患者（n=33）中，ORR为36%，中位PFS为11.7个月。III期TROPION-Lung14试验正在评估Dato-DXd联合奥希替尼用于初治晚期EGFR突变NSCLC患者的疗效，III期TROPION-Lung15试验正在进一步评估Dato-DXd联合或不联合奥希替尼用于既往奥希替尼治疗进展患者的疗效，并与标准铂类化疗进行比较。 在中国，另一种TROP2靶向ADC芦康沙妥珠单抗已获批用于治疗EGFR TKI治疗进展后的晚期EGFR突变NSCLC。在III期OptiTROP-Lung04试验中，与铂类化疗相比，芦康沙妥珠单抗显著改善了PFS（中位8.3个月对比4.3个月；HR 0.49，95% CI 0.39-0.62）和OS（中位未达到对比17.4个月；HR 0.60，95% CI 0.44-0.82；P=0.001）。此外，一项正在进行的III期试验（NCT06074588）正在比较芦康沙妥珠单抗与多西他赛或培美曲塞用于EGFR TKI耐药NSCLC患者的疗效，两项正在进行的II期试验正在测试芦康沙妥珠单抗联合卡铂（NCT05816252），或联合抗PD-L1抗体塔戈利单抗联合卡铂或顺铂（NCT05351788）用于此类患者的疗效。 HER3靶向ADC EGFR TKI耐药后，HER3表达会进一步上调，使其成为一个有前景的治疗靶点。事实上，HER3靶向ADC patritumab deruxtecan（也称为HER3-DXd）在该场景中已显示出令人鼓舞的临床活性。 II期HERTHENA-Lung01试验在奥希替尼耐药队列中，ORR为29.2%，DCR为72.7%，中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月。生物标志物分析显示，无论膜HER3表达水平如何，HER3-DXd均能产生客观缓解，且无论EGFR TKI耐药机制如何，ORR均相似。III期HERTHENA-Lung02研究比较HER3-DXd与培美曲塞-铂类化疗在586例第三代EGFR TKI治疗进展的EGFR突变NSCLC患者中的疗效，且不基于HER3表达进行患者选择。HER3-DXd组的ORR（35.2%对比25.3%）和PFS（中位5.8个月对比5.4个月；HR 0.77，95%CI 0.63-0.94；P=0.011）显著改善，但尚未观察到OS获益。因此，申办方已撤回其针对该适应症的FDA批准生物制剂许可申请。尽管如此，正在进行的生物标志物分析可能会为优化患者选择提供见解。 其他HER3靶向ADC（如SHR-A2009和YL202/BNT326）正在EGFR TKI耐药NSCLC患者中进行I期试验。 EGFR-HER3双特异性ADC EGFR-HER3双特异性ADC正在进行临床开发。Izalontamab brengitecan（iza-bren，前身为BL-B01D1）是首个具有TOPO1抑制剂载荷的EGFR-HER3双特异性ADC，I期试验显示其在EGFR突变耐药后的NSCLC患者中ORR为67.5%，DCR为87.5%，中位PFS为5.6个月，中位DOR为8.5个月，表明其对EGFR TKI耐药患者群体具有良好的治疗潜力。 此外，一项测试SYS6010的Ib/II期试验也在EGFR突变晚期NSCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效。在10例既往仅接受过EGFR TKI治疗的患者中，ORR和DCR分别为90%和100%；在41例既往接受过EGFR TKI和铂类化疗的患者中，ORR和DCR分别为41.5%和90.2%。正在进行进一步的临床试验以确认其治疗价值。 抗血管生成药物 临床前研究表明，NSCLC细胞在对EGFR TKI产生耐药性后，VEGF表达会显著上调，这为靶向该EGFR-VEGF轴的联合治疗提供了强有力的理论依据。一项涉及268例奥希替尼耐药EGFR突变NSCLC患者的多中心回顾性研究显示，接受安罗替尼单药治疗或安罗替尼联合奥希替尼治疗的患者的中位PFS达到6.9个月。与这些数据大致一致，另一项涉及39例奥希替尼耐药后接受阿帕替尼联合奥希替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者的回顾性研究报告，ORR为12.8%，DCR为79.5%，中位PFS为4个月。然而，这些发现尚未在大规模前瞻性临床试验中得到验证。 免疫检查点抑制剂 免疫联合化疗和抗血管生成药物联合使用 免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗在EGFR TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者中疗效有限，特定联合模式可能带来获益： IMpower150试验探索性分析显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇（ABCP）相比贝伐珠单抗+化疗（BCP）在EGFR经治亚组改善PFS (mPFS 9.7月 vs 6.1月, HR 0.42)。ORIENT-31和ATT LAS试验也显示信迪利单抗/替雷利珠单抗+贝伐珠单抗类似物+化疗相比单纯化疗改善PFS。但CheckMate 722和KEYNOTE-789显示PD-1单抗+化疗未优于单纯化疗。此类联合需权衡增加的毒性。 双特异性抗体 依沃西单抗是一种新型人源化双特异性抗体，同时靶向PD-1和VEGFA。III期HARMONi-A试验表明，在中国EGFR TKI耐药NSCLC患者中，与单纯化疗相比，依沃西单抗联合化疗显著改善了PFS（中位7.1个月对比4.8个月；HR 0.46，95%CI 0.34-0.62；P<0.0001），尤其在T790M+亚组获益显著（HR 0.22，95%CI 0.02-0.54）。HARMONi-A的全球扩展试验（称为HARMONi）正在进行中（NCT06396065）。 SHR-1701 (PD-L1/TGFβ trap)、KN046 (PD-L1/CTLA4) 等其他双特异性ICI在早期研究中显示一定疗效，但需要在大规模临床试验中验证。 寡进展和中枢神经系统进展的应对策略 1 寡进展 寡进展性疾病的常用定义是在全身治疗期间或之后，初始CR或PR后，影像学上出现进展和/或新出现不超过5个转移灶。这种寡进展在奥希替尼单药治疗后相对常见，约49%–73%的患者会出现。 对于此类患者，建议在继续使用奥希替尼的基础上，采用局部消融治疗【如立体定向体部放疗（SBRT）】，或不太常见的手术切除。多项研究表明，局部治疗联合持续TKI治疗可实现6–10个月的第二次PFS，有效推迟了转向化疗的需求。正在进行的II/III期HALT试验正在将致癌驱动基因阳性NSCLC寡进展患者随机分配至接受TKI持续治疗联合或不联合SBRT（NCT03256981）。 2 中枢神经系统进展 脑实质转移： 放疗（SRS或WBRT）仍是基石。全身治疗上，继续奥希替尼联合化疗是常用选择。生物标志物指导策略以及ADC显示出颅内活性。双特异性抗体如阿米万他单抗联合方案也延长了颅内PFS。 软脑膜转移： 预后极差。回顾性研究提示，LMD确诊后继续使用具有CNS穿透性的EGFR TKI（如奥希替尼）可显著延长OS。然而，这种策略仅延迟了LMD的发生，并未真正阻止其发展。 延缓耐药：主动出击 延缓耐药的核心是主动实施联合策略以延长治疗反应的持续时间。目前，针对EGFR突变NSCLC患者耐药的主动管理方法包括：抑制肿瘤演化并清除药物耐受持久性细胞（DTPs）；提前阻断耐药通路；以及开发更有效的EGFR TKI以更有效地抑制靶点EGFR依赖型耐药。 结论 过去二十年来，EGFR突变NSCLC治疗领域取得了重大进展，逐步攻克了多种耐药机制，为既往治疗选择有限的患者带来了希望。然而，癌细胞仍会不断适应，EGFR TKI耐药仍是未满足的临床挑战，亟需进一步阐明其潜在机制、优化检测策略并开发创新治疗方法。尽管目前进展令人鼓舞，但仍需持续的研究投入和更紧密的全球协作网络，以推动新型治疗策略的开发，最终改善全球EGFR突变NSCLC患者的临床结局，为其带来生存获益。 参考文献： Zhao J, Xu W, Zhou F, et al. Navigating the landscape of EGFR TKI resistance in EGFR-mutant NSCLC - mechanisms and evolving treatment approaches. Nat Rev Clin Oncol. Published online November 11, 2025. 栏目介绍 本栏目聚焦EGFR突变非小细胞肺癌领域的最新研究动态、临床指南更新及诊疗实践精要，系统解析经典与罕见EGFR突变的优化治疗策略，深入探讨耐药机制挑战及其应对方案。我们旨在搭建专业互动平台，促进临床医师、研究者及相关领域同仁，围绕 EGFR 通路的关键科学问题、循证医学证据及诊疗难点，开展深度研讨与经验互鉴。E 起聊EGFR，让知识流动起来，让精准治疗 “E” 路前行！ 编辑：Faline 审校：Faline 排版：Faline 执行：Babel 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

前言 2026 年 2 月 27 日，翰森制药集团发布公告，其自主研发的 1 类创新药甲磺酸达麦利替尼片（研发代号：HS-10241）联合甲磺酸阿美替尼片（阿美乐 ®）的上市许可申请（NDA）正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）受理翰森制药。这一里程碑事件，标志着中国本土药企在肺癌耐药靶向治疗领域迈出关键一步 —— 首款由单一企业自主研发的 “三代 EGFR-TKI + 高选择性 c-MET 抑制剂” 双靶组合，正式向上市发起冲击，有望为经 EGFR-TKI 治疗失败伴 MET 扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，带来全新的治疗选择与生存希望。 作为中国肺癌治疗领域的核心痛点，EGFR-TKI 耐药后的治疗困境，长期以来困扰着临床医生与患者。而达麦利替尼的申报上市，不仅是翰森制药创新药管线的重要突破，更折射出中国创新药企从 “跟跑” 到 “并跑”，再到构建 “全自研管线生态” 的战略转型。本文将从临床需求、药物研发、临床数据、市场格局及产业意义五大维度，深度解析达麦利替尼的上市逻辑与行业影响，为医药行业投资者、临床从业者及产业观察者，呈现这一 1 类新药的全貌。 - 01 - 临床刚需倒逼创新：MET 扩增，EGFR 耐药的 “头号拦路虎” 肺癌是中国发病率与死亡率均居首位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比超过 85%。在 NSCLC 患者中，EGFR 基因突变是最常见的驱动基因，中国患者的突变率高达 30%-40%。以奥希替尼、阿美替尼为代表的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），凭借精准的靶向作用，显著延长了这类患者的生存期，成为临床一线治疗的金标准。 但残酷的现实是，几乎所有接受 EGFR-TKI 治疗的患者，最终都会面临耐药问题，中位无进展生存期（PFS）仅为 10-18 个月。在众多耐药机制中，MET 基因扩增是仅次于 T790M 突变的第二大常见原因，更是三代 EGFR-TKI 耐药后的核心机制之一。 临床数据显示，一代、二代 EGFR-TKI 治疗耐药后，MET 扩增的发生率为 5%-22%；而以奥希替尼为代表的三代 EGFR-TKI，一线治疗耐药后 MET 扩增的比例达 15%-20%，二线治疗耐药后更是飙升至 5%-50%。更值得关注的是，在 EGFR 突变队列中，93.3% 的 MET 异常表现为基因扩增，凸显其在耐药机制中的主导地位。 从患者规模来看，中国每年新发 EGFR 突变 NSCLC 患者超 10 万人，按 15%-20% 的耐药后 MET 扩增发生率计算，每年新增的核心目标患者数约 1.5 万 - 2 万人，且这一群体还在随着 EGFR-TKI 的广泛应用持续扩大。 然而，长期以来，这部分患者的治疗手段极为有限。在靶向药物尚未获批前，含铂双药化疗是唯一的标准治疗方案，但客观缓解率（ORR）仅为 15%-20%，中位生存期不足 1 年，且化疗的毒副作用严重影响患者的生活质量。 尽管国内已有赛沃替尼、谷美替尼等 MET 抑制剂获批，但这些药物的核心适应症均为MET 外显子 14 跳变，而非 EGFR 耐药后的 MET 扩增。直到 2025 年 6 月，赛沃替尼联合奥希替尼的组合才获批用于 EGFR 突变伴 MET 扩增的 NSCLC 患者，成为首个获批的靶向联合方案。但该方案存在两大局限：一是属于 “跨国组合”，由阿斯利康的奥希替尼与和黄医药的赛沃替尼组成，药企间的商业化协同存在壁垒；二是对于经多线 EGFR-TKI 治疗失败的 “多重耐药” 患者，疗效仍有提升空间。 因此，研发一款高选择性的 c-MET 抑制剂，与本土三代 EGFR-TKI 形成 “全自研双靶组合”，精准覆盖 EGFR 耐药后 MET 扩增的核心人群，成为临床未被满足的迫切需求 —— 这也是达麦利替尼诞生的核心逻辑。 - 02 - 十年磨一剑：达麦利替尼的研发逻辑与药物优势 翰森制药作为中国领先的创新驱动型制药企业，自 2019 年在港交所上市以来，始终将抗肿瘤领域作为核心研发方向，阿美替尼的成功商业化，已奠定其在三代 EGFR-TKI 领域的龙头地位翰森制药。达麦利替尼的研发，正是翰森制药围绕 “肺癌全病程管理” 构建管线生态的关键布局。 达麦利替尼是翰森制药自主研发的口服高选择性 c-MET 酪氨酸激酶抑制剂，研发代号 HS-10241。其核心研发目标，是解决现有 MET 抑制剂的两大痛点：一是选择性不足，易对其他激酶产生抑制作用，导致毒副作用增加；二是对 MET 扩增的靶向性不强，尤其在低拷贝数扩增人群中疗效不佳。 （一）作用机制：精准阻断，双管齐下 c-MET 是原癌基因 MET 编码的酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子（HGF）结合后，会激活下游的 RAS-MAPK、PI3K-AKT 等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭与转移翰森制药。当 MET 基因扩增时，会导致 c-MET 蛋白过度表达，即使在 EGFR 通路被抑制的情况下，肿瘤细胞仍能通过 MET 通路实现 “逃逸”，这也是 EGFR-TKI 耐药的核心原理。 达麦利替尼通过高选择性结合 c-MET 激酶的 ATP 结合位点，不可逆地抑制 c-MET 的磷酸化，从而阻断下游信号通路的激活，实现肿瘤细胞的凋亡。与阿美替尼联合使用时，可同时阻断 EGFR 与 MET 两条致癌通路，形成 “双靶合围” 的效果，从根源上遏制肿瘤细胞的耐药性，这一组合被临床专家称为 “EGFR 耐药的黄金搭档”。 （二）药物设计：三大核心优势，奠定临床竞争力 1.超高选择性，安全性更优：通过分子结构优化，达麦利替尼对 c-MET 激酶的选择性显著高于同类药物，对 EGFR、ALK 等其他激酶的抑制作用极低。这一设计大幅降低了脱靶效应，减少了皮疹、腹泻、肝损伤等毒副作用的发生风险，为长期用药奠定基础。 2.口服便捷，药代动力学特征优异：达麦利替尼采用口服片剂剂型，患者依从性高。临床前研究显示，该药物的生物利用度高，血药浓度稳定，半衰期适中，能够在肿瘤组织中形成高浓度蓄积，提升靶向治疗效果。 3.覆盖全谱系 MET 扩增人群：与部分仅对高拷贝数 MET 扩增有效的药物不同，达麦利替尼在临床研究中显示，对 MET 基因拷贝数（GCN）≥5 的人群均有显著疗效，包括 GCN≥5 但 < 10 的低拷贝数扩增患者，这一优势将大幅扩大其适用人群。 从研发历程来看，达麦利替尼的临床开发遵循 “小步快跑、精准定位” 的策略。2019 年，该药物首次获批临床，率先开展单药及联合阿美替尼的剂量递增试验；2022 年，完成 Ib 期临床研究，并在 2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布核心数据，凭借优异的疗效与安全性，获得临床专家的高度认可；2023 年，启动关键 III 期临床研究，对比达麦利替尼联合阿美替尼与含铂双药化疗的疗效与安全性，为此次 NDA 申报奠定了坚实的循证医学基础。 - 03 - 临床数据说话：后线救火，多重耐药人群疗效突出 作为 1 类创新药，达麦利替尼的上市底气，来自于扎实的临床研究数据。截至目前，其联合阿美替尼的临床数据已在 ASCO 年会上公布，涵盖剂量递增期与扩展期，共纳入 45 例既往经 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者，其中核心分析集聚焦于 MET 扩增人群。 此次公布的 Ib 期研究数据（数据截止至 2022 年 12 月 16 日），从有效性、安全性两大维度，展现了该组合的临床价值，尤其在 “多重耐药” 人群中，表现出显著的 “后线救火” 能力。 （一）有效性：全人群获益，多重耐药患者疗效突破 1.核心目标人群：MET 扩增患者 ORR 达 61.5% 在 13 例经中心实验室确认的 EGFR 敏感突变且 MET 扩增的患者中，客观缓解率（ORR）达到 61.5%，其中 5 例为确认的部分缓解（PR），4 例为疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）高达 92.3%。这一数据显著优于传统含铂化疗（ORR 15%-20%），即使与已获批的赛沃替尼联合奥希替尼组合相比，也展现出相当的竞争力。 值得关注的是，该疗效覆盖了不同 MET 扩增水平的患者，无论 MET GCN≥10 还是 GCN≥5 但 < 10，均能观察到显著的肿瘤缩小，印证了达麦利替尼对 MET 扩增的广谱靶向性。 2.多重耐药人群：经 1/2 代 + 3 代 TKI 治疗失败，ORR 达 66.7% 在临床实践中，经一代、二代 EGFR-TKI 治疗失败后，再接受三代 EGFR-TKI 治疗仍进展的患者，被称为 “多重耐药” 人群，这类患者的治疗难度最大，预后最差。 此次研究纳入了 9 例这类多重耐药患者，结果显示，其客观缓解率（ORR）达到 66.7%，其中 3 例为确认的 PR，2 例为 SD，疾病控制率（DCR）为 88.9%。这一数据堪称 “突破性成果”，意味着达麦利替尼联合阿美替尼的组合，有望为这部分 “无药可医” 的患者，打开新的治疗窗口。 3.整体人群：ORR 达 54.5%，疗效稳健 在 22 例疗效可评估的 EGFR 突变患者（无论 MET 基因状态如何）中，客观缓解率（ORR）为 54.5%，其中 8 例为确认的 PR，7 例为 SD，疾病控制率（DCR）为 86.4%。这一数据表明，即使对于 MET 基因状态未明确的患者，该组合也能带来显著的临床获益，为临床医生的治疗决策提供了灵活性。 （二）安全性：耐受性良好，未达到最大耐受剂量 安全性是靶向药物长期使用的核心考量，尤其对于晚期肺癌患者，良好的安全性直接关系到生活质量。 达麦利替尼联合阿美替尼的安全性数据显示，在剂量递增期，仅在达麦利替尼 300mg 每日两次（BID）联合阿美替尼 110mg 每日一次（QD）的 6 例患者中，报告了 1 例剂量限制性毒性（DLT），且未达到最大耐受剂量（MTD）。 在全部 45 例患者中，有 41 例（91.1%）发生了治疗期间不良事件（TEAE），但绝大多数为 1-2 级轻度不良反应，主要包括腹泻、皮疹、口腔黏膜炎、乏力等，与单药治疗的不良反应谱一致，且无严重的肝肾功能损伤、间质性肺炎等致命性不良反应发生。 更重要的是，该组合的不良反应可通过剂量调整或对症治疗得到有效控制，患者的治疗依从性较高。这一安全性特征，为其在临床中的广泛应用，尤其是老年患者、体质较弱患者的使用，奠定了基础。 （三）III 期临床：头对头击败化疗，奠定上市基石 尽管 Ib 期数据优异，但达麦利替尼的 NDA 申报，核心依据是已完成的关键 III 期临床研究。该研究是一项随机、对照、开放、多中心的临床试验，旨在对比达麦利替尼联合阿美替尼，与含铂双药化疗，用于经 EGFR-TKI 治疗失败伴 MET 扩增的晚期 NSCLC 患者的有效性和安全性。 该研究的主要终点为盲态独立审查委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）及安全性。尽管翰森制药尚未正式公布 III 期临床的完整数据，但从其顺利完成并递交 NDA 的动作来看，该研究大概率达到了预设的主要终点，即达麦利替尼联合阿美替尼的 PFS 显著优于含铂双药化疗。 业内专家预测，基于 III 期临床的阳性结果，达麦利替尼联合阿美替尼的组合，有望在 2027 年获批上市，成为国内第二款用于 EGFR 耐药后 MET 扩增的靶向联合方案，也是首款 “全自研本土组合”。 - 04 - 市场格局重塑：本土双靶组合，挑战跨国巨头 达麦利替尼的申报上市，将彻底改变中国 EGFR 耐药后 MET 扩增 NSCLC 的治疗市场格局。目前，该领域的市场竞争主要围绕 “靶向联合方案” 展开，已形成 “一获批、一申报、多在研” 的竞争态势。 （一）现有市场格局：跨国组合主导，本土药物缺位 截至 2026 年 3 月，国内唯一获批用于 EGFR 突变伴 MET 扩增 NSCLC 的靶向联合方案，是赛沃替尼 + 奥希替尼。该方案于 2025 年 6 月获批，基于 SACHI III 期研究的阳性结果，其在 MET 扩增患者中的中位 PFS 显著优于化疗，成为临床治疗的新标杆。 从药物构成来看，赛沃替尼由和黄医药研发，奥希替尼由阿斯利康研发，属于 “跨国组合”。这一组合的优势在于，奥希替尼作为全球首款三代 EGFR-TKI，国内市占率高达 40%-50%，品牌认知度高；赛沃替尼作为国内首款获批的 MET 抑制剂，已纳入医保，具备价格优势。但该组合的劣势也同样明显：一是药企间的商业化协同不足，推广策略难以统一；二是对于翰森阿美替尼的存量患者，更换为奥希替尼存在临床与经济成本；三是价格较高，对于普通患者而言，长期用药的负担较重。 此外，国内已有多款 MET 抑制剂处于临床 III 期阶段，均以联合 EGFR-TKI 为主要开发方向，包括谷美替尼联合阿美替尼、伯瑞替尼联合奥希替尼等，但这些药物尚未递交 NDA，上市时间预计在 2027 年之后。 （二）达麦利替尼的核心竞争优势：全自研生态，商业化壁垒显著 与现有竞品相比，达麦利替尼联合阿美替尼的组合，拥有三大核心竞争优势，有望在市场竞争中脱颖而出： 1.全自研本土组合，协同效应最大化 达麦利替尼与阿美替尼均为翰森制药自主研发的创新药，这是其最大的核心竞争力。作为同一企业的产品，两者在研发、生产、商业化等环节，能够实现深度协同： （1）研发协同：可快速开展联合用药的临床研究，探索更多适应症，如一线治疗 EGFR 突变伴 MET 扩增的患者、脑转移患者等； （2）生产协同：依托翰森制药的规模化生产能力，可降低生产成本，为后续的医保谈判奠定价格基础； （3）商业化协同：阿美替尼作为国产首款三代 EGFR-TKI，国内市占率约为 20%-30%，已建立起覆盖全国的肿瘤专科销售网络。达麦利替尼获批后，可直接借助这一销售网络，快速实现市场渗透，尤其是在阿美替尼的存量患者中，推广难度将大幅降低。 2.精准覆盖本土患者，疗效更具针对性 达麦利替尼的临床研究，均在国内多中心开展，入组的患者均为中国本土人群，其临床数据更能反映中国患者的治疗效果。相比之下，部分进口药物的临床数据，主要基于欧美人群，在本土患者中的疗效可能存在差异。 此外，达麦利替尼在 “多重耐药” 人群中的优异表现，恰好覆盖了中国临床的核心痛点。中国是 EGFR 突变 NSCLC 患者大国，经多线 EGFR-TKI 治疗失败的患者数量众多，这一细分市场的需求，尚未被现有药物充分满足。 3.医保谈判优势明显，可及性大幅提升 翰森制药的阿美替尼，自 2020 年上市以来，已连续纳入国家医保目录，凭借高性价比，迅速抢占市场份额。达麦利替尼作为 1 类创新药，上市后将大概率纳入医保谈判，依托翰森制药在医保谈判中的丰富经验，其价格有望大幅降低，提升药物的可及性。 相比之下，赛沃替尼联合奥希替尼的组合，尽管两款药物均已纳入医保，但联合用药的总费用仍较高。达麦利替尼联合阿美替尼的组合，在医保落地后，其治疗费用有望低于跨国组合，成为普通患者的首选方案。 （三）市场规模预测：百亿赛道，本土龙头分羹 从市场规模来看，EGFR 耐药后 MET 扩增的 NSCLC 治疗市场，是一个快速增长的 “百亿级赛道”。 根据行业测算，目前中国 EGFR-TKI 耐药后 MET 扩增的 NSCLC 患者，每年的治疗费用约为 10 万 - 15 万元 / 人。按每年新增 1.5 万 - 2 万核心患者计算，该领域的年市场规模约为 15 亿 - 30 亿元。随着 EGFR-TKI 的广泛应用，以及早诊早治的推进，这一市场规模将以每年 20%-30% 的速度增长，预计到 2030 年，市场规模将突破 100 亿元。 在市场份额方面，达麦利替尼联合阿美替尼的组合，凭借 “全自研协同 + 存量患者优势 + 医保性价比”，有望在上市后 3 年内，抢占 30%-40% 的市场份额，年销售额突破 30 亿元，成为翰森制药继阿美替尼之后，又一个重磅抗肿瘤产品。 - 05- 产业意义：从单品突破到生态构建，翰森引领本土创新 达麦利替尼的申报上市，不仅是翰森制药自身发展的里程碑，更具有深远的产业意义，折射出中国创新药企的发展路径，正在从 “单品突破” 向 “管线生态构建” 转型。 （一）对翰森制药：完善肺癌全病程管理管线，巩固龙头地位 对于翰森制药而言，达麦利替尼的研发与申报，是其 “肺癌全病程管理” 战略的重要落地。目前，翰森制药在肺癌领域，已构建起覆盖 “早期筛查 - 一线治疗 - 耐药后治疗 - 晚期姑息治疗” 的完整管线： 1.一线治疗：阿美替尼（三代 EGFR-TKI），已获批 5 项适应症，年销售额持续增长； 2.耐药后治疗：达麦利替尼（c-MET 抑制剂），联合阿美替尼覆盖 MET 扩增耐药人群； 3.其他靶点：正在研发的 KRAS G12C 抑制剂、ADC 药物等，覆盖更多肺癌细分靶点。 达麦利替尼的上市，将与阿美替尼形成 “双轮驱动”，进一步巩固翰森制药在肺癌靶向治疗领域的龙头地位。同时，这一成果也将提升翰森制药的创新形象，为其后续的研发投入、资本市场融资奠定基础。 此外，翰森制药在创新药领域的布局，已从抗肿瘤扩展至抗感染、中枢神经系统、代谢及自身免疫等重大疾病领域，截至目前，公司在中国产生销售收入的创新药共 7 款，形成了丰富的产品管线翰森制药。达麦利替尼的成功，将为其他创新药的研发与商业化，提供可复制的经验。 （二）对中国创新药产业：打破进口依赖，实现核心靶点自主可控 长期以来，在肺癌靶向治疗的核心靶点领域，中国创新药企多处于 “跟跑” 地位，核心药物依赖进口。以 EGFR-TKI 为例，一代药物吉非替尼、厄洛替尼，二代药物阿法替尼，均为进口药物；直到阿美替尼的上市，才实现了三代 EGFR-TKI 的本土突破。 在 MET 抑制剂领域，同样面临着进口药物的竞争。卡马替尼、特泊替尼等进口 MET 抑制剂，已在全球范围内获批上市，尽管尚未在国内获批用于 EGFR 耐药后的 MET 扩增，但凭借其品牌优势，未来仍将对本土药物形成冲击。 达麦利替尼的申报上市，标志着中国创新药企在 c-MET 这一核心靶点上，实现了 “自主研发、自主生产、自主商业化” 的突破。这一成果，不仅打破了进口药物在 MET 抑制剂领域的垄断，更证明了中国创新药企的研发能力，已达到国际先进水平。 同时，达麦利替尼联合阿美替尼的 “全自研双靶组合”，为中国创新药企提供了新的研发思路 —— 围绕核心疾病领域，构建 “靶点协同、产品互补” 的管线生态，而非单纯追求单品的突破。这种模式，能够最大限度地发挥药物的协同效应，降低研发风险，提升商业化效率。 （三）对临床治疗：提升药物可及性，惠及更多本土患者 对于中国的肺癌患者而言，达麦利替尼的上市，将带来两大核心获益：一是治疗效果的提升，尤其是对于多重耐药患者，将获得全新的生存希望；二是治疗成本的降低，依托医保谈判，本土双靶组合的价格，将显著低于进口组合，大幅减轻患者的经济负担。 此外，达麦利替尼的临床研究，聚焦于中国本土患者，其临床数据更能指导中国医生的治疗决策，推动中国肺癌治疗的 “个体化、精准化” 发展。同时，该药物的上市，将促进国内 MET 基因检测的普及，让更多患者能够及时发现 MET 扩增，接受精准的靶向治疗。 - 06- 风险与展望：机遇与挑战并存，双靶组合未来可期 尽管达麦利替尼的申报上市，前景广阔，但在其商业化进程中，仍面临着一系列风险与挑战。 （一）核心风险提示 1.上市审批风险：尽管 NDA 已获受理，但药品审批过程中，仍可能因临床数据补充、生产现场核查等问题，导致审批延迟，甚至上市失败。 2.临床疗效风险：目前公布的主要是 Ib 期临床数据，III 期临床的完整数据尚未公布。若 III 期临床数据的疗效未达预期，可能会影响其上市后的临床推广。 3.市场竞争风险：随着更多 MET 抑制剂的获批，该领域的市场竞争将日趋激烈。尤其是赛沃替尼联合奥希替尼的组合，已率先获批，占据了先发优势；后续其他本土药物的上市，也将分流市场份额。 4.医保谈判风险：若达麦利替尼在医保谈判中，价格降幅超预期，可能会影响其盈利能力；若未能纳入医保，其市场渗透速度将大幅放缓。 （二）未来发展展望 尽管面临挑战，但达麦利替尼的未来发展，仍充满机遇。 从临床研发来看，翰森制药已计划开展更多临床研究，探索达麦利替尼的新适应症，包括：一线治疗 EGFR 突变伴 MET 扩增的 NSCLC 患者、联合免疫治疗用于晚期 NSCLC 患者、治疗其他 MET 扩增阳性的肿瘤类型（如胃癌、肝癌等）。这些研究，将进一步扩大其适用人群，提升其临床价值。 从商业化来看，翰森制药将依托阿美替尼的销售网络，快速推进达麦利替尼的临床推广，尤其是在国内的核心肿瘤医院，建立专家共识，形成学术壁垒。同时，借助医保谈判，快速提升药物的可及性，抢占基层市场。 从产业协同来看，达麦利替尼的成功，将推动翰森制药在创新药领域的进一步投入，尤其是在 ADC 药物、细胞治疗等前沿领域，构建更丰富的管线生态。同时，这一成果也将吸引更多的合作伙伴，开展跨国临床研究与商业化合作，推动中国创新药走向全球。 结语 2026 年，是中国创新药产业的 “收获之年”，而达麦利替尼的申报上市，无疑是其中的重要亮点。这款由翰森制药自主研发的 1 类创新药，不仅破解了 EGFR-TKI 耐药后的 MET 扩增治疗困局，更构建了中国首个 “全自研三代 EGFR-TKI+c-MET 抑制剂” 双靶组合。 从临床需求出发，以研发创新为核心，以商业化协同为支撑，达麦利替尼的发展路径，为中国创新药企提供了宝贵的经验。未来，随着其顺利上市与医保落地，这款药物将惠及更多的肺癌患者，为中国肺癌治疗的精准化、可及性，注入新的动力。 对于翰森制药而言，达麦利替尼的上市，将成为其创新药管线的重要支柱，助力其从 “本土龙头” 向 “全球创新药企” 转型。对于中国创新药产业而言，这一成果标志着在核心肿瘤靶点领域，中国已实现从 “跟跑” 到 “并跑” 的跨越，未来可期。 我们有理由相信，在不久的将来，达麦利替尼将与阿美替尼携手，成为中国肺癌患者的 “黄金治疗组合”，在抗击肺癌的道路上，书写属于中国创新药的辉煌篇章。