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近日，四川省医学科学院张坤教授团队在Cell Communication and Signaling期刊上发表了关于镥 - 177联合治疗策略综述，镥 - 177核素药物在肿瘤靶向治疗中价值显著，但单药面临肿瘤异质性、耐药性等挑战，文章综述镥 - 177药物的制备、临床疗效及联合治疗策略，为优化肿瘤治疗方案提供理论与实践指导。1 引言 根据《临床医师癌症杂志》发布的数据，2022 年全球新发癌症病例近 2000 万例，癌症相关死亡病例 970 万例，癌症已成为全球主要致死原因之一。过去二十年，放射性核素治疗在精准肿瘤学领域取得了重大突破。放射性药物可将放射性核素靶向递送至肿瘤细胞，核素衰变释放射线，实现治疗或显像效果。为监测治疗反应并及时调整方案，本岑等人于 2005 年首次将诊疗一体化概念引入放疗规划，该概念在核医学中的应用进一步确立了 “所见即所治” 的原则。 镥 - 177 作为医用放射性核素，半衰期为 6.65 天，同时发射 β 粒子（最大能量 0.497 兆电子伏）和 γ 射线（113、208 千电子伏），这种双发射特性使其兼具治疗和显像功能，成为理想的诊疗一体化核素。β 粒子的组织穿透距离有限，可减少对周围健康组织的损伤；γ 射线则可通过单光子发射计算机断层扫描（SPECT）实时监测放射性药物的体内分布。化学性质上，镥 - 177 与二乙三胺五乙酸（DTPA）、1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸（DOTA）等双功能螯合剂配位时稳定性高，保障了放射性标记物的体内稳定性。 2018 年美国 FDA 批准 [¹⁷⁷Lu] Lu-DOTATATE 临床应用后，镥 - 177 放射性药物的研发迅速发展，在甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、乳腺癌等多种癌症的治疗中取得了良好的疗效。尽管取得了这些进展，镥 - 177 放射性药物单药治疗仍存在诸多局限性，因此，将镥 - 177 治疗与其他治疗方式结合，成为提升治疗效果的潜在策略。 图 1 放射性药物的组成及其在肿瘤治疗中的应用（A）放射性药物治疗肿瘤的作用机制；（B）镥 - 177 放射性药物中常用螯合剂的类型及其优缺点；（C）镥 - 177 放射性药物中常用载体的类型及其优缺点。2 镥 - 177 放射性药物的制备技术 放射性药物通常由放射性核素和靶向载体组成，常辅以螯合剂增强结合稳定性（图 1）。镥 - 177 放射性药物的设计包含三个核心组分：靶向载体选择、螯合剂优化和放射性标记工艺。2.1 靶向载体 靶向载体主要包括抗体、多肽和小分子，各有独特优势：抗体 ：特异性高、结合亲和力强，但分子量较大，药代动力学性质较差，且存在非靶器官毒性，在实体瘤中的应用受限，还可激活免疫反应，体内滞留时间长。多肽 ：肿瘤穿透性和扩散性优异，[¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-TATE 的临床缓解率约为 43%，免疫原性低、易于修饰、代谢速度快，但结合亲和力有限、稳定性较差，靶点选择范围也存在限制。小分子 ：组织穿透速度快、全身清除效率高，为放射性药物研发提供了更多灵活性，但特异性不足、递送效率较低。2.2 螯合剂 常用螯合剂主要为 DOTA 和 DTPA，二者特性对比显著：DOTA（环状螯合剂） ：热力学稳定性极佳（解离常数 Kd<10⁻²³），生物相容性好，尤其适合抗体标记，但标记条件苛刻。DTPA（链状螯合剂） ：标记速度快、条件温和，但稳定性不足。2.3 放射性标记工艺 镥 - 177 配合物的放射性标记效率受 pH、温度、反应时间和核素浓度等关键参数影响：反应体系的 pH 通过改变螯合剂的质子化状态影响配位反应；适度升温可加速螯合反应，但温度过高会提高解离速率；需控制合适的反应时间，确保标记完全且避免产物降解；同时需精准调控核素浓度，平衡反应动力学与终产物质量。通过协同优化上述参数，可显著提高标记效率和放射化学纯度，为制备安全、有效的镥 - 177 放射性药物奠定坚实基础。 3 镥 - 177 放射性药物的临床应用3.1 镥 - 177 放射性药物临床治疗肿瘤实例 3.2 镥 - 177 放射性药物的临床疗效与生存获益分析 镥 - 177 标记的放射性配体在肿瘤治疗中展现出重要价值，其治疗效果、生存获益及相对其他治疗方式的优势已在多项研究中得到验证。以下将系统总结其临床前疗效、临床应用效果及与其他治疗策略的对比表现。3.2.1 临床前疗效研究进展 近年来，镥 - 177 标记的靶向放射性药物在肿瘤临床前研究中表现出显著的抗肿瘤疗效和良好的安全性。杨等人研发了靶向成纤维细胞活化蛋白的 [¹⁷⁷Lu] Lu-LuFL，在 HT-1080-FAP 阳性小鼠模型中展现出强效治疗效果，该放射性配体显著抑制肿瘤生长，高剂量组（24.05 兆贝可）的肿瘤体积较对照组明显缩小，同时治疗组小鼠体重保持稳定（变化倍数 0.92-1.17），组织病理学分析未观察到明显的器官损伤（图 2A）。 值得注意的是，卢纳 - 古铁雷斯等人研发的 [¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-PD-L1-i 在转移性肺癌小鼠模型中显示出良好的治疗潜力，该放射性配体可选择性清除 PD-L1 阳性肿瘤细胞，肿瘤辐射剂量达 43 毫戈瑞 / 兆贝可，分别是肾脏和肝脏剂量的 10 倍和 50 倍（图 2B），肿瘤滞留时间长达 346.5 小时（图 2C），为免疫耐药肿瘤提供了一种高效的精准放疗方案。 双靶点策略的发展进一步拓宽了镥 - 177 放射性药物的治疗范围。查等人研发的 [¹⁷⁷Lu] Lu-P17-079 是一种双靶点放射性配体，可同时识别 PSMA 阳性肿瘤和骨转移灶，其在 PSMA 阳性肿瘤中的摄取率为 14.7% 注射剂量 / 克，与 [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617（14.5% 注射剂量 / 克）相当；在骨转移灶中的摄取率为 6.52% 注射剂量 / 克，是 [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617（0.52% 注射剂量 / 克）的 12.5 倍。这种双靶点能力为晚期前列腺癌提供了更全面的放射治疗方案，成为继 Pluvicto® 之后下一代放射性药物研发的潜在候选药物。3.2.2 临床疗效 临床研究证实，镥 - 177 标记的放射性配体在实体瘤治疗中表现出独特的反应模式。例如，在 NETTER-1 试验的最终分析中，[¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-TATE 联合长效奥曲肽治疗晚期中肠神经内分泌肿瘤患者的中位总生存期为 48.0 个月，较单药高剂量长效奥曲肽（36.3 个月）延长 11.7 个月（风险比 0.84，95% 置信区间 0.60-1.17，P=0.30），尽管差异无统计学意义，但长期安全性与已知不良反应一致，血液学毒性和胃肠道症状均可控，未出现新的安全信号。该结果凸显了 [¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-TATE 具有临床意义的生存获益和良好的耐受性，证实了其在该类患者中的应用价值。 NETTER-2Ⅲ 期临床试验进一步证实，接受 [¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-TATE 治疗的患者客观缓解率达 43%，显著高于对照组的 9.3%。尤为值得关注的是一例转移性副神经节瘤病例，一名 9 岁儿童患者经 4 个疗程治疗后达到完全缓解，凸显了该疗法在特定人群中的高效性。 在前列腺癌领域，TheraP 试验的亚组分析显示，[¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA 治疗组 29% 的患者前列腺特异性抗原（PSA）降幅超过 50%，疼痛缓解持续时间较对照组延长 2.3 倍。VISION 试验也证实，[¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617 联合标准治疗用于转移性去势抵抗性前列腺癌患者，关键疗效终点显著改善：治疗组客观缓解率为 51.0%，而对照组仅为 3.0%；且治疗组首次症状性骨骼事件发生时间显著延长，中位时间为 11.5 个月，对照组为 6.8 个月（风险比 = 0.50）。 此外，多项研究数据表明，镥 - 177 治疗可显著改善患者的生存结局。NETTER-1Ⅲ 期研究的 5 年随访数据显示，[¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-TATE 治疗组的中位总生存期达 48 个月，较对照组延长 11.7 个月（风险比 = 0.84）（图 3A），治疗相关骨髓增生异常综合征的发生率较低（1.8%），提示其安全性良好。2025 年美国临床肿瘤学会 - 泌尿生殖系统肿瘤研讨会公布的 ENZA-p（ANZUP 1901）Ⅱ 期试验结果显示，该研究纳入 162 例转移性去势抵抗性前列腺癌患者（[¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617 联合恩扎卢胺组 83 例，单药恩扎卢胺组 79 例），联合治疗组的中位总生存期为 34 个月，显著高于单药组的 26 个月（风险比 = 0.55，95% 置信区间 0.36-0.84，P=0.0053）。一项多中心研究进一步证实，接受≥6 个疗程 [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA 治疗的患者中位总生存期达 31.3 个月，较标准 4 个疗程方案提升 42%，强调了个体化剂量调整的重要性。 图 3 镥 - 177 放射性药物的临床疗效（A）意向性治疗人群的总生存期 Kaplan-Meier 分析，叉号和圆圈代表截尾数据，HR = 风险比 [52]；（B）[¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617 治疗组与卡巴他赛化疗组的前列腺特异性抗原反应率 。3.2.3 横向对比 在不同治疗方案的横向对比中，镥 - 177 展现出显著优势：与化疗对比 ：TheraP 试验对比了 [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA 与卡巴他赛化疗的疗效，结果显示，[¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617 治疗组患者的前列腺特异性抗原较基线降幅≥50% 的比例显著高于卡巴他赛组（66% vs 37%）（图 3B）。与传统放射性核素对比 ：一项针对骨转移的随机对照研究证实，[¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-IBA 的疗效与钐 - 153 标记的乙二胺四甲撑膦酸（[¹⁵³Sm] Sm-EDTMP）相当，但血液学毒性更低，且未观察到严重的肾毒性，较传统放射性药物具有更优的安全性，进一步证实了镥 - 177 在骨转移治疗中的优越性。3.3 药物的短期毒性与长期器官影响 放射性药物在肿瘤治疗过程中可能引发一定的毒性反应，镥 - 177 放射性药物的毒性主要源于其发射的 β 粒子的辐射作用。β 粒子穿透组织时，能量在组织内沉积，导致 DNA 和生物分子损伤；此外，放射性药物的体内分布也会影响毒性，若药物在肾脏内长期滞留，肾脏接受的辐射剂量增加，肾毒性风险升高；患者的年龄、基础疾病、肾功能等个体因素也会影响辐射耐受性。这些毒性反应可分为急性毒性和长期器官影响。3.3.1 短期毒性 急性毒性通常在治疗后数周内显现，主要包括骨髓抑制、恶心、呕吐等。[¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA 等镥 - 177 标记的放射性药物在临床应用中可能诱发急性毒性，其中血液学毒性（尤其是骨髓抑制）是最常见的急性毒性，可表现为血小板减少、白细胞减少和贫血，患者还可能出现恶心、呕吐、腹泻、乏力等症状。3.3.2 长期器官影响 长期器官影响主要见于肾脏和肝脏，可能导致肾功能损伤和肝功能异常。肾脏是镥 - 177 标记放射性药物的主要排泄途径，因此极易受到辐射诱导的损伤。在 [¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-TATE 肽受体放射性核素治疗的临床试验中，肾毒性总体较轻，长期随访数据显示肾脏不良事件的发生率较低（1-4 级事件的发生率分别为 3.5%、0.6%、0.4% 和 0.2%），但仍需持续监测肾功能下降的风险。 关于肝脏影响，尽管肝转移是神经内分泌肿瘤患者不良预后的常见因素，但治疗相关肝毒性极为罕见（1-2 级发生率仅 0.2%），不过长期累积辐射对肝功能的影响仍需保持警惕。3.3.3 横向对比 与其他放射性核素相比，镥 - 177 的毒性特征更优。与钇 - 90 相比，镥 - 177 发射的 β 粒子能量更低（0.5 兆电子伏 vs 2.27 兆电子伏）、组织穿透深度更浅，骨髓毒性更低，因此安全性更优；此外，镥 - 177 的 γ 射线可实现治疗监测，而钇 - 90 无显像功能，脱靶风险更高。因此，镥 - 177 的安全性更优，尤其适用于多疗程治疗或骨髓功能有限的患者。4 镥 - 177 单药治疗的局限性 尽管 [¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-TATE 等镥 - 177 标记的放射性配体治疗在神经内分泌肿瘤、前列腺癌等实体瘤中展现出显著的临床价值，但其临床应用仍在生物学和物理学层面面临多重挑战（图 4），这些局限性主要源于肿瘤异质性、辐射剂量分布、肿瘤细胞 DNA 修复机制和肿瘤微环境耐药性，下文将分别介绍这些作用机制。 图 4 镥 - 177 放射性药物单药使用的局限性该图系统阐述了核素快速摄取的关键限制因素，包括空间异质性、时间异质性、辐射剂量梯度异质性、免疫抑制微环境、低氧环境和肿瘤细胞 DNA 自我修复。这些因素不仅单独发挥作用，还会产生协同的多维度影响，降低放射性核素治疗的临床疗效。4.1 治疗瓶颈4.1.1 肿瘤异质性 肿瘤异质性指肿瘤细胞在基因、分子、表型或功能水平上的多样性，通常表现为空间异质性和时间异质性。这种多样性导致靶抗原表达水平不一致，而镥 - 177 放射性药物的疗效高度依赖靶抗原的持续高表达，因此抗原表达的异质性可能引发靶向逃逸，成为限制治疗效果的主要障碍。4.1.2 辐射剂量分布 由于肿瘤异质性和镥 - 177 发射的 β 粒子在肿瘤组织中的穿透深度有限，剂量分布不均，进而影响治疗效果。以 [¹⁷⁷Lu] Lu - 利洛单抗沙曲塞坦（靶向 CD20）治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤为例，治疗过程中多次时间点进行 SPECT/CT 显像，计算肿瘤放射性浓度，并采用 OLINDA 球模型计算吸收剂量，结果显示，同一患者的不同肿瘤之间、同一肿瘤的不同部位之间均存在剂量差异。剂量分布不均直接导致肿瘤亚区域的放射生物学效应存在差异，临床数据显示，接受 [¹⁷⁷Lu] Lu - 利洛单抗治疗的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者中，完全缓解率仅 18%，部分缓解率 22%，疾病稳定或进展的患者高达 60%。深入分析发现，低剂量区域（90% 肿瘤体积受照剂量 < 100 厘戈瑞）中残留活肿瘤细胞的比例与治疗后 3 个月 PET/CT 显示的代谢复发呈强正相关（r=0.74，P<0.001）。例如，19 号患者的多个病灶中，接受 794 厘戈瑞照射的淋巴结病灶达到完全缓解，而仅接受 149 厘戈瑞照射的骨病灶在 6 个月内进展。4.2 耐药性问题 尽管镥 - 177 放射性药物在多种肿瘤治疗中展现出良好的疗效，但耐药性仍是临床治疗的重大挑战。肿瘤细胞可通过多种机制产生治疗耐药，包括 DNA 修复通路的激活和肿瘤微环境的改变，这些耐药机制导致部分患者对镥 - 177 放射性药物单药治疗的反应不佳，下文将分别介绍这两种耐药机制。4.2.1 肿瘤细胞 DNA 修复机制 DNA 修复机制是细胞为维持基因组稳定性进化形成的一系列复杂过程，用于修复外源性因素（如紫外线、化学物质）或放射性物质（如镥 - 177 发射的 β 粒子）诱导的 DNA 损伤。镥 - 177 主要通过发射 β 射线诱导肿瘤细胞 DNA 双链断裂，进而触发细胞凋亡或坏死，然而肿瘤细胞可通过激活多种 DNA 修复通路逃避这种细胞毒性作用，主要的 DNA 修复机制包括同源重组修复、非同源末端连接等。 以同源重组修复为例，该机制是修复 DNA 双链断裂的重要方式，在细胞周期 S/G2 期以姐妹染色单体为模板进行精准修复，主要由 BRCA1 和 BRCA2 基因调控，并涉及 RAD51 介导的 DNA 链交换。BRCA1/2 突变患者的同源重组修复功能受损，肿瘤细胞修复 DNA 双链断裂的能力显著下降，因此对镥 - 177 的辐射损伤更敏感。 DNA 修复通路的激活揭示了镥 - 177 单药治疗的关键瓶颈：肿瘤细胞通过修复辐射诱导的 DNA 双链断裂逃避死亡。针对该机制，与 DNA 修复抑制剂（如 PARP 抑制剂）联合使用可阻断同源重组修复或非同源末端连接，进一步放大镥 - 177 的细胞毒性作用，为克服耐药提供了理论基础。4.2.2 肿瘤微环境耐药 肿瘤微环境是肿瘤细胞周围由细胞、分子及其相互作用构成的复杂网络，包括肿瘤细胞、免疫细胞、血管、成纤维细胞等组分，其相互作用在肿瘤发生、发展和治疗耐药中发挥关键作用。肿瘤微环境中的某些因素可能导致靶向治疗效果下降，如低氧环境和免疫抑制，这些因素协同作用，使肿瘤细胞对镥 - 177 放射性药物产生耐药。 例如，赵亮团队在研究靶向成纤维细胞活化蛋白的 [¹⁷⁷Lu] Lu-LNC1004 时发现，单药治疗通过激活 JAK/STAT 信号通路上调 PD-L1 表达，抑制 CD8+T 细胞功能，促进调节性 T 细胞浸润，形成局部免疫抑制网络。单细胞测序进一步发现，治疗后 T 细胞受体的多样性下降，残留肿瘤细胞通过下调干扰素反应通路维持低免疫原性。尽管镥 - 177 诱导的 DNA 损伤可触发免疫原性细胞死亡，但其免疫激活作用被 PD-L1 信号抵消，导致肿瘤逃逸。 该发现提示，镥 - 177 放射性药物单药治疗可能因肿瘤微环境重塑而削弱长期抗肿瘤免疫，这些免疫逃逸机制使肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击，进而在治疗中表现出耐药性。与免疫检查点抑制剂（如抗 PD-L1 抗体）联合使用可逆转该耐药机制，增强协同抗肿瘤效果。5 联合治疗策略的研究现状与进展 在肿瘤治疗中，由于肿瘤异质性、获得性耐药和毒性限制，单药治疗往往难以实现持久缓解。基于多机制协同的联合治疗策略，通过时空整合不同作用机制的药物或治疗方式，可克服单药治疗的局限性，同时通过提升疗效、降低毒性优化临床获益。目前，镥 - 177 放射性药物的联合治疗已在多种癌症领域取得研究进展（表 2），包括与化疗、免疫治疗、靶向药物治疗的联合应用。 低氧环境 ：肿瘤微环境中的低氧区域会抑制放射性药物的疗效。低氧条件下，肿瘤细胞的代谢过程发生改变，乳酸堆积、pH 值下降（最低至 6.1），活性氧生成减少。活性氧是放疗过程中诱导肿瘤细胞死亡的关键因素之一，因此低氧区域的存在显著降低放射性药物的治疗效果。免疫抑制 ：肿瘤微环境中的免疫抑制主要由调节性 T 细胞和免疫检查点（如 PD-L1/PD-1 轴）介导。调节性 T 细胞通过分泌白细胞介素 - 10 和转化生长因子 -β 抑制 CD8+T 细胞的抗肿瘤活性，而 PD-L1 与 PD-1 结合可阻断 T 细胞增殖，促进肿瘤免疫逃逸。空间异质性 ：表现为同一肿瘤内不同区域、不同病灶或不同患者之间的肿瘤细胞存在显著差异。以胰腺癌为例，成纤维细胞活化蛋白在癌相关成纤维细胞中广泛表达，但在不同转移部位的表达水平差异显著。使用靶向成纤维细胞活化蛋白的 [¹⁷⁷Lu] Lu-FAP-2286 治疗时，临床前 SPECT 显像显示肝转移灶中无成纤维细胞活化蛋白表达，导致辐射吸收剂量低于成纤维细胞活化蛋白阳性病灶（如骨转移灶）—— 骨转移灶的平均吸收剂量为 3.0±2.7 戈瑞 / 吉贝可，而肝转移灶的剂量更低（一例为 0.4 戈瑞 / 吉贝可），该结果凸显了空间异质性对治疗效果的制约作用。时间异质性 ：指同一患者体内肿瘤细胞从原发灶到转移阶段呈现的动态变化。帕斯卡利斯等人分析了 38 例前列腺癌患者的配对原发灶（初诊时的临床局限性前列腺癌）和转移灶（转移性去势抵抗性前列腺癌）样本，对比了疾病进展过程中 PSMA 的表达差异，并分析其与临床结局的相关性，发现 PSMA 表达在疾病进展过程中存在显著的时间异质性：部分患者 PSMA 表达上调，而部分患者则持续低表达，该现象影响治疗的长期疗效。 5.1 与化疗的协同应用5.1.1 镥 - 177 与化疗联合的作用机制 化疗是肿瘤治疗的基石之一，主要通过细胞毒性药物干扰肿瘤细胞的 DNA 复制、转录或细胞分裂过程，实现细胞杀伤，顺铂、卡铂等铂类化合物和紫杉醇、多西他赛等紫杉烷类是临床常用的化疗药物，在肿瘤治疗中发挥关键作用。镥 - 177 与化疗药物联合使用时，可产生协同增强效应，具体主要体现在三个方面：DNA 损伤协同效应 ：顺铂等化疗药物通过形成 DNA 加合物或交联诱导单链或双链断裂，而镥 - 177 发射的 β 粒子通过直接电离或间接产生活性氧诱导 DNA 双链断裂。二者联合应用时，分子水平的 DNA 损伤累积超过肿瘤细胞的修复阈值（通常为 10-15 个双链断裂 / 细胞），显著增强细胞毒性。细胞周期调控改变 ：部分化疗药物可调控细胞周期进程，使肿瘤细胞富集于辐射敏感的 G2/M 期。例如，紫杉醇通过稳定微管蛋白使细胞阻滞于 G2/M 期，该阶段染色质高度浓缩，辐射诱导的 DNA 双链断裂修复效率下降约 30%，为镥 - 177 的 β 粒子提供了更有效的细胞杀伤窗口。不同阶段的互补杀伤 ：化疗药物可快速清除增殖活跃的肿瘤细胞（峰值效应通常在 24-48 小时内），而镥 - 177 通过持续发射 β 射线（半衰期 6.65 天）对增殖缓慢或耐药的残留细胞实现长期控制。这种时间互补性显著提升治疗的彻底性，降低复发风险。5.1.2 联合治疗实例 多项临床研究证实了镥 - 177 放射性药物与化疗联合的协同效应：在神经内分泌肿瘤领域，阿德南等人报道了首例高分化复发性鼻旁窦神经内分泌癌患者接受 [¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-TATE 联合卡铂 / 依托泊苷治疗的病例，治疗后 3 个月，原发灶体积缩小 73%（7.0×4.6×5.0 厘米→1.9×0.8 厘米），右肺门淋巴结完全消退，后续 [⁶⁸Ga] Ga-DOTA-TATE PET/CT 显像显示最大标准摄取值从基线的 10.6 降至 5.53（图 5A）。该结果不仅验证了铂类化疗与肽受体放射性核素治疗序贯应用的可行性，还证实了联合方案在耐受性和症状缓解方面的显著优势。 在前列腺癌治疗中，金尼科格鲁等人的回顾性研究（n=104）发现，[¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617 联合雄激素受体通路抑制剂较单药治疗显著延长中位无进展生存期（11 个月 vs 5.6 个月，风险比 = 0.47，P<0.01），总生存期也呈改善趋势（20.3 个月 vs 15.9 个月，P=0.06）。值得注意的是，联合治疗组 94.1% 的患者既往接受过雄激素受体通路抑制剂治疗，提示该方案对耐药患者仍具有临床价值。 此外，在创新联合策略方面，蒂明等人研发了同时负载顺铂和镥 - 177 的碳酸钙纳米载体，在 CT26 肺转移模型中展现出协同效应：镥 - 177 单药治疗组的转移结节数为 50±7 个，顺铂组为 65±10 个，而联合治疗组降至 37±5 个（P<0.05）。西特里尼亚克等人构建了可同时负载阿霉素和 DOTAGA-¹⁷⁷Lu 配合物的脂质纳米粒，体外实验显示，联合治疗组对 HeLa 细胞的细胞毒性较单药组提高 40%，证实了纳米载体在协同药物递送中的技术优势。（针对纳米载体研究相关结论持怀疑态度）5.2 与免疫治疗的联合应用5.2.1 镥 - 177 与免疫治疗联合的协同效应 免疫治疗（尤其是 PD-1/PD-L1 抗体等免疫检查点抑制剂和 CAR-T 细胞治疗）已成为肿瘤治疗的重要方式。免疫检查点抑制剂通过阻断免疫细胞上的抑制性受体激活免疫系统的抗肿瘤活性，从而解除免疫抑制；CAR-T 细胞治疗则通过基因工程改造患者的 T 细胞，使其表达识别肿瘤细胞的受体，增强 T 细胞的细胞杀伤能力。 镥 - 177 与免疫治疗联合使用时可产生协同效应，主要机制包括：辐射诱导的免疫原性细胞死亡 ：镥 - 177 的辐射杀伤肿瘤细胞，使其发生免疫原性细胞死亡。免疫原性细胞死亡是一种特殊的细胞死亡形式，可释放肿瘤抗原和炎症因子，激活机体的抗肿瘤免疫反应。例如，赵等人通过动物模型和体外实验证实，[¹⁷⁷Lu] Lu-LNC1004（靶向成纤维细胞活化蛋白）联合抗 PD-L1 免疫检查点阻断治疗具有显著的协同抗肿瘤效果：[¹⁷⁷Lu] Lu-LNC1004 杀伤肿瘤细胞，释放抗原并上调 PD-L1，而免疫检查点抑制剂解除 T 细胞抑制，二者协同重塑免疫抑制微环境，促进 CD8+T 细胞、M1 型巨噬细胞和 IRF1 + 中性粒细胞的抗肿瘤活性。增强肿瘤微环境的免疫活性 ：镥 - 177 可改造肿瘤微环境，使其更利于免疫细胞的浸润和活化。例如，镥 - 177 可促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤组织的氧供，从而增强免疫细胞的活性。5.2.2 联合治疗实例 镥 - 177 放射性药物与免疫治疗的联合在多种癌症中取得阶段性成果：在神经内分泌肿瘤领域，[¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-TATE 联合纳武利尤单抗的 Ⅰ 期临床试验显示，该方案对肺神经内分泌肿瘤患者的客观缓解率为 14.3%，疾病控制率为 42.9%，不典型类癌患者的中位无进展生存期达 6 个月。其中达到部分缓解的患者经 [⁶⁸Ga] Ga-DOTA-TATE PET 扫描证实，联合治疗显著缩小靶病灶（图 5B）。这些数据表明，联合治疗在部分患者中具有临床活性。费迪南德斯等人的研究进一步证实，[¹⁷⁷Lu] Lu-DOTAT-OC 联合伊匹木单抗 / 纳武利尤单抗可使多线治疗失败的转移性神经内分泌肿瘤患者实现 5 个月的持续缓解，骨转移灶体积缩小 > 50%，治疗相关不良事件主要为血液学毒性（3 级白细胞减少发生率 11.1%）和轻度甲状腺炎，未出现意外的器官毒性。 图 5 联合治疗的研究进展（A）基线时（左图）和 [¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-TATE 联合铂类化疗后（右图）的 [⁶⁸Ga] Ga-DOTA-TATE PET/CT 显像 [112]；（B）1 个疗程治疗前后的显像图（经许可转载自 [93]）。 在实体瘤研究中，陈等人发现，在微卫星稳定型结直肠癌模型中，镥 - 177 标记的成纤维细胞活化蛋白二聚体探针（[¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-2P (FAPI) 2）可诱导肿瘤细胞 DNA 双链断裂并上调 PD-L1 表达，与抗 PD-L1 单克隆抗体联合治疗的完全缓解率达 100%，且治愈的小鼠对肿瘤再次攻击产生长期免疫记忆。单细胞测序分析显示，该联合方案通过激活 FASL-Fas 通路增强 T 细胞 - 肿瘤细胞的相互作用，使 CD8+T 细胞浸润增加 2.3 倍，成熟中性粒细胞比例提高 40%，调节性 T 细胞比例降低 28%，显著重塑免疫抑制微环境。 在乳腺癌领域，古齐克等人发现，[¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA - 叶酸（3.5 戈瑞）联合抗 CTLA-4 治疗使小鼠的生存期 > 70 天，而对照组仅为 12 天，该效应可能与 PD-L1 mRNA 上调和调节性 T 细胞比例下降密切相关。 镥 - 177 放射性药物与免疫治疗的联合通过诱导免疫原性细胞死亡和重塑肿瘤微环境实现显著的协同抗肿瘤效果，临床和实验数据证实，该策略在神经内分泌肿瘤、结直肠癌、乳腺癌等多种癌症中具有应用潜力，尤其在耐药肿瘤的治疗中具有突破性意义。然而，目前的研究仍需进一步扩大样本量、优化联合方案，以验证其长期疗效和安全性，该方向为镥 - 177 的临床应用开辟了新前景，值得深入探索。5.3 与外照射放疗、靶向药物及其他治疗方式的联合探索5.3.1 与外照射放疗的协同：全身 - 局部协同与放射增敏效应 外照射放疗与镥 - 177 放射性药物的联合在前列腺癌治疗中展现出显著的协同增强效果。阿尔布兹尼科娃等人的研究表明，[¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617 联合外照射放疗治疗前列腺癌具有多重显著优势：外照射放疗通过高剂量消融（如 54 戈瑞分次照射）靶向原发灶或寡转移灶，有效控制局部病情；而 [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617 特异性结合表达前列腺特异性膜抗原的肿瘤细胞，清除隐匿的微转移灶，实现全身治疗覆盖。 该互补策略已在临床病例中得到验证：一名局部晚期前列腺癌患者接受外照射放疗联合 3 个疗程 [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617（总剂量 14.9 吉贝可）治疗后，实现 5 年生化无复发生存（前列腺特异性抗原未升高）。该结果不仅凸显了联合治疗在局部控制和全身清除中的协同效应，还为延长无进展生存期提供了有力的临床证据。 作用机制上，高剂量外照射放疗可诱导局部肿瘤细胞凋亡、破坏肿瘤微环境，而 [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617 的 β 粒子通过结合 PSMA 受体精准靶向远处微转移灶，形成时空治疗互补。此外，外照射放疗不仅可直接杀伤肿瘤细胞，还可通过上调 PSMA 表达增强后续 [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617 的疗效。研究发现，外照射放疗后 4 小时，肿瘤细胞的 PSMA mRNA 水平升高 2.6 倍，这种短暂的基因表达上调为放射性配体的摄取创造了有利条件。从机制上讲，辐射诱导的 DNA 损伤和应激反应可能激活 NF-κB 等 PSMA 转录因子，从而提高靶点密度，增强 [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617 在肿瘤组织中的蓄积和细胞毒性作用。该放射增敏效应的发现与辐射诱导基因表达改变的理论相符，为联合治疗的时间设计提供了科学依据。5.3.2 与靶向治疗及其他实验性治疗方式的联合（1）与靶向治疗联合 近期研究证实，镥 - 177 放射性药物与 PARP 抑制剂、mTOR 抑制剂等靶向药物联合使用，可通过协同效应增强抗肿瘤疗效。例如，β 辐射诱导的 DNA 单链断裂与 PARP 抑制剂阻断的碱基切除修复通路之间存在显著的合成致死效应。在胰腺神经内分泌肿瘤模型中，PARP 抑制剂氟唑帕利与 [¹⁷⁷Lu] Lu-DOTATATE 联合治疗的细胞增殖抑制率从单药组的 35.6% 和 16.6% 提升至 73.2%。深入的机制研究显示，镥 - 177 释放的 β 射线通过电离产生活性氧，导致肿瘤细胞 DNA 链断裂，而氟唑帕利抑制 PARP1/2 酶活性，阻断碱基切除修复通路对辐射损伤的修复，同时诱导复制叉停滞和复制应激，最终导致细胞周期阻滞于 G2/M 期，并触发凋亡级联反应。 此外，劳赫等人的研究发现，奥拉帕利与 [¹⁷⁷Lu] Lu-DOTATATE 联合治疗使小细胞肺癌细胞的克隆形成存活率降低 67 倍，其机制为奥拉帕利抑制 BRCA1/2 等同源重组修复关键蛋白，阻止 β 辐射诱导的双链断裂得到有效修复，从而实现放射增敏效应。在 [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617 联合奥拉帕利治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床研究中，联合治疗组患者的前列腺特异性抗原降幅≥50% 和≥90% 的比例分别为 62% 和 48%，且未出现不可预测的毒性，证实了该联合策略的可行性。 同时，镥 - 177 发射的辐射可能通过破坏肿瘤结构和血管系统影响肿瘤微环境，增加药物通透性，从而为靶向载体创造 “通透性窗口”。因此，未来的研究应对比单药治疗和联合治疗后靶向药物在肿瘤中心的蓄积情况，以明确这一潜在的协同机制。（2）与热疗的协同 新兴研究探索了热疗与放射性核素治疗的联合潜力。[¹⁷⁷Lu] Lu-SPN-GIP 等半导体聚合物纳米粒联合近红外光热治疗，通过将肿瘤局部温度升高至 45℃，显著增加血管通透性和血液灌注。体内实验显示，联合治疗组在 21 天内实现肿瘤完全消融，疗效显著优于单药治疗（放疗和光热治疗组均出现肿瘤残留）。热疗的作用机制包括：热应激诱导肿瘤细胞凋亡，增强放射性核素的细胞毒性；改善肿瘤微环境（如缓解低氧），优化药物分布。该联合策略不仅提升治疗效果，还为降低毒性提供了新思路。（3）纳米载体的增强作用 纳米技术的引入进一步拓展了联合治疗的可能性。金纳米颗粒（直径 10 纳米）与 [¹⁷⁷Lu] Lu-DOTATATE 联合使用时，可通过光电效应增强 γ 射线在肿瘤组织中的能量沉积，与单药组相比，显著提高肝癌细胞的凋亡率。该效应的物理基础在于金纳米颗粒的原子序数高（Z=79），可提高光子 - 物质相互作用截面，从而放大局部辐射剂量；生物学上，辐射效应的增强导致 DNA 双链断裂显著增加，进一步提升治疗效果。 同时，萨尔瓦努等人研发了 MAPAD 系统，将镥 - 177 与功能化氧化铁纳米粒整合，并共价结合化疗药物阿霉素和靶向抗体贝伐珠单抗，该多功能平台显著增强了靶向放疗的疗效，展现出优异的抗肿瘤活性。在 4T1 三阴性乳腺癌小鼠模型中，瘤内单次注射 [¹⁷⁷Lu] Lu-MAPAD（5 兆贝可）产生了强效的治疗反应，治疗组小鼠的肿瘤生长受到显著抑制，生存期延长至 50 天，而所有对照组小鼠因肿瘤负荷过高在 17 天内被实施安乐死。6 联合治疗的挑战与优化方向 镥 - 177 放射性药物与化疗、免疫治疗的联合在转移性去势抵抗性前列腺癌、神经内分泌肿瘤等晚期癌症中展现出显著的协同效应，但该策略也面临累积毒性、序列依赖性和个体差异性等挑战。本文分析了联合治疗的核心挑战，并从毒性管理、时间效应、生物标志物指导等方面提出优化建议。6.1 毒性管理 联合治疗通过协同机制提升疗效，但因作用机制重叠，毒性也随之增加。AlphaBet 试验方案指出，镭 - 223 与 [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-I&T 联合用于转移性去势抵抗性前列腺癌，其血液学毒性可能高于单药治疗：贫血发生率高达 13%（3 级及以上 8-13%）、中性粒细胞减少 7%（3 级及以上 2.5-7%），均高于单药对照组；血小板减少的发生率可能升至 13%（3 级及以上 6-8%），而对照组仅为 1-6%，这主要由骨髓抑制机制重叠所致。 优化策略包括克拉林博尔德提出的 CAPTEM 方案，该方案为卡培他滨与替莫唑胺的口服化疗联合方案，克拉林博尔德等人将其与 [¹⁷⁷Lu] Lu - 奥曲肽（肽受体放射性核素治疗）同期使用，形成 “[¹⁷⁷Lu] Lu - 奥曲肽联合卡培他滨 - 替莫唑胺放射性肽化疗” 的协同治疗策略，给药方案如下：每个治疗周期 8 周，卡培他滨按 1500 毫克 / 平方米 / 天的剂量口服，每日 2 次，连续 14 天；替莫唑胺按 200 毫克 / 平方米 / 天的剂量口服，每日 1 次，连续 5 天（通常安排在第 10-14 天）；同时，[¹⁷⁷Lu] Lu - 奥曲肽按每周期 7.9 吉贝可的剂量静脉输注，全疗程共 4 个周期。该方案主要用于晚期进展性或难治性胰腺神经内分泌肿瘤患者，是一种耐受性良好、疗效显著的门诊治疗方式，总体缓解率达 80%，且 3 级血小板减少（10%）和贫血（10%）的发生率较低。 在肾脏保护方面，赖氨酸和精氨酸混合氨基酸输注通过竞争性抑制巨蛋白受体结合、促进利尿，减少放射性药物在肾脏的摄取，该保护方法也适用于 [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-I&T 等放射性肽单药治疗时。6.2 时间顺序效应：释放协同效应的关键 时空序列设计决定疗效 - 毒性平衡，放疗诱导免疫反应后的免疫启动窗口需要及时联合免疫检查点抑制剂。陈等人的单细胞测序分析显示，联合治疗显著增加瘤内 CD8+T 细胞和自然杀伤细胞的数量，同时减少调节性 T 细胞（图 6A）。放射增敏策略通过分次给药优化放射性核素的疗效，阿尔布兹尼科娃等人证实，先进行外照射放疗以增强 PSMA 表达，再注射 [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617，可提高肿瘤摄取率并降低毒性（图 6B）。 图 6 联合治疗的优化方向（A）各组 T 细胞亚群比例的柱状图；（B）通过 γ 探针测定时间 - 活度曲线后，根据 MIRD 公式计算的肿瘤吸收剂量 [122]；（C）基于碱性磷酸酶水平的总生存期 Kaplan-Meier 曲线 [138]；（D）根据 PSMA-PET 平均标准摄取值的前列腺特异性抗原反应率，前列腺特异性膜抗原平均标准摄取值 < 10（上侧）和≥10（下侧）的患者接受卡巴他赛（左）与 [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617（右）治疗后，前列腺特异性抗原较基线的最佳降幅瀑布图 。6.3 生物标志物指导 精准筛选患者需要疗效预测生物标志物和动态耐药监测。6.3.1 疗效预测标志物 前列腺特异性膜抗原正电子发射断层显像的分子影像学结果显示，平均标准摄取值≥10 的患者接受 [¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617 治疗的前列腺特异性抗原缓解率达 91%，而卡巴他赛治疗组仅为 47%，无进展生存期显著延长（风险比 = 0.46，95% 置信区间 0.25-0.84）；但在低表达组中未观察到显著差异（图 6D）。维奥莱特等人证实，吸收剂量≥14 戈瑞的患者前列腺特异性抗原降幅≥50% 的比例为 76.5%，而 < 10 戈瑞的患者仅为 9.1%。 液体活检监测显示，基线碱性磷酸酶高于正常上限的患者中位总生存期为 28 个月，较正常组缩短 13 个月（图 6C）。生长抑素受体正电子发射断层显像评估肿瘤异质性发现，大体积低摄取病灶（肿瘤摄取不均匀性 50>0.05）使无进展生存期缩短的风险增加 50%。6.3.2 动态耐药监测 循环肿瘤 DNA 分析显示，无应答者的雄激素受体基因扩增率显著高于应答者（56.3% vs 39.3%）。循环肿瘤细胞功能分析发现，抗氧化能力低的细胞（总抗氧化能力 <0.5 毫摩尔，谷胱甘肽 < 5 纳摩尔 / 毫克）对 [¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-TATE 的敏感性更高，存活率降低 33%。 通过整合应用这些生物标志物指导策略，联合治疗的优化可在提升疗效的同时最大限度降低毒性风险。7 结论与展望 镥 - 177 基放射性药物凭借其 β 和 γ 双发射特性，实现靶向治疗与单光子发射计算机断层扫描显像的结合，推动了核医学的发展。目前的制备技术利用 DOTA 等螯合剂可实现 > 98% 的放射化学稳定性；临床中，[¹⁷⁷Lu] Lu-DOTA-TATE 在神经内分泌肿瘤治疗中展现出具有临床意义的获益（NETTER-1 试验），[¹⁷⁷Lu] Lu-PSMA-617 改善了转移性前列腺癌患者的生存结局（VISION 试验）。 尽管取得了这些成果，镥 - 177 单药治疗仍受肿瘤异质性、剂量沉积不均和耐药性的限制。与化疗、免疫治疗、外照射放疗的联合策略展现出协同潜力，但需通过优化解决毒性累积、治疗时间依赖性和患者个体差异等问题。未来发展方向靶向载体设计 ：多特异性载体（如 PSMA/GRPR 双特异性配体）和微环境响应系统（如 pH 敏感释放系统）可提高肿瘤靶向性和穿透性。人工智能与计算优化 ：基于深度学习的配体 - 靶点建模可预测结合亲和力和结构相容性，加速放射性药物的合理设计。免疫协同与微环境调控 ：将镥 - 177 与免疫检查点抑制剂、STING 激动剂联合，或使用镥 - 177 标记靶向抑制性免疫细胞（如 CD206 + 肿瘤相关巨噬细胞）的抗体，可能重塑肿瘤微环境并提升疗效。精准治疗优化 ：将人工智能与单光子发射计算机断层扫描 / 计算机断层扫描、液体活检整合，可实现动态治疗调整、优化免疫启动窗口并提升放射增敏效果。多模态整合 ：与金纳米颗粒、锕 - 225 等 α 发射体、代谢抑制剂的新型联合方案，为克服辐射耐药或大体积肿瘤提供了可能。类器官模型驱动的优化 ：患者来源的类器官为剂量预测、治疗筛选和耐药机制分析提供了贴近临床的肿瘤模型。 镥 - 177 放射性药物正从单药治疗向多模态协同策略发展，通过载体设计、计算优化、免疫调控、精准监测和转化肿瘤模型的技术进步，有望解决异质性、耐药性和毒性等核心挑战，推动个性化放射诊疗的发展，改善临床结局。