Fluzoparib

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 在全球女性癌症谱系中，卵巢癌一直以“难治”著称。“神刊”CA：A Cancer Journal for Clinicians杂志发布的2025年癌症统计报告显示，卵巢癌的致死率在女性癌症中高居第六位。导致卵巢癌如此难治的原因之一是其早期症状十分隐匿，约70%的患者在确诊时已处于晚期。再加上复发率高、预后较差等因素，卵巢癌也成为了主要的“妇女杀手”之一。 近十余年来，随着靶向治疗时代的开启和新型分子疗法的不断涌现，卵巢癌的治疗格局迎来了新的转机。当我们回望整个卵巢癌治疗的发展史，不仅能看到各类治疗手段的迭代演进，更能感受到全球各界的协同创新，共同推动着卵巢癌治疗领域的每一次重大突破。 图片来源：123RF 从开创性手术到现代治疗 在人类对抗卵巢癌的医学探索史上，1809年是一个重要的开端。那年圣诞节，美国医生以法莲·麦克道尔（Ephraim McDowell）在没有麻醉和消毒的条件下，成功为一名46岁女性切除了重达10公斤的卵巢肿瘤。这也是首个被详细记录的卵巢肿瘤切除手术。这位被后世尊为“卵巢手术之父”的医生可能想象不到，他这次冒险的手术开创了一个全新的医学领域。 受限于技术条件，在那个年代做手术的危险性可能比癌症本身还致命。直到大半个世纪后的1882年，英国外科医生托马斯·斯宾塞·威尔斯（Thomas Spencer Wells）改良了卵巢手术技术，并将无菌技术和麻醉引入手术，才将当时手术的死亡率从惊人的50%降至11%。到了20世纪初，英国著名的妇科外科医生维克多·邦尼（Victor Bonney）又进一步推动了妇科手术的进步——他发明的“邦尼蓝”消毒液改善了术中消毒流程，大幅降低了术后感染率。在一代代医学工作者的不懈探索与临床实践积累下，手术治疗就这么一步步地成为了卵巢癌的主要治疗手段。 图片来源：123RF 20世纪中叶，随着放射治疗的引入，卵巢癌治疗进入了新的阶段。那时，全腹放疗（WAR）被用于治疗卵巢癌的腹腔转移。然而，该疗法始终面临着剂量选择的两难困境：若采用低剂量放疗以保护腹腔内的正常器官，则难以达到理想的肿瘤控制效果；而若提高剂量以确保疗效，又往往会产生严重的急性毒性反应使患者无法耐受。更棘手的是，高达20%的患者会出现放射性肺炎，15%会遭受不可逆的肝损伤，这些严重的长期毒性让医生们不得不寻找更安全的替代方案。 转机出现在20世纪70年代。随着能破坏癌细胞DNA结构的铂类化疗药物的问世，卵巢癌治疗终于迎来了突破。1978年，首款用于治疗卵巢癌的铂类抗肿瘤药物顺铂获得了FDA批准，从这种治疗中受益的患者人数达数百万。随后问世的第二代铂类药物卡铂则能够在保持疗效的同时大幅降低不良反应。 进入80年代后，紫杉烷类药物的发现进一步为卵巢癌患者提供了更多的治疗选择。这类源自天然植物的抗癌药物通过独特的微管稳定机制发挥作用，还能与铂类药物形成互补。基于良好的临床试验结果，肿瘤切除术后辅以铂类（顺铂/卡铂）联合紫杉烷类（紫杉醇/多西他赛）化疗成为了卵巢癌的新一代标准治疗方案。 从“无差别杀伤”到“精准打击” 自基于铂类药物的组合化疗成为标准治疗后，晚期卵巢癌患者的5年生存率提高到了约25%，但仍然不是一个能够令人满意的数字。约80%的患者在接受一线治疗后有望获得完全缓解，然而残酷的是，60%-80%患者会在18个月内因化疗耐药复发，即便二线治疗有效，85%患者仍会在两年内再次出现疾病进展。对于这些出现完全缓解或部分缓解的患者来说，如何在化疗后继续保持“缓解状态”有着巨大的未竟医疗需求。 21世纪初，靶向治疗时代拉开了帷幕，也为卵巢癌的治疗带来了突破。这一时期的医学发展开始从“无差别杀伤”的传统化疗模式，转向针对肿瘤特定分子特征的“精准打击”策略。 图片来源：123RF 2011年，欧洲率先批准了抗血管生成药物Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）与铂-紫杉烷类化疗的联合方案，用于晚期卵巢癌的一线治疗及维持治疗。该药物通过抑制肿瘤血管生成来“饿死”癌细胞，与化疗联用可显著延长无进展生存期。三年后，美国FDA也批准了该药在铂类耐药复发性卵巢癌二线治疗中的应用。作为一类在卵巢癌领域取得突破的生物制品，贝伐珠单抗虽然能暂时延缓疾病进展，却难以显著延长患者的总生存时间，加上该药有可能引发高血压、血栓甚至胃肠道穿孔等不良反应的风险，医学界寄希望于找到更加安全有效的新疗法。 “合成致死”，针对卵巢癌的常见突变 2014年，随着首款PARP抑制剂的问世，卵巢癌的治疗格局发生了革命性的变化。这一突破可追溯至1922年哥伦比亚大学Calvin Bridges博士发现的“合成致死”现象：当两个特定基因同时发生突变时会导致生物体死亡，而这两个基因单独突变却不会产生致命影响。 半个世纪后，一些科学家基于这个现象提出，合成致死可能为抗癌药物开发提供新的策略。这一想法终于在2005年得到了验证——两支研究团队在《自然》杂志上发表里程碑成果，首次证实了PARP抑制剂与BRCA突变存在“合成致死”效应。BRCA基因突变会破坏癌细胞修复DNA双链断裂的能力，而PARP抑制剂则能阻断另一条修复单链断裂的通路。当这两种修复机制同时被抑制时，癌细胞就会因无法修复DNA损伤而死亡，这就是“合成致死”效应的具体体现。 ▲合成致死作用机制在抗癌药物开发中的应用（图片来源：参考资料[6]） 这一突破性发现也为卵巢癌治疗开辟了新方向。由于约15%的卵巢癌患者携带BRCA基因突变，研究人员意识到，PARP抑制剂也有可能成为卵巢癌患者的理想靶向治疗选择。经过近十年的临床验证，2014年12月，首款PARP抑制剂Lynparza（olaparib，奥拉帕利）获得FDA批准上市，用于治疗携带BRCA种系突变的晚期卵巢癌患者。 奥拉帕利的成功催生了更多PARP抑制剂的研发。2016年，Zejula（niraparib，尼拉帕利）的临床试验数据进一步扩展了受益人群，显示其对同源重组修复缺陷（HRD）阳性的非BRCA突变患者同样有效。截至目前，全球上市的PARP抑制剂已达7款，其中6款都获批用于治疗卵巢癌，除了奥拉帕利和尼拉帕利，还有派舒宁（塞纳帕利）、百汇泽（帕米帕利）、艾瑞颐（氟唑帕利）和Rubraca（rucaparib）。这些药物通过精准打击癌细胞的DNA修复缺陷，显著延长了患者的无进展生存期。   随着在一线治疗中引入PARP抑制剂维持治疗，卵巢癌患者的生存率进一步提高。在一项临床试验中，晚期高风险患者的5年生存率已超过40%。这一突破性进展源于多重因素的协同作用：手术技术的革新使肿瘤减灭更加彻底，化疗方案的优化提升了初始治疗效果，再加上PARP抑制剂维持治疗的精准应用和靶向药物的合理选择延迟了肿瘤复发的进程。 百花齐放：从靶向药到免疫疗法 在PARP抑制剂取得显著成效的同时，针对其他靶点的创新疗法也相继问世，进一步丰富了卵巢癌的治疗选择。以叶酸受体α（FRα）靶点为例，尽管FRα在35-40%的卵巢癌中高表达，但长期以来缺乏有效靶向药物。2022年11月，全球首个靶向FRα的抗体偶联药物（ADC）Elahere（mirvetuximab soravtansine）获得FDA加速批准。这款ADC通过将抗FRα单抗与细胞毒性分子DM4偶联，实现了对铂类耐药卵巢癌的精准打击。新闻稿指出，该疗法是首个在铂类耐药卵巢癌患者上显示带来总生存期（OS）改善的疗法。在关键的3期临床试验中，Elahere组患者的中位OS为16.46个月，较研究者选择（IC）化疗组的12.75个月延长了近4个月。 在对化疗的应答率较低的卵巢癌亚型治疗方面，2025年5月，FDA加速批准RAF/MEK抑制剂avutometinib联合FAK抑制剂defactinib方案（Avmapki Fakzynja Co-Pack）用于KRAS突变型复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）。Avutometinib能够同时抑制RAF和MEK，克服了传统MEK抑制剂的代偿性激活问题。 在Avastin的基础上，新一代重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体苏维西塔单抗于今年7月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，可与紫杉醇、多柔比星脂质体或拓扑替康联用治疗铂耐药后接受过不超过1种系统治疗的成人复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。在一项3期临床试验中，与对照组相比，苏维西塔单抗组也呈现出OS获益趋势（16.07个月对比14.88个月）。值得一提的是，苏维西塔单抗的临床应用不受前线VEGF通路治疗和PARP抑制剂靶向治疗的限制，与化疗联用也不受化疗药物种类限制。 除以上靶点外，有极少数卵巢癌患者（约1-2%）存在着NTRK基因融合突变，这种突变会驱动异常细胞生长和癌症进展。Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）和Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）可阻断突变NTRK基因产生异常蛋白质。这些药物能够用于治疗那些存在NTRK基因突变、且经过其他治疗方案后病情仍然进展的晚期卵巢癌患者。 在靶向治疗取得突破的同时，免疫治疗也为卵巢癌患者带来了新的希望。人体免疫系统通过“检查点”机制来防止攻击正常细胞，而癌细胞常会利用这一机制逃避免疫监视。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，通过阻断这一逃逸通路，能够重新激活T细胞对癌细胞的杀伤作用。 PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）、Jemperli（dostarlimab）和百泽安（替雷利珠单抗）均已获得监管批准，用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的晚期实体瘤患者，其中也包括卵巢癌患者。 这些靶向治疗和免疫疗法的不断涌现，使得卵巢癌治疗从传统的“一刀切”模式逐步迈向精准化、个体化的新时代。随着对卵巢癌分子机制认识的深入和更多创新药物的开发，临床医生能够根据患者的分子特征选择最适合的治疗方案，为不同亚型的卵巢癌患者带来更有针对性的治疗选择。 一体化平台赋能卵巢癌新药开发 从两个世纪前开创性的卵巢切除术，到如今的精准治疗，人类对抗卵巢癌的征程已走过漫长而艰辛的道路。一方面看，卵巢癌的治疗手段不断革新——从手术加化疗，到靶向治疗，再到更多新兴疗法，给患者带来了新的希望。但另一方面，晚期卵巢癌患者的五年生存率仍未突破50%的大关。这一数字时刻提醒我们：与这个“沉默杀手”的较量依然任重道远。 根据公开资料，目前有数百种卵巢癌疗法已进入临床开发阶段，针对百余种不同的靶点。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。我们很高兴能赋能卵巢癌新药的开发，也将继续与全球合作伙伴携手同行，共同推动卵巢癌治疗的突破，让更多患者迎来曙光！ 参考资料： [1] Tavares V, Marques IS, Melo IG, Assis J, Pereira D, Medeiros R. Paradigm Shift: A Comprehensive Review of Ovarian Cancer Management in an Era of Advancements. Int J Mol Sci. 2024 Feb 3;25(3):1845. doi: 10.3390/ijms25031845. PMID: 38339123; PMCID: PMC10856127. [2] Lumish MA, Kohn EC, Tew WP. Top advances of the year: Ovarian cancer. Cancer. 2024 Mar 15;130(6):837-845. doi: 10.1002/cncr.35135. Epub 2023 Dec 15. PMID: 38100616. [3] Barber HR. New frontiers in ovarian cancer diagnosis and management. Yale J Biol Med. 1991 Mar-Apr;64(2):127-41. PMID: 1721478; PMCID: PMC2589481. [4] Ozols RF. Ovarian cancer. Semin Surg Oncol. 1990;6(6):328-38. doi: 10.1002/ssu.2980060607. PMID: 2263808. [5] European contributions to the diagnosis and treatment of ovarian cancer: a historical and modern perspective. Retrieved August 7, 2025, from https://www.oncopedia.wiki/contributions/european-contributions-to-the-diagnosis-and-treatment-of-ovarian-cancer-a-historical-and-modern-perspective [6] Ngoi et al., (2024). Synthetic lethal strategies for the development of cancer therapeutics. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-024-00966-z 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

01 PARP与癌症治疗的背景 PARP的功能与作用 ● PARP蛋白：PARP(聚ADP-核糖聚合酶)是一类在细胞中发挥多种重要作用的核蛋白，其家族含17个成员，核心功能是通过PARylation(多聚ADP核糖化)修饰自身及DNA损伤应答(DDR)相关蛋白，参与DNA修复、基因转录和细胞死亡等过程。其中PARP1是最丰富的家族成员(每个细胞约100w-200w分子)，主要作为DNA损伤传感器，负责绝大多数PAR链的生成。 图1 PARP1和PARP2的结构示意图 ●PARP的功能 ①DNA修复：PARP在单链断裂(SSB)修复中通过招募XRCC1等因子启动碱基切除修复(BER)；在双链断裂(DSB)修复中，参与同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)，通过激活MRN复合体、BRCA1等调控修复通路选择。 图2 DNA修复途径和关键效应蛋白 ②其他：除DNA修复外，PARP还参与染色质重塑、转录调控(如通过ADP-核糖基化组蛋白调节基因表达)、细胞死亡通路(如过度激活可导致坏死)及炎症反应(调控促炎因子表达)。 PARP与疾病的关联 ●癌症：在BRCA1/2突变等同源重组修复(HRR)缺陷的肿瘤(如黑色素瘤、肺癌、乳腺癌)中，PARP的表达升高，与患者生存率低和治疗耐药相关。PARP抑制剂通过“合成致死”机制诱导DNA损伤累积，选择性杀伤癌细胞。 ● 其他疾病：PARP的过度激活与神经退行性疾病(如阿尔茨海默病，通过Parthanatos通路导致神经元死亡)、心血管疾病(加剧心肌损伤和动脉粥样硬化)及代谢异常(如肥胖、糖尿病中的胰岛素抵抗)相关。 图3 PARP相关发表文献的数据 02 PARP抑制剂的发展历程 第一代抑制剂(20世纪70-80年代) ● 代表药物：3-氨基苯甲酰胺(3-AB)，为烟酰胺类似物，通过抑制PARP1催化活性增强DNA损伤剂的细胞毒性。 ● 缺点：选择性低、效力弱(比新一代抑制剂低1000倍)，需高浓度使用且易干扰其他细胞通路。 第二代抑制剂(20世纪90年代) ●代表药物：如PD128763、NU1025，基于喹唑啉类似物，结构中含羧酰胺基团，与PARP1催化活性位点形成稳定氢键，效力比第一代高50倍，选择性提升。 第三代抑制剂(近年) ● 代表药物：奥拉帕利(Olaparib)、卢卡帕利(Rucaparib)、尼拉帕利(Niraparib)等，通过“合成致死”机制特异性杀伤BRCA突变的肿瘤细胞(HR修复缺陷)。 ● 特点：不仅抑制催化活性，还能将PARP1诱捕到DNA损伤位点，增强细胞毒性。已获FDA批准用于卵巢癌、乳腺癌等治疗。 表1 PARP抑制剂列表及其治疗名称和应用领域 03 PARP抑制剂的作用机制 PARP抑制剂的作用基础 ● HR缺陷的定义：HR缺陷(又称BRCAness或HRD)由HR修复通路中基因(如BRCA1/2、PALB2等)的突变、缺失或表达沉默(如甲基化)导致，使细胞无法准确修复DNA双链断裂(DSB)，增加肿瘤发生风险。 表2 HRR通路的常见基因缺陷和相关癌症风险 ● 作用原理：PARP抑制剂是肿瘤学中首个基于合成致死性的药物，其作用依赖于HR缺陷与PARP抑制之间的合成致死关系。即单独抑制PARP或HR缺陷均不影响细胞存活，但两者同时存在时会导致细胞死亡。 DNA修复通路阻断 ● 催化抑制与DNA损伤累积：PARP1和PARP2在碱基切除修复(BER)中起关键作用，可检测单链断裂(SSB)并募集XRCC1等修复蛋白。PARP抑制剂可抑制PAR的合成，中断BER阻断SSB修复，使SSB持续存在，导致SSB在细胞周期和DNA复制过程中累积，并转化为双链断裂(DSB)——这是最具致死性的DNA损伤形式。 ● PARP-DNA复合物捕获：PARP抑制剂能将PARP1和PARP2捕获在DNA损伤位点(即“PARP捕获”)，阻止其脱离，进而阻碍DNA修复启动，并促使更多致死性DSB形成，最终导致复制叉坍塌，这被认为是PARP抑制剂最关键的抗肿瘤机制。这种诱捕作用与Parylation活性无关，且需要WGR和催化结构域的特定突变，可延长DNA损伤诱导灶的存在时间。 图4 PARP抑制剂介导的HR缺陷细胞合成致死机制 合成致死效应 对于存在同源重组修复(HR)缺陷(如BRCA1/2突变)的肿瘤细胞，其修复DSB的能力受损。PARP抑制剂通过抑制PARP1/2，导致DSB积累，而HR缺陷的肿瘤细胞无法有效修复这些DSB，最终因基因组不稳定而死亡，正常细胞因HR功能完整则受影响较小。 图5 正常细胞与BRCA1/2突变细胞DNA修复机制及PARP分子作用的比较 干扰DNA复制调控 PARP还通过控制复制叉速度和感知未连接的冈崎片段参与DNA复制调控。在冈崎片段处理存在缺陷时，PARP抑制剂可诱导复制叉后方出现单链DNA缺口，这些缺口可直接或通过转化为DSB对BRCA缺陷细胞产生毒性。 04 PARP抑制剂的临床应用 关键获批药物 ● 奥拉帕利(Olaparib)：2014年首获FDA批准，用于BRCA突变晚期卵巢癌，通过抑制PARP1/2的催化活性和“PARP捕获”机制发挥作用。SOLO-1试验中，中位无进展生存期(PFS)达19.1个月，显著优于安慰剂(5.5个月)。 ● 尼拉帕利(Niraparib)：2017年获批，无需生物标志物筛选，PRIMA试验显示其降低64%疾病进展风险，HRD人群中位PFS达21.9个月。 ● 卢卡帕利(Rucaparib)：2016年获批，ARIEL2试验中BRCA突变卵巢癌客观缓解率(ORR)为54%，中位缓解持续时间9.2个月。 ● 国产药物：如氟唑帕利(Fluzoparib，2020年中国获批)、帕米帕利(Pamiparib，2021年中国获批)，在铂敏感复发性卵巢癌中ORR分别为68.3%(PSOC人群)和31.6%(PROC人群)。 试验阶段的PARP抑制剂 ● Saruparib：AZD5305，高选择性PARP1抑制剂，PETRA试验中HRR突变乳腺癌ORR达48.4%，中位PFS9.1个月，合成中通过Suzuki偶联构建联芳基结构。 ● AZD-9574：具有血脑屏障穿透性，在颅内肿瘤模型中显示活性，合成依赖Stille偶联和溴化反应。 ● Mefuparib-hydrochloride：通过Sonogashira偶联构建炔基结构，preclinical模型中对BRCA1突变肿瘤生长抑制率达68%。 特殊类型抑制剂 ● [¹⁸F]FluorThanatrace：PET显像剂，用于无创评估肿瘤PARP1表达，指导PARP抑制剂用药。 ● Atamparib：靶向PARP7，通过激活I型干扰素通路增强抗肿瘤免疫，Phase1/2试验评估其与Pembrolizumab联用效果。 表3 正在进行的PARP抑制剂治疗癌症的临床试验 PARP抑制剂在实体癌中的临床应用 ● 卵巢癌：奥拉帕利(SOLO1trial，PFS56个月vs13.8个月)、尼拉帕利(PRIMEtrial，全人群PFS24.8个月vs8.3个月)，获批用于新诊断或复发的HRD/BRCA突变卵巢癌的维持治疗。 ● 乳腺癌：奥拉帕利(OlympiAtrial，4年OS获益)、他拉唑帕利(EMBRACAtrial，PFS延长)用于gBRCAm、HER2阴性患者。 ● 前列腺癌：奥拉帕利(PROfoundtrial，PFS7.4个月vs3.6个月)、鲁卡帕利(TRITON2trial，BRCA亚组PSA50应答率53%)，用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，尤其HR修复(HRR)基因突变患者。 ● 胰腺癌：奥拉帕利(POLOtrial，PFS7.4个月vs3.8个月)用于携带gBRCA突变、铂类治疗敏感的转移性胰腺癌维持治疗。 05 PARP抑制剂耐药的核心机制概述 PARP抑制剂(PARPi)通过“合成致死”原理杀伤HR修复缺陷(如BRCA1/2突变)的肿瘤细胞，但临床中逐渐出现获得性或原发性耐药。耐药机制涉及DNA修复通路恢复、PARP1功能改变、复制叉稳定性调控、表观遗传修饰等多方面因素。 图6 PARP抑制剂的抗性机制 DNA修复通路恢复导致的耐药 ● BRCA1/2基因功能恢复 ①反向突变：19%-26%耐药患者出现BRCA1/2或RAD51B的二次突变，恢复开放阅读框(ORF)，重新表达功能性蛋白。例如，BRCA2中c.9106C>G突变使终止密码子被替换，恢复开放阅读框，重新表达功能性蛋白；BRCA1中C61G突变破坏N端RING结构域，导致PARPi耐药。 ②启动子去甲基化：BRCA1启动子甲基化导致基因沉默，而去甲基化可恢复其表达。如PDX模型中BRCA1高甲基化启动子修复或RAD51表观激活后，HR功能恢复。 ● DNA末端切除调控异常 ①CtIP：过表达增强DNA末端切除，恢复HR修复，如Syk激酶磷酸化CtIP可促进HR修复，导致PARPi耐药。 ②MRN复合物：MRE11过表达促进DNA切除，而其缺失可增强PARPi敏感性。 ③53BP1、REV7或Shieldin复合物突变：53BP1乙酰化抑制NHEJ，促进HR；REV7缺失则通过解除对DNA切除的抑制，恢复HR修复。 ● DNA损伤应答(DDR)通路激活 ①ATR/CHK1通路：PARPi诱导的复制应激激活ATR/CHK1，维持细胞周期检查点，耐药细胞依赖此通路存活，ATR抑制剂可逆转耐药。 ②Polθ介导的MMEJ修复：Polθ通过微同源介导末端连接(MMEJ)补偿HR缺陷，导致PARPi原发性耐药。其高表达促进DSB修复，导致耐药，抑制Polθ可恢复敏感性。 PARP1结构与功能改变介导的耐药 ● PARP1突变或表达下调 ①PARP1突变：锌指结构域(如K119、S120位点)突变降低PARP1与DNA结合效率；催化域氨基酸残基(如D45、H742)突变破坏PARP1捕获，导致耐药。 ②PARG缺失：PARP1表达缺失减少PARPi结合位点，如乳腺癌PDX模型中PARP1缺陷导致获得性耐药。 ● PAR代谢异常：PARG缺失抑制PAR链降解，增加PAR积累，削弱PARP1-DNA复合物的毒性，如BRCA2缺陷小鼠模型中PARG缺失可诱导耐药。 复制叉稳定性与DNA损伤应答 ● 复制叉逆转与保护 ①关键蛋白突变：PTIP、SMARCAL-1缺失或RADX过表达，通过稳定复制叉，减少DNA损伤积累，如BRCA1缺陷细胞中SMARCAL1缺失可导致PARPi耐药。 ②SLFN11低表达：SLFN11可增加PARP抑制剂诱导的复制间隙毒性，其低表达降低药物敏感性(约7%耐药患者为此机制)。 ③CCNE1扩增：cyclinE1过表达依赖HR修复复制叉，16%耐药患者存在此异常，可通过抑制PKMYT1逆转耐药。 ④MRE11核酸酶活性抑制：PTIP或MLL3/4缺失通过阻止MRE11募集至复制叉，保护新生DNA链，降低PARPi敏感性。 ● 复制间隙抑制(RGS)：滞后链Okazaki片段连接缺陷被修复，减少PAR生成；前导链通过跨损伤合成(TLS)或模板切换(TS)填补缺口，维持基因组稳定性。 表观遗传与转录调控异常 ● 组蛋白修饰与染色质重塑 ①53BP1乙酰化(如K1626/1628位点)促进HR修复，降低PARPi敏感性。 ②CDK12抑制通过下调HR基因表达，恢复HR修复，如TNBC中CDK12缺失可逆转PARPi耐药。 ● PARP1磷酸化调控：c-Met激酶磷酸化PARP1(Y907位点)增强其酶活性，减少与PARPi结合，如TNBC细胞中c-Met抑制剂可逆转耐药。 ● ncRNA调控：miRNA(如miR-181a靶向STING通路)、lncRNA(如HOTAIR调控HR基因表达)及circRNA(如circ-ARID1A海绵吸附miR-370-3p)参与PARPi耐药。 药物代谢与肿瘤微环境影响 ● 药物外排泵激活：ABC转运蛋白(如ABCB1、ABCC1)过表达促进PARPi外排，如奥拉帕利在P-gp高表达模型中耐药，可被P-gp抑制剂逆转。 ● 肿瘤微环境(TME)重塑 ①癌相关成纤维细胞(CAF)：CAF-S1亚群通过分泌CCL2促进调节性T细胞增殖，抑制免疫应答；TGFBR2缺失的CAF支持肿瘤细胞存活。 ②肿瘤相关巨噬细胞(TAM)：PARPi诱导TAM重编程，通过STAT3通路促进促肿瘤极化，削弱抗肿瘤效应。 ③细胞外基质(ECM)：透明质酸(HA)与CD44结合增强细胞迁移，纤维蛋白通过激活Notch/Wnt通路维持癌症干细胞(CSC)表型。 代谢与表观遗传调控耐药 ● 代谢重编程 ①糖酵解增强(如2-DG抑制glycolysis可sensitize肿瘤细胞)；线粒体OXPHOS抑制(如metformin)耗尽NAD+，增强PARPi毒性。 ②脂肪酸氧化(FAO)升高提供乙酰-CoA，促进DNA修复，如C75抑制FAO可增强PARPi敏感性。 ● 表观遗传修饰 ①BET抑制剂(BETi)与PARPi联用诱导合成致死；HDAC抑制剂(如SAHA)增强奥拉帕利对TNBC细胞的杀伤作用。 ②EZH2缺失通过抑制MUS81募集，稳定复制叉，导致PARPi耐药。 耐药的生物标志物与监测 ctDNA通过液体活检可检测耐药相关突变(如BRCA回复突变、ATM/CHK2异常)，其突变谱与肿瘤组织高度一致。例如，EVOLVE试验中，ctDNA检测到的BRCA回复突变与PARPi耐药显著相关，且可早于影像学进展被发现纵向监测ctDNA可追踪耐药克隆进化，预测治疗响应。 潜在克服耐药的策略 ● 联合靶向HR通路：抑制CtIP、MRN复合物或POLQ，阻断HR修复恢复，如POLQ抑制剂与PARPi联用在BRCA缺陷肿瘤中显示潜力。 ● 调节复制叉稳定性：靶向SNF2家族蛋白(如SMARCAL1)或MRE11，增强复制叉坍塌，如BRCA1缺陷细胞中SMARCAL1抑制可恢复PARPi敏感性。 ● 表观遗传调控干预：抑制CDK12或PARG，恢复HR缺陷，如CDK12抑制剂在TNBC中逆转PARPi耐药。 ● TME重塑：联合CAF或TAM抑制剂，如CCL2中和抗体阻断CAF介导的耐药。 ● 联合免疫检查点抑制剂(ICIs) ①机制：PARPi增加肿瘤突变负荷(TMB)，激活cGAS-STING通路，上调PD-L1表达。 ②临床试验：ATHENA试验(尼拉帕利+度伐利尤单抗)、FIRST试验(芦卡帕利+纳武利尤单抗)评估PFS改善。 图7 PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂之间的相互作用 ● 联合DNA损伤应答(DDR)抑制剂 ①ATR/CHK1抑制剂：如VE-821逆转SLFN11缺失导致的耐药；WEE1抑制剂(如AZD1775)与PARPi联用增强DNA损伤。 ②POLQ抑制剂：ART558抑制MMEJ修复，与PARPi协同杀伤HR缺陷肿瘤。 图8 PARP抑制剂与免疫疗法协同作用的机制 ● 其他联合策略 ①放疗增敏：尼拉帕利与放疗联用通过增加DSB积累，提升胰腺癌治疗效果。 ②化疗增敏：PARPi可增强DNA甲基化剂(如替莫唑胺)和拓扑异构酶I抑制剂(如拓扑替康)的细胞毒性，增强DNA损伤积累。 ③抗血管生成药物：西地尼布与奥拉帕利联用靶向VEGF-PI3K/AKT通路，逆转耐药。 ④抗体偶联药物：(如Mirvetuximab-soravtansine)靶向叶酸受体α，在PARPi耐药患者中显示ORR31.7%，为异质性肿瘤提供新选择。 ⑤表观遗传药物：DNMT抑制剂(如guadecitabine)与PARPi联用，通过PARP捕获和ROS积累增强敏感性 图9 PARP抑制剂与其他药物联用产生协同效应的机制 表4 涉及PARP抑制剂联合疗法的临床试验综合列表 抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 03 配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台 关于仁域生物 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。 可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！ protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 关注我们，小编将持续更新相关内容～ 参考文献 Man X, Zhang Y, He J, Wang P, Qu W. 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