Fluzoparib

2025年12月14日下午，FZOCUS-1研究登顶《CA》新闻媒体发布会在北京举行。包括中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授和李宁教授、湖南省肿瘤医院王静教授、山东省肿瘤医院李庆水教授在内的多位研究者，以及恒瑞医药副总经理王泉人博士出席新闻媒体发布会，为在场的十余家媒体代表解读了FZOCUS-1研究的重要结果以及临床意义，并分享了未来卵巢癌治疗的发展方向。 据悉，近日FZOCUS-1研究结果的全文发表于超顶级医学期刊《CA: A Cancer Journal for Clinicians》（最新影响因子232.4），开创了该期刊创办以来发表中国原创卵巢癌研究的先河。FZOCUS-1研究由吴令英教授牵头发起，联合全国国54家研究中心共同完成的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。吴令英教授、王静教授和李庆水教授是本研究的共同第一作者，吴令英教授和李宁教授是共同通讯作者[1]。 开幕致辞 王泉人博士在致辞中表示，很荣幸和大家共同见证FZOCUS-1研究登上国际顶级学术舞台的重要时刻，恒瑞历经多年努力研发的PARP抑制剂氟唑帕利，它的诞生以及突破根植于中国患者迫切的临床需求，也凝聚了无数研发人员的心血和智慧，更离不开各位专家的卓有贡献。此次FZOCUS-1研究能够在国际顶刊《CA》发表，标志着其严谨设计、可靠数据以及重要的临床意义获得了全球顶级学术界的严格审视与高度认可。 这不仅仅是一篇论文的成功，更是中国创新研究在卵巢癌治疗领域向全世界发出的强音。它证明了基于中国患者特点的原创研究能够引出引领全球的高级别证据，为全球临床实践提供中国智慧。这份荣耀属于所有参与研究的研究者和患者，也属于坚定不移投身中国、投身创新的中国医药产业。恒瑞以科技为本、为人类创造健康生活的使命，正是这篇论文的最好见证。这篇文章的发表也激励着恒瑞继续向前，向着更多的治疗领域、向着更高的研发目标迈进。未来恒瑞将继续与专家携手，加速探索氟唑帕利以及更多的创新药物，惠及全球更广泛的患者。 吴令英教授作为FZOCUS-1研究的牵头专家，在现场表达了对所有研究人员、患者及家属的诚挚感谢。这项高质量研究成果的发表离不开每一位研究人员严谨的工作态度、务实的协作精神和无私的奉献，也离不开那些勇敢参与这项临床研究的患者和家属，正是他们的勇气、奉献与坚持，为这项科学研究注入了最根本的价值。 这项研究以国际公认的高级别的证据正式发表，为中国卵巢癌患者带来新的治疗选择。这不仅仅是药物本身的成功，更是我国从创新药物的研发到高水平研究管理的全方位证明，也标着我国在新药的研发、临床研究的设计与执行方面达到了国际水平，展现了中国智慧和中国方案在解决全球健康问题中的贡献和担当。相信这一成果能为中国卵巢癌患者提供有有力证据支持的选择治疗，为患者带来了实实在在的益处。 媒体提问 在随后的媒体提问环节，多位专家就媒体提出的问题，分别予以详细解答。 对于发起FZOCUS-1研究的初衷，吴令英教授讲到，卵巢癌在发现时70%以上已经处于晚期，经过手术和化疗之后仍有70%的患者很快会复发，患者的5年生存率不到40%，是病死率最高的妇科恶性肿瘤[2-4]。之前有研究显示，PARP抑制剂和抗血管生成药用于晚期患者的一线维持治疗，可以改善无进展生存期（PFS）[5-7]，但是没有直接比较PARP抑制剂单用或联合抗血管生成药用于不同生物标记物人群的研究，而且当时国际上的研究以欧美人群为主，中国患者占比很低。因此，团队以中国患者为研究对象，使用国际上比较领先的三臂研究设计。FZOCUS-1研究从2019年开始设计，2020年在全国54家中心开展至今已有6年，其中研究的组织管理是非常重要的。在这个过程中也遇到了很多问题，但在各中心的团结协作下，最终得以顺利完成。 FZOCUS-1研究得出了比较严谨的结果，它第一次直接回答了不同生物学特征的人群采用安慰剂、PARP抑制剂单药或PARP抑制剂联合抗血管生成药的治疗效果，因此获得《CA》杂志的认可。FZOCUS-1研究的一个关键发现是，氟唑帕利无论是单药还是与阿帕替尼联合，均可以明显延长全人群的PFS，延缓疾病复发。另一个关键发现为维持治疗的精准分层提供方向和思考。在BRCA突变、HRD阳性卵巢癌患者中，氟唑帕利单药治疗已具备充分疗效；而对于HRP患者，联合方案显示出改善PFS的趋势，为这一人群提供了新的精准治疗方向。 李宁教授为大家解读了FZOCUS-1研究的疗效结果，特别是对不同分子亚群（BRCA、HRD、HRP）的意义。为晚期卵巢癌患者选择合适的维持治疗药物，BRCA、HRD及HRP是非常重要的指标。FZOCUS-1研究结果显示，gBRCA突变人群从维持治疗中获益最大，氟唑帕利单药或与阿帕替尼联合的疗效相当。对于gBRCA野生型人群，联合治疗组与单药治疗组也展现出卓越疗效，体现了氟唑帕利维持治疗的价值。 此外，在包含gBRCA突变的HRD阳性人群中，联合治疗或氟唑帕利单药也显示出显著的PFS获益。而对于HRP人群，与单药治疗相比，联合治疗组的中位PFS显示出改善趋势，提示在这一部分患者中联合治疗是有必要的。因此，FZOCUS-1研究全面呈现了中国自主研发的氟唑帕利在晚期卵巢癌患者维持治疗中的临床价值，并首次以前瞻性证据验证了单药与联合策略的适用边界，为临床更精准化地应用PARP抑制剂维持治疗提供了高级别的循证证据。 王静教授讲到，FZOCUS-1研究不仅成功验证了氟唑帕利用于晚期卵巢癌患者一线维持治疗的确切疗效，回答了PARP抑制剂维持治疗中的一些疑惑，而且将卵巢癌患者的长期管理纳入慢性病的全程管理范畴，极大提升了患者的治疗信心和生活质量。至于未来卵巢癌治疗的发展方向，近年来我国在龙头企业研发新药以及医疗机构开展原创研究方面，均取得了非常亮眼的成绩。我们坚信卵巢癌患者只要能够长期生存，就可以期待更多的新药研发和临床研究帮助这些患者获益。所以，对于临床医生来说，我们坚信并期待将来会有更多中国研究者主导的临床研究，不断探索精准治疗的边界，共同努力，将晚期卵巢癌变为一种可以长期管理的慢性病。 李庆水教授分享了一例他印象特别深刻的晚期卵巢癌诊疗案例。这是一位农村女性，家庭经济条件较差，经过前期的一线手术治疗和化疗，无力再承担后期维持治疗的昂贵费用。就在这时，FZOCUS-1研究在其中心启动，开始筛选患者，而她的各项条件都适合，经过与患者及家属充分沟通入组的利弊，患者进入研究开始接受免费治疗。幸运的是，之后每次随访复查，患者都没有复发的迹象。可以说，氟唑帕利完全改变了患者的治疗结局，而且随着时间的延长，患者又对生活充满了渴望，至今5年过去了，患者的状态依旧非常好。这些都是实实在在的改变，特别是现在随着氟唑帕利进入医保，更多患者可以从中受益。 近日2025年国家医保目录公布，氟唑帕利作为中国首个自主研发的PARP抑制剂，其在卵巢癌3项、乳腺癌2项适应症已全部纳入医保。王泉人博士由此介绍了介绍了恒瑞在提升患者用药可及性方面作出的努力。用药可及性主要包括两方面：（1）有药可用，打破垄断;（2）积极纳入医保，使患者可负担。众所周知，一种药物要纳入医保目录，需要经过非常严格的审查。氟唑帕利能够通过审评，纳入医保，一是它的疗效很明确，二是它在安全性上非常具有优势，FZOCUS系列研究中因不能耐受药物毒性而退出研究的比例很低。正是基于FZOCUS系列研究的卓越数据，加上国家政策的大力支持，氟唑帕利得以顺利地纳入医保。这不仅充分展现了恒瑞医药的创新实力与企业担当，也印证了其为提升中国患者治疗可及性所付出的持续努力！ 总结 在新闻媒体发布会的最后，吴令英教授作总结发言。由中国专家团队开展的FZOCUS-1原创研究得到了国际的认可，其结果令人眼前一亮，为晚期卵巢癌患者更精准化的治疗提供了高级别证据，也为全球相关领域的研究提供了宝贵的经验和借鉴。未来我国的药物研发团队和临床专家团队将继续开展更进一步的研究，不断提供更有效的药物方案和更坚实的研究证据，从而改善患者的治疗效果，最终向着无病长生存而努力！ FZOCUS-1研究作者简介： 吴令英教授 中国医学科学院肿瘤医院 主任医师，博士生导师，北京协和医学院长聘教授 中国医学科学院肿瘤医院辽宁医院副院长 中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长 CSCO妇科肿瘤专家委员会第1~2届主任委员 中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会主任委员 CSCO临床研究专家委员会副主任委员 国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会副主任委员 国家癌症中心卵巢癌质控专家委员会副主任委员 主持国家重点研发计划项目及国家自然科学基金等课题 牵头多项国际及全国多中心临床研究，成果在ASCO、ESMO、SGO等国际会议上作口头报告及交流 在Journal of Clinical Oncology，Nature Cancer，JAMA Oncology，Clinical Cancer Research等国际期刊发表论著多篇 王静教授 湖南省肿瘤医院 主任医师，博士生导师，“肿瘤药学”杂志主编 中国抗癌协会卵巢癌专业委员会副主任委员 中国抗癌协会临床研究管理学专业委员会副主任委员 中国妇幼保健协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事 国家癌症中心卵巢癌质控专家委员会副主任委员 主持国家自然科学基金等多项课题，参与多项国际及全国多中心临床研究，成果在ASCO，ESMO交流 在A Cancer Journal for Clinicians 、Lancet Oncology， Clin Cancer Res等期刊发表论文多篇 李宁教授 中国医学科学院肿瘤医院 主任医师、研究生导师 国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科病区主任 中国临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会副主任委员 中国抗癌学会妇科肿瘤专委会青委会副主任委员 北京医学奖励基金会妇科肿瘤专家委员会副主任委员 中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常务委员 国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心“医生临床科研能力提升项目”专家顾问 主持及参加多项国家自然科学基金及科研项目，参与多项国际及全国多中心临床研究，成果在ESMO、SGO、AACR等国际会议上作口头报告 在Journal of Clinical Oncology，JAMA Oncology，Clinical Cancer Research等国际期刊发表多篇论著 李庆水教授 山东省肿瘤医院 山东省肿瘤医院卵巢肿瘤科主任医师/研究员 中国抗癌协会第一届卵巢癌专业委员会常委 国家癌症中心国家肿瘤质控中心卵巢癌质控专家委员会委员 中国临床肿瘤学会（csco）妇科肿瘤专家委员会委员 中国抗癌协会第五、六届妇科专业委员会常委 中国抗癌协会妇科肿瘤科普教育基地专家委员会委员 山东省抗癌协会妇科肿瘤分会副主任委员 山东省抗癌协会妇科肿瘤分会卵巢癌学组主任委员 JCO中文版—妇科肿瘤专刊编委 王泉人博士 恒瑞医药 恒瑞医药副总经理，新药临床开发专家 拥有十余年新药临床开发深厚经验，专注于肿瘤治疗领域的创新药物研发与临床转化 核心开发领域：主持多项创新药物临床开发项目，涵盖：抗肿瘤靶向药物、肿瘤免疫治疗药物、ADC药物（抗体偶联药物）、放射性偶联药物、肿瘤辅助治疗药物、改良型新药 重要成果：累计获得7项新药证书，主导推动多款具有重大临床价值的创新药上市，包括：国内首款自主研发PARP抑制剂“氟唑帕利”（多个适应症）、VEGFR抑制剂“阿帕替尼”多靶点抑制剂“法米替尼”等 荣誉认可：2023年度荣获国家科技进步奖 参考文献： 1. Lingying Wu, Jing Wang, Qingshui Li, et al. Fuzuloparib with or without apatinib as maintenance therapy in newly diagnosed, advanced ovarian cancer (FZOCUS‐1): A multicenter, randomized, double‐blind, placebo‐controlled phase 3 trial. CA Cancer J Clin. 2026 Jan-Feb; 76(1): e70042. doi: 10.3322/caac.70042. 2. Giuseppe Caruso, S John Weroha, William Cliby. Ovarian Cancer: A Review. JAMA. 2025 Jul 21. Online ahead of print. 3. 中华医学会妇科肿瘤学分会.卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2025版）[J].现代妇产科进展,2025,34 (2):81-94. 4. 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会. 卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（2021年版）［J］. 中国癌症杂志, 2021,31 (6): 490-500. 5. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer[J]. N Engl J Med,2018,379(26): 2495-2505. 6. Gonzalez-Martin A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer[J]. N Engl J Med,2019,381(25): 2391-2402.  7. Ray-Coquard IL, Pautier P, Pignata S, et al. 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晚期三阴性乳腺癌系统治疗进展 张露，张小三，王芳，刘真真 郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）乳腺科，河南省乳腺癌诊疗中心（郑州 450000） 引用本文：张露, 张小三, 王芳, 刘真真. 晚期三阴性乳腺癌系统治疗进展. 中国普外基础与临床杂志, 2025, 32(11): 1399-1407. doi: 10.7507/1007-9424.202508070 摘  要 目的　梳理近年来晚期三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）系统治疗的关键循证医学证据及研究进展，总结其治疗策略，以期为临床实践提供指导。方法　综述免疫检查点抑制剂、抗体-药物偶联物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂、抗血管生成药物、新型微管蛋白抑制剂等领域的关键研究。结果　晚期TNBC的治疗模式已由化疗主导转向以生物标志物驱动的分层精准治疗，具体为：程序性死亡配体1阳性患者一线推荐免疫联合化疗；胚系乳腺癌易感基因1/2突变者可考虑聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；抗体-药物偶联物药物作为二线优选方案；后线可选用新型微管蛋白抑制剂单药或联合抗血管生成药物治疗。结论　当前晚期TNBC治疗虽已突破“无靶可治”困境，通过动态生物标志物检测实施“靶向–免疫–ADC”序贯策略可改善晚期TNBC患者的生存，但真正实现“去化疗”仍面临异质性高、最佳用药顺序、停药指征不明等挑战，未来需进一步探索。 际癌症研究机构最新数据[1]显示，2022年全球新发乳腺癌229.7万例，死亡70万例。在乳腺癌各种亚型中，三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）占全部乳腺癌的15%～20%，好发于年轻女性，其生物学行为极具侵袭性且其临床预后较差，即使接受标准手术或辅助治疗，仍有约63%的患者出现复发或内脏转移，复发后中位总生存期（median overall survival，mOS）不足1年[2]。对于此类复发或初诊即为晚期TNBC（advanced TNBC，aTNBC）的患者，国际指南支持将单药紫杉烷或蒽环类药物作为一线疗法，但其mOS仍较短（大约为18个月或更短）[3]。因此，临床上亟待更精准及更有效的个体化治疗策略来提高aTNBC患者的生存率。近年来，随着分子标志物研究的突破，如程序性死亡蛋白配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）表达、胚系乳腺癌易感基因1/2（germline breast cancer gene 1/2，gBCRA1/2）突变等作为新的分子标志物，开启了精准治疗时代。本综述梳理近年来针对aTNBC/转移性TNBC（metastatic TNBC，mTNBC）患者进行免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）、抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（poly ADP-ribose polymerase inhibitors，PARPi）、抗血管生成药物及新型微管抑制剂的关键研究，以期为临床上对aTNBC的系统治疗策略提供循证医学证据。 1　ICIs TNBC富含肿瘤浸润性淋巴细胞，伴高PD-L1表达和高肿瘤突变负荷，是乳腺癌中免疫原性最强的病理亚型。针对程序性死亡蛋白1（programmed cell death 1，PD-1）或PD-L1通路的ICIs在aTNBC治疗中已取得突破性进展。目前获批用于aTNBC的ICIs主要是PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）和PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab），我国自主研发的PD-1抗体特瑞普利单抗（toripalimab）于2023年5月由我国国家药品监督管理局（national medical products administration，NMPA）批准联合纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇（nanoparticle albumin-bound paclitaxel，nab-P）用于PD-L1 联合阳性分数（combined positivity score，CPS）≥1的 a/mTNBC一线治疗。 1.1   帕博利珠单抗 ICIs联合化疗作为aTNBC的一线解救治疗，能显著改善患者预后。KEYNOTE-355研究[4]中观察帕博利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗显著延长PD-L1 CPS≥10的mTNBC患者的中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）及mOS，mPFS分别为9.7个月比5.6个月（HR=0.65，P=0.001 2），mOS分别为23.0个月比16.1个月（HR=0.73，P=0.018 5）[4-5]。基于此，2020年11月美国食品药品监督管理局批准帕博利珠单抗联合化疗用于治疗PD-L1 CPS≥10的局部复发TNBC或mTNBC，其安全性可控。在亚洲人群的研究[6]中，CPS≥10、CPS≥1和意向治疗亚组aTNBC患者采用帕博利珠单抗联合化疗相对安慰剂加化疗的mPFS的风险比分别为0.48、0.58和0.66，mOS风险比分别为0.54、0.62和0.57，但帕博利珠单抗目前在我国尚未获批用于aTNBC。KEYNOTE-086研究[7]显示，帕博利珠单抗二线及以后单药治疗PD-L1 CPS≥1的mTNBC患者的mPFS为2.0个月、mOS为8.8个月，提示ICIs单药可作为不能耐受化疗患者的潜在替代选择。 1.2   阿替利珠单抗 2019年3月美国食品药品监督管理局批准阿替利珠单抗联合nab-P用于PD-L1阳性aTNBC的一线治疗。IMpassion130研究[8]表明，抗PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合nab-P较安慰剂联合nab-P显著延长a/mTNBC患者mPFS（7.2个月比5.0个月，HR=0.8，P=0.002），且在CPS≥1患者中获益更为显著，mPFS分别为7.5个月和5.0个月（HR=0.62）。然而，后续IMpassion131[9]、IMpassion132[10]研究显示，阿替利珠单抗联合其他化疗方案在aTNBC和快速复发的TNBC中，无论意向治疗人群还是PD-L1亚组人群，mPFS或mOS获益差异均无统计学意义。基于对TNBC治疗前景的评估，该药物研发公司主动撤回该适应证。出现疗效差异的可能机制包括：紫杉醇方案需要类固醇药物预处理[11]、或紫杉醇本身抑制阿替利珠单抗诱导的T细胞扩增[12]，以及肿瘤免疫微环境异质性等[13-14]。 1.3   特瑞普利单抗 特瑞普利单抗是我国自主研发的 PD-1 抗体药物。Ⅲ期TORCHLIGHT研究[15]证实，无论意向治疗或PD-L1阳性患者，特瑞普利单抗联合nab-P一线治疗均可显著改善复发TNBC或mTNBC患者预后，在PD-L1阳性患者中，mPFS由5.6个月延长至8.4个月（HR=0.653，P=0.010 2）、mOS由19.5个月延长至32.8个月（HR=0.615，P=0.014 8），且安全性良好。2023年5月我国NMPA批准特瑞普利单抗联合nab-P用于PD-L1 CPS≥1的a/mTNBC一线治疗。 上述临床研究确立了ICIs在a/mTNBC治疗中的重要地位，PD-1/PD-L1抑制剂通过调控肿瘤微环境增强机体抗肿瘤免疫，指南强调ICIs联合化疗作为a/mTNBC的一线治疗的核心策略，但其临床应用仍面临诸多挑战。第一，生物标志物缺失。尽管现行临床研究多以PD-L1阳性为富集标准，但PD-L1表达水平并不能充分预测疗效，目前缺乏明确的生物标志物精准识别ICIs优势人群。整合基因组学、转录组学、免疫组学、影像组学等多维数据构建可实时更新、动态监测的精准预测模型，有望突破此瓶颈。第二，肿瘤微环境具有显著时空异质性，单用ICIs疗效受限且易出现耐药性。目前，已有多项前瞻性研究[13-14]探索ICIs与ADC、PARPi、抗血管生成药物或双特异性抗体等联合治疗的最佳组合模式及作用机制。第三，免疫相关不良反应发生率高，包括疲劳、皮疹、腹泻、肺炎、内分泌功能障碍等，限制了它在临床中的长期使用。早期识别、分级干预及多学科协作模式是优化免疫相关不良事件全程管理、降低ICIs治疗中断风险的关键。 2　ADC ADC药物利用单克隆抗体为载体，将细胞毒性药物直接递送至肿瘤细胞，实现“靶向化疗”抗肿瘤效应。目前临床证据显示，靶向滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop2）的ADC及靶向人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的ADC在aTNBC患者二线及后线治疗中取得显著疗效。前者如戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）、芦康沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan，SKB264）、德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd），后者如德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）。 2.1   靶向Trop2的ADC 2.1.1   SG SG由Trop2抗体经连接子CL2A与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38（伊立替康活性代谢物）偶联而成，药物抗体比约为7.6。IMMU-132-01研究[14]中，SG单药用于既往≥2线治疗失败的aTNBC患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为33.3%、mPFS为5.5个月、mOS为13个月；Ⅲ期ASCENT研究[16]对比SG单药与医生选择化疗治疗mTNBC患者的mPFS分别为4.8个月和1.7个月 ［HR（95%CI）=0.41（0.33，0.52），P<0.001］、mOS分别为11.8个月和6.9 个月 ［HR（95%CI）=0.51（0.42，0.63），P<0.001］。在安全性方面，SG单药治疗mTNBC患者后≥3级不良事件的发生率为64%，主要为中性粒细胞减少伴或不伴发热、贫血和腹泻[17]。事后分析结果显示，SG抗肿瘤疗效与Trop2表达水平无关[18]。此外，在中国mTNBC患者中，Ⅱb期EVER-132-001研究[19]表明，SG治疗mTNBC患者的ORR为38.8%、mPFS为5.5个月，疗效与ASCENT 研究[16]结果一致。基于这些研究，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、欧洲肿瘤内科学会、中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）、中国抗癌协会等多项国内外指南将SG作为aTNBC二线治疗的优选方案，且SG已在我国获批a/mTNBC二线及以上治疗适应证。最近，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议首次公布对未经治疗、PD-L1阳性（CPS≥10）a/mTNBC患者的ASCENT-04研究[20]结果，SG联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 CPS≥10的aTNBC的疗效较化疗联合帕博利珠单抗的mPFS延长3.4个月（11.2个月比7.8个月，HR=0.65，P=0.000 9），表明SG与帕博利珠单抗联合策略在aTNBC的一线治疗中具有获益趋势。正在进行的Ⅲ期ASENT-03研究则聚焦于SG单药在PD-L1阴性aTNBC的治疗反应，目前结果尚未公布。以上研究有望推动SG至aTNBC的一线治疗格局。 2.1.2   SKB264 SKB264是我国原研ADC，是通过连接子CL2A将Trop2抗体和新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂KL610023（T030）偶联，药物抗体比为7.4。Ⅱ期扩展队列（NCT04152499）[21]表明，SKB264具有显著抗肿瘤活性，对既往多线治疗失败的aTNBC的ORR为37%、mPFS为5.7个月、mOS为15.7个月。Ⅲ期OptiTROP-Breast01（NCT05347134）研究[22]中，SKB264用于aTNBC二线及以上治疗，对比化疗，mPFS延长4.2个月（6.7个月比2.5个月，HR=0.32，P＜0.000 01），其中SKB264组的ORR为45.4%、中位反应持续时间为7.1个月，分别优于化疗组的12.0%和3.0个月；化疗组mOS为9.4个月，SKB264组mOS暂未达到（HR=0.53，P=0.000 5）；此外，亚组分析显示，无论Trop2表达高低或既往是否接受PD-（L）1抑制剂治疗，SKB264均显著延长患者mPFS；SKB264的整体安全性可控，≥3级不良事件主要为血液学毒性。基于上述双重获益，2024年我国NMPA批准SKB264用于a/mTNBC后线治疗，2025年CSCO乳腺癌诊疗指南将SKB264列入aTNBC二线解救治疗的2A类推荐。最新（2025年）ASCO会议首次公布SKB264一线治疗a/mTNBC患者的Ⅱ期OptiTROP-Breast05研究[23]结果，其ORR为70.7%、mPFS为13.4个月，初步表明SKB264作为一线方案的治疗潜力。另外，国内正在同步推进SKB264单药对比化疗一线治疗a/mTNBC的SKB264-Ⅲ-11研究及SKB264联合免疫治疗一线方案的SKB264-Ⅱ-07/MK-2870-011研究，这两项Ⅲ期临床研究的结果有望为SKB264在aTNBC一线治疗中的布局提供关键循证证据支持。 2.1.3   Dato-DXd Dato-DXd由抗Trop2单克隆抗体经四肽可裂解连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂德鲁替康（DXd，依喜替康衍生物）偶联，药物抗体比为4。TROPION-PanTumor01（NCT03401385）研究[24]纳入44例多线治疗失败的aTNBC接受Dato-DXd治疗，其ORR为31.8%、mPFS为4.4个月、mOS为12.9个月，不良反应多为1～2级口腔炎和恶心。多中心Ⅲ期临床研究TROPION-Breast02[25]评估Dato-DXd与研究者选择的化疗相比在不适合免疫治疗的局部复发性不可切除或mTNBC患者中的疗效与安全性，其结果即将公布在2025 年ESMO年会上。同时，Dato-DXd联合ICIs方案的相关研究也正在推进，初步显现其协同抗肿瘤活性。如BEGONIA研究队列7[26]中，62例a/mTNBC患接受Dato-DXd 联合度伐利尤单抗一线治疗，其ORR为79%、中位缓解持续时间为15.5个月、mPFS为13.8个月，OS尚在随访中；5%患者发生可控的间质性肺病，无治疗相关死亡事件。值得注意的是，该研究中87%患者PD-L1为阴性或低表达，提示该联合方案临床获益独立于PD-L1表达状态。此外，头对头比较Dato-DXd联合或不联合度伐利尤单抗与医生选择化疗+帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性aTNBC的Ⅲ期TROPION-Breast05研究[27]正在进行中。 2.2   靶向HER2的ADC T-DXd由曲妥珠单抗经连接子偶联拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd，药物抗体比约为8。TNBC中约50%表现为HER2低表达 ［免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）评分“1+”或“2+”/原位杂交阴性］，T-DXd在该类患者中已表现出显著抗肿瘤疗效[28]。DESTINY-BREAST04研究[29]是首个聚焦HER2低表达的难治性乳腺癌的全球随机对照Ⅲ期临床研究，其中TNBC患者63例，不论激素受体状态如何，T-DXd组ORR均超过50%；对比医生选择化疗方案，接受T-DXd治疗者的mPFS延长4.5个月（9.9个月比5.4个月，HR=0.51，P<0.001）、mOS延长6.6个月（23.4个月比16.8个月，HR=0.64，P=0.001）。在TNBC患者中，T-DXd组mPFS延长5.6个月（8.5个月比 2.9个月）、mOS延长9.9个月（18.2个月比8.3个月），均显著优于化疗组[30]。T-DXd的主要不良反应以血液学毒性为主，包括中性粒细胞减少（21.4%）、贫血（12.9%）、血小板减少（6.7%）[30]。鉴于这些研究结果，2023年7月，我国NMPA批准T-DXd用于HER2低表达晚期乳腺癌二线及后线治疗。 2.3   靶向Nectin-4的ADC Nectin4 是一种在恶性实体瘤表达明显上调的细胞黏附分子，靶向 Nectin-4 ADC 药物维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）目前已获批用于晚期尿路上皮癌，但在乳腺癌队列中的疗效与安全性尚处于探索阶段。一项多中心、多队列、开放标签的Ⅱ期临床研究EV-202评估维恩妥珠单抗在多种实体瘤患者中的疗效和安全性，2024年ASCO公布了在乳腺癌队列中的数据[31]，TNBC组的ORR为15.6%、mPFS为3.5个月、mOS 为9.4个月，在激素受体阳性/HER2阴性组的ORR为19.0%、mPFS为3.9个月、mOS为12.1个月。初步结果提示，维恩妥尤单抗在难治性a/mTNBC中具有抗肿瘤活性。 2.4   针对HER2低表达的a/mTNBC患者T-DXd与SG的抉择与序贯 针对HER2低表达的TNBC，如何在后线治疗中对Trop2 ADC或HER2 ADC进行抉择与序贯？目前尚缺乏头对头随机对照试验研究提供循证医学证据。一项真实世界回顾性研究[32]比较了274例HER2低表达晚期乳腺癌患者接受T-DXd或SG的疗效，结果显示，以T-DXd作为初始ADC治疗患者的mPFS优于以SG作为初始ADC治疗患者（7.6个月比4.6个月，P=0.005），mOS亦以T-DXd初始治疗组更优（22.9个月比16.4个月，P=0.049），提示HER2低表达a/mTNBC优先选择T-DXd作为首线ADC治疗；但是在33例接受ADC序贯治疗的晚期乳腺癌患者中，SG序贯T-DXd组与T-DXd序贯SG组的mPFS为5.5个月比2.4个月（HR=1.02，P=0.97）、mOS分别为未达到比13.9个月（HR=0.78，P=0.84），提示序贯顺序未显著影响生存获益。T-DXd联合免疫治疗的一线治疗也在同步探索中。BEGONIA队列6[33]纳入58例激素受体阴性/HER2低表达aTNBC患者，接受T-DXd联合度伐利尤单抗方案的一线治疗，其ORR为56.9%、mPFS为12.6个月，≥3级不良事件发生率为3.4%，其中1例3级间质性肺病，未见新的剂量限制性毒性。另一项Ⅲ期DESTINY-Breast15（NCT05950945）研究[25]则首次纳入HER2超低表达（IHC 0）乳腺癌，结果或将重新定义ADC 治疗格局。 3　PARPi PARPi通过结合PARP催化活性位点，诱导“合成致死效应”阻止DNA单链损伤修复，同时促进“肿瘤复制叉崩溃”加速DNA双链断裂，发挥抑癌作用[34]。携带BRCA1/2突变的肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷，细胞内DNA损伤无法被及时修复，对PARPi高度敏感[34]。乳腺癌中约5.3%的患者携带gBRCA1/2突变，尤其在TNBC患者中gBRCA1/2 突变达11.2%[35]。研究[14, 35]表明，PARPi，如奥拉帕利（olaparib）、他拉帕利（talazoparib）、氟唑帕利（fuzuloparib）、维利帕尼（veliparib）等对gBRCA1/2突变的aTNBC具有显著疗效。 3.1   奥拉帕利 奥拉帕利是首个用于gBRCA1/2突变HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的PARPi。OlympiAD研究头对头比较奥拉帕利与医生选择化疗方案，结果显示，总体队列患者的mPFS延长2.8个月（7.0月比4.2个月，HR=0.58，P<0.001）[36]；TNBC队列患者的疾病进展或死亡风险降低57%（HR=0.43，P<0.001），mOS在总体及TNBC队列中的差异均无统计学意义[37]；一线奥拉帕利亚组中mOS为22.6个月，优于医生选择化疗方案亚组的14.7个月（HR=0.51，P=0.513）[38]；奥拉帕利的主要不良反应以血液学毒性为主，停药率约 0%～12%[39]。奥拉帕利被美国食品药品监督管理局批准用于gBRCA 突变的HER2 阴性转移性乳腺癌，但在我国国内尚未获批用于 aTNBC的解救治疗，因此限制了临床可及性。 3.2   他拉帕利 他拉帕利在gBRCA1/2突变的a/mTNBC显示出抗肿瘤活性。EMBRACAⅢ期研究[40]证实，在携带gBRCA突变的HER2阴性晚期乳腺癌患者中（包括TNBC和激素受体阳性患者），他拉帕利相较于化疗的疾病进展或死亡风险显著降低（mPFS为8.6个月比5.6个月，HR=0.54，P<0.000 1），但2组mOS比较差异未见有统计学意义（22.3个月比16.3个月，HR=0.76，P=0.11），其原因可能与对照组部分患者后线交叉使用PARPi有关。一项中国人群Ⅰ期数据同样提示其疗效确切且耐受良好[41]。2024年11月我国NMPA批准他拉帕利用于gBRCA1/2突变HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。 3.3   氟唑帕利 氟唑帕利是我国原研PARPi。FABULOUS研究[42]纳入gBRCA突变HER2阴性晚期乳腺癌，分为氟唑帕利单药、氟唑帕利联合阿帕替尼、标准化疗3组，这3组的ORR分别为43.6%、67.3%及3.3%，mPFS分别为6.7、11.0及3.0个月，氟唑帕利联合阿帕替尼的mPFS优于标准化疗（HR=0.27、P<0.000 1），也优于氟唑帕利（HR=0.60、P=0.007 9）；氟唑帕利联合阿帕替尼和氟唑帕利的mOS均长于标准化疗 ［29.2个月和31.5个月比21.5个月，HR（95%CI）=0.58（0.33，1.02）和HR（95%CI）=0.61（0.35，1.08）］，联合方案的毒性可控。因此，2024年12月我国NMPA批准氟唑帕利单药或联合阿帕替尼用于gBRCA突变HER2阴性晚期乳腺癌二线及后线治疗。 3.4   其他PARPi 维利帕尼、卢卡帕尼（rucaparib）、尼拉帕利（niraparib）等PARPi在aTNBC的多项研究正在进行[43-45]。 PARPi与免疫治疗的联合也成为新的探索方向。临床前数据[46]显示，PARPi可上调乳腺癌细胞PD-L1表达并激活肿瘤浸润淋巴细胞，提示PARPi序贯或联合ICIs在乳腺癌中具有协同作用。正在开展的Ⅱ期试验DORA（NCT03167619和NCT03801369）评估奥拉帕利联合度伐利尤单抗用于mTNBC[47]；Ⅰ/Ⅱ 期研究（NCT02484404）[48]则在探索度伐利尤单抗+奥拉帕利+抗血管生成三联方案，结果值得期待。 4   抗血管生成药物 TNBC的侵袭与转移高度依赖新生血管网络的形成。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管生成的核心调控因子。因此，干扰VEGF或其受体结合的抗血管生成治疗是aTNBC的潜在治疗策略。 4.1   贝伐珠单抗（bevacizumab） 贝伐珠单抗是靶向VEGF的单克隆抗体。RIBBON 1研究[49]中，贝伐珠单抗联合卡培他滨或紫杉醇类一线治疗aTNBC，mPFS延长1.2～2.9个月，但未转化为OS获益。Ⅲ期IMELDA研究[50]评估贝伐珠单抗单药或联合卡培他滨在HER2 阴性转移性乳腺癌一线治疗后的维持治疗作用，结果显示，mOS在联合组为39个月、单药组为23.7个月（HR=0.42，P<0.001），但≥3级不良事件发生率在联合组显著升高（52%比30%）。贝伐珠单抗目前尚未成为aTNBC的标准治疗，但在特定人群和联合策略下为患者提供了新的治疗选择。 4.2   抗血管生成药物联合应用 抗血管生成药物与ICIs联合策略也在持续探索中。BETINA研究[51]纳入mTNBC患者，一线接受贝伐珠单抗+替雷利珠单抗+nab-P联合治疗，ORR为73.3%、mPFS为6.0个月、mOS为19.8个月，主要不良事件为外周神经病变（83.3%）、消化不良（70.0%）、贫血（70.0%）、白细胞减少（66.7%）。ATRACTIB（NCT04408118）[52]则探索贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+紫杉醇对aTNBC的一线治疗疗效，ORR为63.0%、mPFS为11.0个月、mOS为27.4个月；值得注意的是，该研究中97.6%患者为PD-L1阴性，提示抗血管生成药物能提升PD-L1阴性肿瘤对ICIs的应答率。此外，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+艾立布林联合方案在晚期难治性乳腺癌中显示ORR及mPFS改善。在一项多中心Ⅱ期试验（NCT04303741）[53]中，46 例接受过治疗的aTNBC患者被招募接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+艾立布林，多线治疗（中位3线）的aTNBC患者的ORR为37.0%，mPFS为8.1个月，3/4级治疗相关不良事件发生率为41.3%，为后线治疗提供可借鉴的联合模式。 5   化疗 化疗仍是aTNBC解救治疗的基础。现有策略主要分为单药序贯与联合化疗方案两类。指南优先推荐单药序贯，以最大限度维持治疗耐受性与保障生活质量，仅对肿瘤负荷高、症状显著、伴内脏危象或疾病快速进展的转移性乳腺癌患者考虑联合化疗方案[54]。一线可选化疗药物涵盖紫杉类、铂类、抗代谢药物、新型微管蛋白抑制剂[55]。 5.1   紫杉类药物 Liang等[56]的回顾性队列研究显示，紫杉醇单药一线治疗aTNBC的mPFS为6.7个月，二线治疗为5.8个月，三线及以后则为5.3个月；另一项真实世界研究[57]的数据显示，接受nab-P单药一线治疗的晚期乳腺癌（94.2%为HER2阴性和79.6%激素受体阳性）患者的mPFS为9.8个月、mOS为25.7个月。 据此，CSCO乳腺癌指南将紫杉类药物列为aTNBC的一线化疗药物首选。 5.2   铂类药物 一项真实世界研究[58]比较一线含铂与非含铂方案对aTNBC 患者的疗效，二者的ORR分别为53.0%及32.1%（P<0.001），mPFS分别为8.4个月及6.0个月（P=0.022），mOS分别为19.2个月及16.8个月（P=0.439）；第二或三线治疗亚组中，含铂与非含铂方案的疗效和生存获益趋于一致。综上，在aTNBC患者中含铂双药联合方案可作为高肿瘤负荷患者的一线治疗选择。 5.3   新型微管蛋白抑制剂 艾立布林（甲磺酸艾立布林，eribulin）是一种非紫杉类微管动力学抑制剂，通过干扰微管动力学，阻断微管聚合末期而抑制肿瘤细胞有丝分裂并诱导凋亡。Study-301研究[59]表明，在既往接受过≤2线化疗的aTNBC中，艾立布林较卡培他滨延长mOS 5.4个月（14.4个月比9.0个月，HR=0.70，P=0.006），艾立布林≥3级不良事件发生率显著降低，尤以手足综合征发生率优势明显（0.5%比48.3%）。随后针对中国人群的Study-304研究[60]中，艾立布林对比长春瑞滨的ORR提升近1倍（30.7%比16.9%，P=0.002），2组mPFS为2.8个月，降低疾病进展或死亡风险20%（HR=0.80，P=0.036）。Ⅲ期EMBRACE研究（Study-305）[61]则纳入732例既往蒽环或紫杉类用药失败的转移性乳腺癌患者，艾立布林对比医生选择治疗方案的mOS提高2.5个月（13.1个月比10.6个月，P=0.041），TNBC亚组获益更为突出，mOS延长5个月（14.4个月比9.4个月，P=0.014）。基于上述结果，2025年NCCN指南将艾立布林列为aTNBC解救治疗的优先推荐。最新的JBCRG-M06/EMERALD研究[62]，在HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者中比较曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合艾立布林（TH-E）与曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合紫杉醇（TH-T）方案，TH-E和TH-T方案的mPFS分别为14.0个月及12.9个月 ［HR（95%CI）=0.95（0.76，1.19），P=0.681 7］，达到非劣效界值。该研究首次证实艾立布林可替代紫杉醇用于HER2阳性晚期乳腺癌一线联合治疗，但目前尚未在aTNBC中开展类似临床研究。 优替德隆（utidelone）是我国原研的新一代埃坡霉素类微管蛋白抑制剂，通过稳定微管动力学阻断细胞有丝分裂。Ⅱ期临床研究[63]中，优替德隆联合卡培他滨对难治性晚期乳腺癌（包括TNBC）有效且毒性可控。随后Ⅲ期BG01-1323L研究（NCT02253459）[64-65]进一步验证了其临床价值，该研究纳入对蒽环类/紫杉类耐药的晚期乳腺癌患者（包括TNBC），结果显示，优替德隆联合卡培他滨的mPFS显著优于卡培他滨单药（8.44个月比4.27 个月，HR=0.46，P<0.000 1）、mOS分别为19.8个月和16.0个月，死亡风险降低25%（HR=0.75，P=0.014 2），≥3 级不良事件以联合组外周神经病变和单药组手足综合征为主，均可通过剂量调整逆转。此外，河南省肿瘤医院牵头的Ⅱ期U-BOMB研究（NCT05357417）[66]评估优替德隆联合贝伐珠单抗用于有症状的HER2阴性乳腺癌脑转移的作用，结果显示，中枢神经系统ORR达42.6%，mPFS 为7.7个月，mOS为15.1个月，提示该药物具有良好血脑屏障穿透力及颅内活性。基于以上证据，2025年CSCO乳腺癌指南已将优替德隆+卡培他滨列为aTNBC挽救治疗的ⅠA级推荐方案。 6   总结与展望 TNBC因缺乏雌激素受体、孕激素受体及HER2表达，兼具高度分子异质性和侵袭性，长期以来被视为预后最差的乳腺癌亚型。近年来，ICIs、ADC、PARPi、抗血管生成药物、新型微管蛋白抑制剂等治疗TNBC相继取得循证医学证据突破，推动其治疗格局从传统化疗迈向生物标志物驱动的分层精准策略。依据PD-L1表达水平，ICIs联合化疗是目前一线标准治疗方案；合并gBRCA突变可考虑使用PARPi或加入相关临床研究。Trop2 ADC是二线治疗的优先选择，而HER2低表达可优选HER2 ADC，后序贯使用Trop2 ADC。后线治疗则考虑使用新型微管蛋白抑制剂单药，或联合抗血管生成药物，以延长a/mTNBC患者生存期。总之，通过动态监测PD-L1、gBRCA、Trop2、HER2 等分子标志物，实施“靶向–免疫–ADC”序贯或联合的“去化疗”模式，有望显著改善a/mTNBC患者的总生存情况[67]。 然而，a/mTNBC系统治疗管理在临床实践中仍面临多重挑战。第一，生物学异质性高。TNBC分子分型多样，复旦分子分型（FUSCC-TNBC）创新性提出腔面雄激素受体型、免疫调节型、基底样免疫抑制型及间充质样型，为TNBC的生物学解析提供了有价值的“中国框架”[68]。但该分型依赖转录组测序，成本较高，在基层医疗机构可及性差。因此，需开展多中心大样本验证、简化检测平台及伞式临床试验，以实现从“中国数据”到“中国方案”的临床转化。第二，预测标志物匮乏。PD-L1、Trop2、HER2、gBRCA1/2等标志物虽然有一定指导价值，但其灵敏度与特异度有限，尚无法实现精准分层。未来需整合基因组、转录组、免疫微环境及影像组学的多维预测模型，可能有助于指导精准治疗。第三，针对TNBC治疗药物的最佳联合搭档、序贯顺序以及停药指征尚缺乏共识，需要更多随机对照试验研究提供高级别的循证医学证据。 综上，目前aTNBC已摆脱“无靶可治”的困局，但要真正实现“去化疗”的精准化与个体化治疗，仍需突破以上挑战。 重要声明和参考文献略。 推荐阅读： 1.耿翠芝 | 乳腺癌外科热点问题 2.葛睿 | 激素受体阳性早期乳腺癌的辅助治疗 3.王殊 | 乳腺癌腋窝处理降阶及思考 长按或扫描二维码关注我们！ 版权声明：本文为《中国普外基础与临床杂志》首载文章，其他公众号等传播媒体如需转载，需联系本刊编辑部获取授权，并将“本文刊发于《中国普外基础与临床杂志》，年，卷（期）：起止页或本文刊发于《中国普外基础与临床杂志》，年，优先出版”标注于醒目位置，谢谢合作！ 点击下方 “ 阅读原文” 可查看我刊当期其他文章