Figitumumab

摘要:本章节提供了疫苗开发和市场批准的监管方面的急需总结，更具体地关注癌症疫苗。本章节聚焦于疫苗的临床评估，并强调了疫苗开发所需的文件。此外，本章节还描述了相同事项的各种指导方针，以及临床评估的逐步程序，识别新疫苗的安全性、免疫原性和效力，以及更改处方疫苗信息所需的文件或其他支持材料。在疫苗开发和市场推广的科学建议和申请档案中，存在模糊之处，但本章节描述了规划时需考虑的要点。而且，案例研究和示例在最后讨论，以提供更详细的主题解释。 1.引言 “癌症”是指异常细胞增殖的疾病类别，有可能扩散到其他身体部位并侵入它们。癌症是全球所有国家的重大健康问题。近期在该领域的持续研究取得了显著突破，支持了一种无毒癌症治疗理论，即个体的自然免疫反应摧毁癌细胞生长。随着新技术和尖端诊断技术的引入，该领域的新颖性和技术多样性前所未有。 疫苗是一种刺激身体免疫系统对抗其他疾病的生物制剂。通常通过静脉注射给药，当前的发展已经发现了新的给药途径，如口服或鼻喷雾。肿瘤疫苗的主要目的是引发对癌组织的免疫反应。疫苗的临床评估是其开发阶段的关键点，因为疫苗是预防和控制传染病循环的重要组成部分。各种监管机构为疫苗的临床试验提供的指导方针侧重于新开发疫苗的安全性、效力、效果和免疫原性。它们还支持对已经批准销售的疫苗的文件、标签或制造过程的任何必要更改。疫苗开发和市场推广的指导方针在过去几年中在多个方面进行了修订，例如，一些疫苗包括来自多个病原体的过敏原，甚至包括来自单一病原体的不同亚型。这些类型的疫苗的临床试验需要解决几个问题。在早期指导方针没有提供足够知识的情况下，出现了一些棘手案例，例如向孕妇提供疫苗以保护她们的婴儿在生命的最初几个月，进行疫苗效力试验时需要考虑的因素，以及为异源初免-加强方案设计的疫苗。考虑到在档案申请中面临的挑战，修订了疫苗开发指导方针。这包括增加新的要点，例如在设计和分析类似病毒学实验的结果时需要考虑的变量的详细描述。例如，在确定非劣效性限制和评估不符合预设标准规范的治疗效应时，必须考虑诸如严重性、死亡威胁、预防传染病的潜力以及用于测量免疫反应的检测的可靠性等因素。所有这些因素都有助于当前疫苗开发监管指导方针的发展。 2.背景 圣佩勒格林肿瘤和科利毒素分别提供了人体对外部感染或给予促炎药物时消除肿瘤组织能力的最早证据。科利毒素是一种直接注入肿瘤的死亡细菌混合物，需要系统性炎症过程才能显示其效果。尽管这种策略有效，但科利毒素并未被广泛采用。最近发表的一项研究表明，在破伤风-白喉-百日咳疫苗治疗后，恶性黑色素瘤突然消退与发热反应有关，这唤起了现代人对科利毒素的记忆。尽管这种影响的根本原因尚不清楚，但感染或炎症反应可能暴露异常自身抗原似乎是合理的。MUC1黏蛋白是一种在腺细胞上皮层高度表达的膜结合糖蛋白，是这方面的一个有趣例子。MUC1在炎症细胞、癌前病变和癌细胞上以糖基化不当的形式释放。卵巢癌的低发病率也与腮腺炎感染后异常MUC1抗体的存在有关。这表明，对感染期间产生的异常自身抗原的免疫可能最终保护表达相同糖基化不当MUC1的癌前肿瘤。尽管免疫抑制人群中肿瘤的发展与免疫监视的概念一致，但这种监视的重点很可能主要是导致病毒。很明显，病毒可以持续存在并导致细胞变化，这是由于抗病毒免疫力的减弱。 3.监管考虑 在授予市场授权之前，从监管角度保证药物的质量、稳定性和效力至关重要。患者和医疗从业者可以放心，新批准的药物在目标群体中具有有利的效益与风险比，这得益于监管检查。为了确保授权后效益与风险平衡保持有利，继续收集授权后的临床测试结果至关重要，这可能包括（根据申请时提交的数据量）登记数据或新的临床试验数据。这些信息还有助于检测在初步临床数据中不可见的极为罕见的不良事件。作为治疗类别的癌症疫苗，受到相同的监管标准，包括有利的效益与风险平衡、适当的定制风险缓解计划和药物警戒。欧洲的监管机构EMA和美国的FDA定期发布涵盖质量、非临床和临床问题的指导方针。国际药品监管机构协调会（ICH）发布了由美国、日本和欧盟同意的标准。这些ICH建议包括监管、多学科以及质量和效力问题。因此，ICH建议及其遵守情况为多个地区的药品开发提供了路线图。EMA的指导方针中包含了癌症疫苗的部分，而FDA已经发布了与癌症疫苗治疗开发相关的监管规则。这些资料还提到了与临床肿瘤学研究相关的额外监管要求。此外，所有受监管的国家都有自己的癌症疫苗开发指导方针。 美国FDA的指导方针特别提到了可以包含在此疫苗开发下的产品细节。例如，他们定义了治疗性癌症疫苗为旨在引发对肿瘤抗原的特定反应，并用于治疗已经确诊癌症的个体。美国FDA的指导方针由生物制品评估和研究中心（CBER）管理。这些癌症疫苗通过在体内诱导或放大宿主对病原体的免疫反应来发挥治疗作用。癌症疫苗指导方针是特定的，不适用于用于治疗或预防传染病的疫苗，也不适用于旨在引发或增强非特异性免疫反应的产品，或用于降低从未患过该疾病的人癌症发病率的产品。此外，可能特别攻击肿瘤以发挥其治疗效果的免疫调节产品，如T细胞或自然杀伤（NK）细胞产品，也不会被癌症监管指导方针所涵盖。由于癌症疫苗和免疫调节剂的作用方式不同，因此这些指导方针不适用于这些药物的配方。 同样，EMA的指导文件描述了它适用于由许多抗原成分组成的疫苗，旨在预防多种传染病，以及针对单一病原体的多个亚群的疫苗，这些疫苗用于引起传染病。它适用于包括：a. 本身对生物体无毒或已被修改或基因工程以减少其致病性的活生物；b. 通过物理或化学技术灭活的微生物；c. 为了增强其免疫原性，从病原体中获得的抗原化合物或它们释放的，可能以自然状态使用，通过化学或物理过程解毒，或聚集、聚合或连接到载体上；d. 通过化学或基因工程创造的抗原化合物；e. 使用含有外来抗原的活细菌或病毒的疫苗；f. 裸DNA，如被修改以表达特定抗原的质粒。 建议涵盖了疫苗效力、免疫原性和/或安全性试验。它考虑了在何种情况下可能需要或不需要疫苗效力的上市前证据，规划上市前研究以衡量疫苗效力，以及在批准后评估疫苗效力。它还考虑了非临床研究可能提供的任何证据以证明疫苗效力，但它不包括由其他疫苗相关指导方针涵盖的其他类型的非临床研究。由于在另一个CHMP指导方针中进行了深入讨论，疫苗药物警戒不是EMA疫苗开发指导方针的一部分。 在印度，中央药品标准控制组织（CDSCO）在评估安全性和效力的临床试验申请提交指南中没有给出具体定义，但它有一个很好的点，即直接提到了向当局提供产品批准所需的文件清单以及提交所需的格式。 在加拿大，加拿大卫生部负责所有这些事项，更具体地说，加拿大卫生部的生物制品和基因疗法局检查疫苗的市场批准及其指导方针。文件表示，其目标是为人类使用的疫苗的许可请求提交创建统一的指导方针。如果信息要求在各国之间统一，将促进许可程序，并最终增加疫苗的可用性。预计该区域将通过更有效地利用其财政和技术资源，从共同议程中受益。 在不同国家，指南被划分为不同的部分，例如，美国食品药品监督管理局（USFDA）的指南详细描述了临床试验早期和晚期阶段的考虑因素。印度药品监管总局（CDSCO）的指南分为以下几个部分：一般信息、化学制造控制、非临床数据、提议的I/II期研究、提议的III期研究。加拿大卫生部的疫苗指南采用了国际药品监管机构协调会（ICH）CTD模块，即五个模块；包括该特定国家的行政信息以及处方信息、共同技术文件摘要、质量报告、非临床及临床研究报告。而欧洲药品管理局（EMA）的指南则被划分为多个部分，如免疫原性、效力、效果、安全性，以及特殊人群（如孕妇、老年患者和免疫缺陷人群）的主题。图1.1展示了疫苗开发的不同阶段，在本章下面将讨论最重要的步骤。 图12.1 疫苗开发步骤 3.1.质量视角 尽管EMA网站上为多种产品类型（例如，基因治疗、细胞治疗）提供了指南，但由于肿瘤细胞科学和免疫反应的理解复杂性、多样性和迅速增长，以及治疗的新策略，如复杂的药物产品，任何一项指南都不可能涵盖所有情况。这是因为监管经验指导了指南的编写。尽管如此，应当强调，如果无法做到遵守现行规则，并不是必须遵守。在制药公司提供合理的观点，特别是在这些观点基于新的科学理解和/或疾病的情况下，建议与政策制定者联系，解释这些差异和药物发现计划的具体内容。研究者必须有强有力的解释，并且最好有初步的高质量发现来支持他们的策略，以合理地证明变化。评估癌症疫苗的效果可能更加困难，特别是当处理先进治疗药物（ATMPs）与多肽相比时。评估基于树突状细胞（DC）的疫苗的质量特征与药效学（PD）标记或效力目标的关系可能是困难的。因此，某些疫苗的放行标准必须根据具体情况决定。理想情况下，这些标准应与产品的作用机制相关。 各国指南对质量部分有不同的要求，例如，加拿大卫生部有一个单独的质量模块，要求如下：在模块3下呈现的质量数据必须是最新的、全面的、足够详细的、相关的和实质性的，以支持疫苗提交的接受。这个模块将有助于更容易地准备质量概述摘要（QOS），并且如果完全完成，将加快提交批准过程。 抗原或疫苗成分被称为药物物质。对于第一个药物产品的药物物质整个模块，应遵循第二个药物物质模块3.2.S的完整模块，最后是包含多种药物物质的疫苗的药物产品3.2.P整个模块。为了正确区分每种药物物质的数据，应在所有相关部分和小节的标题中提及药物产品的名称。 如果疫苗有多种剂量形式或以不同组件交付，如冻干颗粒与输注稀释液，则一个成分或剂量的完整模块3.2.P药物产品应附带随后成分或剂量的完整模块3.2.P药物产品。相应模块3部分的标题应包含成分或剂量形式的名称。整个提交将以共同技术文件的形式进行。 加拿大卫生部没有eCTD格式的要求。质量模块需要很多细节，如药物物质和产品的一般信息，包括名称、结构、药物物质和产品的性质；制造商的名称、制造过程的详细描述，包括细胞培养和收获、解毒和纯化过程、偶联过程、灌装过程、储存条件等。然后材料控制将包括使用的菌株、胚胎蛋、种子库等的详细信息。之后将有关于过程开发和验证的描述。 CDSCO对疫苗的质量模块要求与加拿大卫生部相同，只是在批准后稳定性协议这一点上有所不同。 3.2.非临床视角 根据癌症疫苗和肿瘤靶标，非临床模型具有不同程度的效用。肽、酶、细胞如树突状细胞（DCs）、T细胞、肿瘤细胞以及与载体、佐剂、细胞因子和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗混合的疫苗只是众多项目和方法中的一部分。在癌症中，有许多潜在的靶抗原。在某些情况下，由于缺乏适当的动物模型以及在例如自体治疗探索时涉及的独特变量，概念验证和作用机制可能很难或不太可能在非临床设计中说明。在开发自体定制疫苗时，这非常麻烦。像人类细胞这样的产品不适合在动物中进行药理学测试，因为临床前测试必须使用将被人类消耗的产品。在组织这些调查之前，必须根据情况考虑动物模型（如嵌合动物、人源化小鼠、裸鼠）的效用。如果能够在适当的小鼠模型可能被使用的情况下实现，提供概念证据的好处，支持药物试验。即使在这种情况下，仍然存在一些限制。这些限制除了患者和鼠标研究之间的区别外，通常使用年轻小鼠来治疗耐药诱导肿瘤。就像预防性药物的情况一样，患者已经有存在很长时间的肿瘤，以及一些免疫缺陷和对肿瘤的敏感性；这是由于肿瘤环境中的肿瘤特异性抑制以及之前的化疗和放疗。此外，即使使用非人动物，先天免疫的交叉变异也可能产生重大影响。由于存在显著差异，即使与人类更相似，也不鼓励使用非人动物，一些差异只是在临床研究中出现严重不良后果后才被发现。 应在体外活组织上进行测试，以观察潜在肿瘤相关抗原（TAA）的传播。在适当的情况下，应对活细胞进行全面的体外测试，以确认改变候选抗原预期效果。为了评估抗原表达，可以使用肿瘤组织和肿瘤细胞系。检查恶性细胞（如DCs、MDSC、CD4+ T、TIMs、Treg和CD8+ T细胞）的数量和水平也可能有助于建立概念证据，因为我们对肿瘤环境对入侵细胞影响的理解已经增长。此外，如果免疫后肿瘤测序测试是可行的，结果可能会进一步增强概念证据。 EMA的抗癌产品指南中包含了关于治疗性癌症疫苗的章节。EMA指南规定，“应提交非临床体内和体外的坚实证据研究，以支持I期调查中预期的起始剂量和时间框架”，尽管在没有适当动物模型的情况下有例外。在某些情况下，使用体外活细胞实验作为证据可能是适当的。这一警告承认了为多种癌症疫苗提供典型的非临床策略的挑战。公司使用各种方法来生产癌症疫苗，这种变化为监管机构在讨论个别项目和考虑必要的非临床研究时提出了重大困难。ICH的所有地区（美国、欧盟和日本）已经接受了一种可调整的、逐案的科学方法来进行临床前安全评估，以帮助临床进展和市场授权。根据ICH S6，标准化指导提供了关于生物技术产品临床前研究的总体建议。虽然作为免疫原使用的单克隆抗体和不为治疗传染病而设计的癌症疫苗不包括在疫苗指南中，但根据WHO和CHMP关于疫苗的法规，这些出版物中的建议可能仍然被认为与癌症疫苗的制定相关。这一观点得到了CHMP关于疫苗佐剂指南的支持，该指南指出“原则上，该指南确实与治疗性疫苗的非临床方面和质量相关。”对于非临床开发，基于所采取的分析方法，还有许多其他指南；例如，CPMP关于基因转移产品的指导，建议用于基于DNA的癌症疫苗。对于包含单克隆抗体、基于组织的药物治疗、细胞和基因治疗的药物，FDA提供了特定指南。WHO已经发布了关于DNA疫苗临床前研究的政策，供非正式讨论。CHMP关于抗癌药物临床前评估的指南主要与细胞毒性/细胞静默药物相关，对癌症疫苗的影响很小。然而，癌症疫苗非临床形成的某些广泛概念可能是相关的。 以下是对您提供的英文段落的中文翻译： 癌症疫苗的非临床试验目标与所有药物测试大致相同，包括：(a) 在动物模拟中建立效果的“确认”，(b) 明确可能有害的药理学或目标器官系统，(c) 提供安全性的定量数据，如推荐的起始剂量以及临床试验的位置和时间。欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（USFDA）在这方面有相同的目标。关于目标、目标的自然和异常病理生理学、其作用机制中涉及的代谢途径、其组织扩散、体外分析的数量、目标患者群体、疾病严重程度、剂量制度和治疗持续时间的知识和质量，都是影响非临床研究所做多少的因素。这对大多数新药也是如此。癌症疫苗与其他新药项目并无不同，必须提供证明其质量、安全性和有效性的证据，以获得市场批准。当一批产品被释放时，它们会被彻底表征，生产系统会受到更严格的监管和验证。产品安全性通常通过执行非临床安全调查和评估临床试验中的安全目标来评估。然而，在发展的最初（临床前）阶段，结果收集在动物效力设计中，以帮助评估后续临床试验中使用的潜在有效剂量和剂量制度。效力最终需要在相应的人类患者群体中得到证明。因此，本研究框架内的癌症疫苗非临床调查包括在动物上进行的安全性和效力研究。必须解决以下癌症疫苗的具体困难，以配合这些广泛标准。非临床方法的发展必须考虑到与这种“疫苗原理”相关的以下问题：在大多数情况下，癌症疫苗由疫苗抗原组成，沉积在强佐剂上或与强佐剂混合。与传统疫苗一样，注射产品的效果激发免疫反应，而与临床效果无直接关系。假定负责治疗结果的生物学活性原理是这种对疫苗的免疫调节反应。测试计划必须考虑到疫苗抗原的类型（如DNA构建或单克隆抗体）、使用的佐剂，以及癌症疫苗通常使用生物技术技术制造的事实。 印度中央药品标准控制组织（CDSCO）包含一个关于非临床研究的独立模块，其中包括非临床研究的测试策略、药物动力学、疫苗的毒理学和药理学等细节。毒理学子部分需要一般和特殊毒理学的信息。一般毒理学研究包括使用的动物模型及其理由、耐受水平、监测的参数和疫苗剂量。特殊毒理学研究包括特殊人群的研究，以及致癌性和遗传毒性的研究。产品和佐剂的免疫原性应详细展示。 加拿大卫生部的指导方针有一个专门用于非临床研究报告的模块4。在这里，细节需要以CTD格式而不是eCTD格式提交。研究报告首先包含药物学报告的细节，其中包含主要的药物动力学报告。疫苗产品的药效学研究通常进行以评估疫苗的毒性，或者在可访问的动物模型的情况下，其提供保护的能力。为了支持佐剂的需求，药效学评估可能包括佐剂疫苗的药理学。然后，在疫苗的情况下不需要次要药效学。然后进行安全药理学研究并将其结果制成表格。安全药理学研究的目标是找出潜在疫苗如何影响关键的身体过程。尽管通常不要求，但NRA有时会建议对疫苗进行安全药理学研究。例如，如果来自非临床和/或人类临床研究的记录表明佐剂疫苗可能会影响生理功能（如肾功能、中枢神经系统、体温、呼吸和心血管系统）而不仅仅是先天免疫，则应将这些研究纳入安全评估计划。然后是药物动力学数据，通常不针对疫苗进行，但对于含有活重组载体或新佐剂的疫苗，可以进行生物分布研究。如果进行了药物动力学研究，则必须提交以下事项的报告：分析方法及其验证、吸收、分布、代谢、排泄和药物相互作用。然后对于毒理学研究，报告必须以单剂量毒性、重复剂量毒性、遗传毒性（通常不针对疫苗进行）的形式提交。 3.2.1.动物模型的选择 每种药物（非常特定）的作用机制和特异性决定了用于癌症疫苗治疗和/或毒理学研究的动物种类。由于疫苗研究的复杂性，可能需要在整个过程的预临床程序中使用多种实验动物。一般来说，动物模型的筛选过程可能因评估物质的有效性或毒性而有所不同。非人灵长类动物可能因其免疫系统的接近性和抗原的通常相似的表现序列而对毒理学测试有用，正如特殊的小鼠品种可能被用于有效性测试，但通常不适合毒性测试。癌症疫苗的有效性和毒理学评估需要一个完整的免疫系统，以及在所选物种内具有生物活性的药物，作为动物模型的关键入门要求。癌症疫苗的非临床评估与生物技术产品的评估类似，因为它假设对治疗的明显作用机制有所了解。 3.2.2.组织交叉反应性 在癌症疫苗的非临床进展中，组织交叉反应性研究可能以两种方式很重要：首先，作为选择正确动物种类的要求（评估不同生物组织的交叉反应性），以及首要的，查看由于疫苗过敏原的粘附或刺激的免疫反应对非目标特异性组织造成的潜在不良事件。当疫苗蛋白与组织立即反应时，如与发育受体、生长调节因子或抗体的反应，评估组织相互作用至关重要，但对于其他疫苗（例如，DNA质粒载体）则几乎没有用处。欧盟和美国机构可能期望进行免疫组织化学交叉反应性测试，以显示注射抗体和引起的免疫反应对任何非预期反应和/或对与指定目标不同的活组织的毒性的影响。在非治疗点的人体组织位置中，相互作用的浓度升高需要在毒性调查中进行更彻底的组织病理学分析。以沉积形式提供的抗体分子（片段或完整）的交叉反应性研究（例如，沉积在氢氧化铝上）应具有低细胞结合潜力，因此这些研究可能不是很有用。 3.2.3.非临床研究中剂量水平和疫苗接种时间表的选择 由于以下因素，通常在动物上进行的传统药物毒性测试的剂量范围确定可能与癌症疫苗不太相关。癌症疫苗抗原通常以非常低的剂量给予，远低于预期引起副作用的量；剂量增加十倍并不一定意味着反应增加十倍，因为众所周知，免疫反应可能像“开关”一样工作；就疫苗而言，临床影响有时不是由药物本身引起的，而是由针对制造的抗原引起的免疫反应。因此，获得最佳免疫反应可能作为非临床研究中剂量范围和剂量制度的基础。同样，疫苗接种频率的选择应提供最佳诱导。为了维持有益的免疫反应，可能需要定期进行疫苗加强剂；产品的可用性可能限制了在大剂量下进行此类实验的实用性。 3.2.4.药效学 从对癌症疫苗产生的免疫反应的主观和定量特征开始，这代表了预期与临床成功相对应的理想反应，进行癌症疫苗的动物效力评估。由于癌症疫苗的重点是非临床安全数据中抗原性的潜在影响（即，通过可能产生的“中和”抗体，这可能影响毒性测试的结果），因此与ICH S6中强调的生物技术产品的免疫原性相关的建议阅读几乎不相关。因此，免疫原性研究随后成为“传统”疫苗的“主要药理学”评估的一部分，因为像“传统”疫苗一样，癌症疫苗的抗原性不是伤害的标准，而是效力的指标。 与其他药物类似，在癌症疫苗的开发初期，进行全面的药效学（PD）审查，以帮助选择最佳的临床剂量和治疗方案。此外，这些研究产生的生物标志物可能被批准为辅助标志物，与预期的临床结果或毒性相关，加速药物开发进程。药效因素的研究也可以支持效力测定的创建。癌症疫苗可能不是单独使用，而是与化疗、辐射或其他生物类似物联合治疗。因此，在药效学研究中，应考虑动物模型中的相互作用实验，该模型适用于目标疫苗治疗和传统药物，重点关注对免疫原性的潜在影响。可能在商业化或开发中的产品之前或之后交付的含有啮齿动物或重组抗体的化合物应给予特别考虑。 3.2.5.毒理学计划 根据ICH S6，临床前安全评估的主要目标是a) 发现毒性的相关靶组织和这种伤害的循环性，以及b) 人类起始安全剂量和连续剂量递增方法。由于疫苗伤害可能来自免疫原，来自疫苗中添加的佐剂或免疫调节剂，来自引起的免疫反应，或来自三者的混合，癌症疫苗的安全性和毒性测试可能具有挑战性（与传统疫苗一样）。尽管人们认为癌症疫苗比其他癌症药物更好，但证明疫苗的效力和安全性取决于一个系统的、逐步的过程，在这个过程中，企业和当局根据疫苗的类型及其预期的作用模式分别处理每个产品。为毒性评估选择可接受的实验动物常常是研究设计中的问题。与小分子药物相比，癌症疫苗通常需要修改后的调查序列来进行安全/毒性概况。与小分子治疗药物不同，癌症疫苗筛查的主要部分经常在活体的I期试验开始之前就已经完成。相比之下，讨论严重毒性和生殖毒性以及致癌性的非临床实验通常与小分子治疗药物的临床研究同时进行。尽管用量很少，但佐剂可能需要进行单独的毒理学测试。特别是来自天然或合成来源的“新型”佐剂的潜在毒性必须进行评估。对于已经存在一段时间的佐剂，如磷酸钙、磷酸铝和氢氧化铝，通常不需要测试。需要在本节下报告的各种研究，例如，单剂量和重复剂量毒理学研究，佐剂，与DNA疫苗相关的要点，药代动力学和毒代动力学，免疫毒性研究，局部耐受性报告，致癌性实验，生育性能和发育毒性。 3.3.临床视角 由于非临床策略对多种癌症疫苗项目的限制，证明疫苗的作用机制的需求将极大地依赖于人类体内测试结果。与小鼠癌症模型不同，癌症患者的免疫状态在基线时会有所不同，整体免疫功能的下降与年龄增长和先前治疗有关。通过一种称为免疫编辑的过程，肿瘤改变以避免被先天免疫系统检测和消除，同时免疫监视正在运作。此外，肿瘤微环境抑制免疫系统，这在肿瘤发生的最早阶段就已经显现。这些因素可能会影响患者对疫苗的反应能力。临床计划应考虑基线免疫状态测量（例如，TAA特异性T细胞，血清Ig，MDSC，CD4C，DC，Tregs，CD8C）。这些因素可能会影响预后或预测患者对疫苗的反应（例如，通过在初步临床试验中使用药效学（PD）读数来影响）。关键临床研究的设计可能会受到早期阶段研究中基线免疫状态与疫苗反应之间联系的发现的影响。 定期的体外检查（血液/肿瘤）可以用来监测治疗效果，如果可行，可以在临床增长的早期阶段提供非常有用的数据。与从外周血液中提取的体外增殖细胞相比，通过直接体外研究外周血浆（例如，Tregs的数量，TAA特异性Ig水平和TAA特异性T细胞）可以获得更有说服力的数据。在缺乏重复肿瘤活检的情况下，寻找PD影响的技术实用策略，尽管人们认识到外周血液并不总是代表肿瘤内免疫系统的变化。如果可能，必须检查外周血液中的TAA特异性T淋巴细胞。此外，对PD影响的一些解释将确认作用机制，加强概念证据，并有助于剂量确定。 确定理想的治疗持续时间也可以从这些信息中受益。建议使用所有可用的临床数据，因为支持概念证明的信息可能在非临床数据提供的证据方面受到限制。有数据表明，单独的疫苗接种可能对浸润肿瘤的细胞产生反直觉的影响，增加肿瘤特异性免疫缺陷。这是癌症疫苗的一个主要问题。这表明疫苗接种并不一定是一种安全的方法。这一发现支持在个体中建立概念证据和/或建立接种后PD读数的优势。在构建关键研究之前，必须能够获得这样的人的数据。预防性癌症疫苗是一种较新的策略，可能需要较少的复杂性来对抗免疫抑制。此外，它打算专注于那些尚未患有癌症但有较高发展风险的个体，如那些有癌前病变的人。 因此，在患者选择和为关键临床试验选择可行目标方面，预防性癌症疫苗策略将需要与治疗性癌症疫苗不同的方法。在这一领域，需要创建并验证不同的疗效指标。由于监管规则的缺乏和对这一领域知识的有限，建议与监管机构进行双向对话。对于开发治疗性癌症疫苗，通常需要进行临床剂量发现研究和连续的免疫反应监测。新癌症疫苗的开发严重依赖于检测方法；因此，指南也要求对分析测试进行详尽的描述。即使并非总是可能，定期进行肿瘤活检是至关重要的，因为结果可能显示抗肿瘤作用。在这种情况下，接受重复肿瘤活检的少数患者的初步临床试验可能提供理论证明。有可能在无法安全采样的肿瘤上观察结果，可能为这种反应提供证据，即使这在指南中没有明确提及。鉴于晚期癌症和大肿瘤患者，其预期寿命短，将有免疫耗竭，为关键研究选择正确的治疗组是具有挑战性的。因此，EMA建议研究疾病严重程度降低或最小的个体。尽管早期疾病患者（例如，最近诊断的病例）且未接受广泛预处理的患者可能从免疫激活的角度更有可能有效，但在可用替代疗法的情况下选择这样一个群体将需要验证。 当出现这种情况时，鼓励与监管机构接触，以获得临床推进策略的同意。特别是当有强有力的理由支持这种策略和强有力的概念证据时。学习疗效的建议规定，“如果充分理由，批准更新的标准特征进展”并允许癌症疫苗的延迟反应。这与更新的实体肿瘤反应评估标准（RECIST）指南一致，强调有效的免疫反应可能需要一些时间来建立，这可能导致肿瘤反应比细胞毒性药物慢。然而，EMA推荐总生存期（OS）作为主要的疗效终点。尽管总生存是一个明确的目标，只要癌症疫苗展示了强有力的概念证据，并与适当的比较相比改善了无进展生存期（PFS），这是可以接受的。对于无法进行许可前试验以收集足够总生存数据的癌症尤其重要。然而，在这些情况下，进一步的许可后OS数据将非常关键，以确认没有任何OS有害效应的迹象。 建议进行双盲实验以评估PFS。如果双盲不可行，实验应使用随机疗效评估。建议如果放射学评估是主要的性能读数，则由盲评估者集中评估。 伴随诊断的构建在FDA关于治疗性癌症疫苗临床考虑的行业指南中有更详细的说明。但就像欧盟的建议一样，仍然存在使用哪个患者群体和如何选择可行目标的问题。如果选择的患者队列几乎没有（或没有）残留疾病，复发的疗效结果将需要广泛的后续跟进。图1.2显示了用于批准癌症疫苗的临床试验设计流程图。 图12.2 治疗性癌症疫苗的审批流程 FDA将免疫反应追踪视为实验性的，并认为这种评估对于概念证据、剂量确定和潜在的与临床疗效相关是相关的。FDA除了支持使用调查生物标志物作为强有力的证据工具外，还对辅料和多抗原治疗提供了一些建议。由于治疗性疫苗使用的方法论差异很大，指南中的建议是，主要的临床目标应该是临床上重要的，并与FDA审查。每个产品的质量、安全和效率的核心标准保持不变，从EMA和FDA的法规中可以明显看出，获得市场授权的过程将是案例by案例的。在目前可用的法规不涉及新药开发所采取的立场的情况下，建议与监管机构进行讨论，积极寻求对一个解释清楚的理由和预定的临床设计计划的同意，这是许多治疗性癌症疫苗以及每个预防性癌症疫苗所预期的。目前没有针对用作预防措施的癌症疫苗的监管建议。 由于这些试验的参与者将是健康个体，而不是接受治疗性癌症疫苗的患者，因此必须以不同的方式来考虑这种预防性疫苗接种。因此，与给予晚期癌症患者的治疗性疫苗相比，患者的健康在这里将是一个更大的问题。 另一个需要考虑的因素是，基因治疗药物将比肽疫苗有更大的安全不确定性。药品制造商应该将预防性癌症疫苗缺乏监管指南视为一种阻碍，而更多地视为影响监管意见的潜力。监管机构欣赏这种早期沟通，这些讨论可能采取与EMA创新工作组（ITF）会议的形式。 尽管监管授权是必需的，但这并不能确保长期来看在患者可及性和支付方面的效果。早期商业化的考虑至关重要。为了确保监管机构指定的终点对卫生技术评估（HTA）机构和支付方是可接受的，也建议与HTA机构进行沟通。来自全球众多研讨会的总体信息，虽然不是针对特定指标的，但非常明显：无论什么项目，最好尽早获得监管和HTA/支付方的反馈。这种方法预计将降低在授权后的报销阶段失败的可能性。英国提供与NICE和MHRA同时进行的技术建议会议，以及在国家层面上的类似联合咨询协议。 CDSCO有第5模块，即临床研究报告。它包括有关第1、2和3阶段试验的详细数据。第3阶段研究还包括桥接研究。然后它包括疫苗所需的任何特殊考虑的细节，以及佐剂的细节。如果准备好了，也可以提交第4阶段研究或药物警戒计划。对于混合疫苗或已获批准但由新制造商生产的疫苗，也需要进行非劣效性研究。最后，还需要展示与其他疫苗共同给药是否造成任何重大变化。 同样，加拿大卫生部也有第5模块作为临床研究报告。人体临床试验通常分为三个不同的阶段：第I阶段、第II阶段和第III阶段。在某些国家，开始这些研究之前需要正式的监管许可。根据国家的不同，这种许可可能采取多种形式，如美国的调查新药申请（IND）或英国的临床试验证书。此外，所有国家的所有临床研究还必须获得伦理批准。 所有涉及人类的研究都必须根据赫尔辛基宣言进行彻底的伦理评估。在加拿大进行的研究需要临床试验申请（CTA）。在提交CTA之前，主办方被邀请在产品开发的适当阶段，通过安排CTA前会议，向加拿大卫生部咨询有关技术、临床、质量和相关监管障碍的问题。第I阶段调查的主要重点是安全性。 第I阶段临床调查首次在小团体（例如，20名健康个体）中测试疫苗，以确定其安全性、耐受性，以及如果需要的话，临床测试和免疫学特征。第II阶段研究包含更多的参与者，旨在收集有关疫苗的一般安全性以及其在选定人群中产生预期影响（通常是特定的免疫反应）的能力的初步数据。全面的第III阶段调查是必要的，以便完全评估疫苗的保护效果和毒理学。第III阶段临床研究是决定是否授予许可的关键研究，将需要收集足够的信息以证明新药既安全又有效，适用于预期用途。理想情况下，疫苗在第III阶段开发开始之前应已完全表征，整个制造技术、要求和批量放行测试协议应已建立。 为了支持第III阶段调查后的质量变更，可能需要更多的数据。根据第III阶段研究的结果，可以向NRA提交许可申请，如果被接受，疫苗随后将在该国上市。在设计临床开发计划的框架时，必须考虑疫苗的类型和抗原物质。例如，仅包含新抗原的疫苗的临床评估自然会与包含一个或多个已经过临床测试的抗原的疫苗大不相同。这些变量也影响临床保护研究的必要性、可行性，以及是否合理仅基于免疫原性证据批准。在这种情况下，申请人有责任为临床开发计划的结构和内容辩护。与监管机构的预提交咨询可能有助于确保结果数据包的内容可能被接受。 提交格式将是CTD格式。需要在第5模块下提交各种报告，例如，通常不为疫苗进行的生物制药研究，但如果提交了免疫原性研究报告，则需要进行生物分析测定。然后是生物利用度研究、生物等效性和生物利用度比较、体外体内相关性研究报告需要提交。不为疫苗进行人体药代动力学研究，需要提交人体药效学研究报告。疫苗的免疫原性研究通常进行以验证剂量、剂量计划和成品的组成。然后还需要提交有关安全性和有效性的报告。必须提供所有由赞助商（或以其他方式可用）进行的临床测试的文件，以评估疫苗的有效性和安全性，以及所有涉及疫苗的成品和所有正在进行的试验，包括计划和非计划的适应症。 这需要结合已完成的免疫原性测试结果，以支持成品的剂量选择、时机和组成。接收者或接触者在接种减毒活疫苗（细菌或病毒，特别是疫苗载体）后，有可能患上临床重症疾病。建议提交临床研究结果，详细说明脱落、逆转特征和向个体的传播情况。 除了普通疫苗，个性化疫苗的趋势也在增加。图1.3展示了如何开发个性化疫苗的详细路径，以及它的未来前景。在欧洲，EMA为疫苗的临床评估提供了单独的指南。它详细描述了免疫原性、效力、安全性、有效性和特殊人群试验。美国FDA有自己的临床研究设计考虑指南。它包含两个子部分：早期阶段和晚期临床试验。以下是适用于初始和后期临床研究的一些临床因素：患者群体、免疫反应监测、作为效力证据的生物标志物、激活免疫系统的佐剂、多抗原疫苗、癌症疫苗初次剂量后立即或不久的疾病进展或复发、后续和同时进行的治疗。化疗药物的临床测试标准方法包括在进展期转移性疾病和各种肿瘤类型的参与者中进行初步试验，以确定最大耐受剂量（MTD）和理想时间表，并通过肿瘤缩小（客观肿瘤反应）评估临床活性。因此，在常规细胞毒性治疗的临床研究中，可以在短暂的监测期内使用最初8周内可见的肿瘤缩小来评估MTD和临床效力。然后在大型、通常是随机的、受控的环境中，对单一肿瘤类型的转移情况进行药物的效率和安全性测试。在确立了转移性疾病的效力和安全性之后，同一药物也可能在疾病负担低或无残留疾病迹象的个体中进行开发和评估。相比之下，抗肿瘤免疫反应通常需要2-3个月才能出现，这对于癌症疫苗的有效或成功至关重要。在第1阶段临床研究中，细胞毒性药物通常在不同临床阶段的多种肿瘤类型的人群中进行测试。 图12.3 个性化癌症疫苗疗法的开发路径 这些第1阶段试验的主要目标通常是确定MTD和测试药物的低毒性；因此，在这些试验中了解到每种特定药物可能对不同类型的肿瘤有不同的影响。如果确定具有可接受的毒性水平，药物将在第2阶段临床研究中在较为同质的患者群体和特定肿瘤类型中进行测试。在设计测定或多种不同方法以量化特定患者肿瘤细胞中目标抗原表达，并在建议的作用机制包括特定抗原或多种不同的治疗目标时，将这些数据用于有目的的抽样或反应监测，也是值得考虑的。设备和放射卫生中心通常监管这些测定的法规（CDRH）。因此，考虑在癌症疫苗标签中使用测定或资助这些测定并打算与特定癌症疫苗一起使用的癌症疫苗赞助商，可以请求与相关产品审查办公室（CBER）和相关设备审查部门（CDRH）进行讨论。当使用测试对于药物物质的安全有效使用至关重要时（这被称为伴随诊断），这一点尤其重要。 为了识别和量化免疫反应的成分，可能需要许多监测测定，因为治疗有效的抗肿瘤反应包括多组分机制。至关重要的是创建测定，以衡量被认为是抗肿瘤反应最重要和最相关的免疫反应元素。为了追踪假设的免疫介导的抗肿瘤反应，必须使用至少两种免疫测定。测定标准化过程中应包括特定因素，以考虑区域免疫反应的变异性。在启动临床试验之前，临床方案应包括测定参数的详细说明，包括测定情况、测定的反应性和选择性、涉及的任何体外加速步骤、阴性和阳性限制、从患者样本中识别阴性和阳性实验室测试的截止值，以及用于测试结果的数值定量方法。 FDA促进探索性生物标志物的创建，以提供概念证据并推进我们对某些药物工作原理的了解。然而，将生物标志物作为效力替代品的创建，不属于本建议的范围。在癌症疫苗制剂中，可以与疫苗抗原一起使用佐剂，以增强或集中对抗原的特定免疫反应。在临床注射疫苗-佐剂混合物之前，应根据需要在临床前研究中评估佐剂的潜在危险以及实验性临床疫苗-佐剂混合物的危险。 这些临床前研究的设计应尽可能接近预期的临床疫苗接种时间表和给药方法。根据21 CFR 610.15，添加此类佐剂到已获得许可的生物制品的一般条件已概述。根据21 CFR 610.15(a)，这些要求之一是提交证据，证明将推荐的佐剂施用于药物不会损害其效力或安全性。为了刺激特定于肿瘤的多种免疫反应，并可能阻止任何肿瘤逃逸途径，癌症疫苗制剂中可能存在许多肿瘤相关抗原。在逐个案例中，可能并不总是需要独立评估多抗原疫苗的每个组成部分的安全性和效力。表1.1、1.2和1.3为我们提供了FDA批准的癌症疫苗的详细信息，以及仍在进行中的癌症疫苗。 4.案例研究 癌症治疗有些棘手，无论是疫苗还是药片或任何其他剂量形式。本章节的这一部分解释了一些在临床试验的第二阶段和第三阶段结果中出现差异的案例。并且由于这些在癌症疫苗开发中的挑战，使得开发一种疫苗并申请同样的上市许可申请变得困难。 4.1.BRIVANIB 目标：治疗肝细胞癌。赞助商：百时美施贵宝公司。在第三阶段临床研究时揭示的困难：缺乏疗效。第三阶段试验中不同的终点：尽管在第二阶段试验中显示出有希望的抗肿瘤效果，但在第三阶段试验中Brivanib显示出了意外的毒性，尽管如此，它未能相对于批准的治疗增加患者的累积寿命。大多数原发性肝癌，或肝细胞癌（HCC），影响每五个肝脏恶性肿瘤中的四个。根据肝硬化的阶段和程度，肝癌的治疗选择包括手术切除肿瘤、消融切断肿瘤的血液供应、放疗和移植。索拉非尼是唯一被FDA批准的药物；它通过阻断参与细胞发展或功能的特定信号来减缓肿瘤发展并增加生存率。不适合局部定制治疗的个体通常被给予索拉非尼。Brivanib被创造出来治疗那些对索拉非尼没有反应或从药物中经历严重副作用的个体。除了索拉非尼针对的生长因子外，Brivanib还阻断了一个新的生长因子。 在第二阶段研究中，Brivanib每天给予55名严重HCC参与者在第一线情景下。根据报告的数据，一名接受Brivanib的患者经历了完全反应，三名经历了部分反应，24名通过使用计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）测量肿瘤体积检查疾病无变化。在索拉非尼治疗失败或因不可接受的副作用而停止索拉非尼后，随后一组46名患者被给予Brivanib。根据研究报告，19名患者在治疗后疾病无变化，两名参与者使用相同的CT/MRI肿瘤测量参数有中等反应。总的来说，这些研究表明了Brivanib的抗癌效果，超过一半的个体在治疗后被归类为病情稳定。研究还发现，晚期HCC患者有一个可控的安全概况。 为了关注Brivanib的效果而进行的许多第三阶段随机对照试验（RCTs）证明了统计上显著的抗癌活性，然而它们没有发现药物使用增加HCC患者生存率的任何证据。在一项比较Brivanib和索拉非尼的第三阶段研究中，近1100名未接受过药物治疗的严重HCC参与者被随机分配接受索拉非尼或Brivanib。研究的主要目标——即非劣效性的维持——没有实现，因为Brivanib组的总生存中位数是9.5个月，而索拉非尼组是9.9个月。由于使用Brivanib的患者比服用索拉非尼的患者经历了明显更多的食欲减退、疲劳、高血压、呕吐和低血清钠水平，作者得出结论，Brivanib相对于索拉非尼“相对耐受性较差”。根据作者的说法，接受Brivanib治疗的个体在功能能力和社交功能的恶化更为明显。 在另一项第三阶段研究中，395名曾接受过索拉非尼治疗的严重HCC患者被随机分配接受Brivanib或安慰剂。在这项试验中，接受Brivanib治疗的参与者和接受安慰剂的参与者在总生存方面没有统计学上的显著差异。在另一项单独的第三阶段试验中，亚洲参与者严重HCC未能通过索拉非尼治疗，被检查Brivanib是否可能相对于安慰剂延长生存。然而，这项研究被其赞助商停止了，因此没有发表任何发现。 在第四项第三阶段研究中，接受Brivanib加化疗栓塞治疗的HCC患者与仅接受化疗栓塞治疗的患者进行了对比。上述描述的其他第三阶段试验没有显示出改善HCC患者的整体寿命，因此这项实验提前停止了。这项研究的结论揭示了Brivanib没有增加总生存率（26.4对26.1个月）。 4.2.FIGITUMUMAB 目标：晚期非小细胞肺癌辅助治疗（NSCLC）。赞助商：辉瑞公司。在第三阶段临床研究时揭示的困难：缺乏疗效，缺乏安全性。第三阶段试验中不同的终点：尽管这种靶向药物在第二阶段显示出有希望的临床结果，但在已建立的化疗计划中引入Figitumumab并没有延长生存期，并且当与一种方案结合时，增加了重大不良事件和死亡率。肺癌通常有两种类型：小细胞和NSCLC。目前使用放射疗法、化疗和腹腔镜切除肿瘤来治疗NSCLC，尽管长期生存机会仍然很低。一个特定的生长因子（IGF-1R）被怀疑在NSCLC以及其他恶性肿瘤的启动和发展中发挥作用，这是药物Figitumumab开发的重点。在第一阶段试验中，Figitumumab似乎阻断了目标途径，并显示出对包括NSCLC在内的多种恶性肿瘤的抗癌效果。它还在动物研究中改善了传统化疗的抗肿瘤作用。 在一项关于NSCLC患者的第二阶段研究中，Figitumumab与常规化疗方案卡铂和紫杉醇联合使用似乎比单独使用卡铂和紫杉醇有更好的反应率。 基于这些发现，两项第三阶段研究在1264名NSCLC患者中进行，比较了Figitumumab与各种标准治疗与单独标准治疗的效果。由于Figitumumab没有增加总生存率，这两项研究都提前停止了。当Figitumumab被添加到这些标准化疗方案之一时，与治疗相关的死亡和严重不良事件（SAEs）的发生率增加了，有21%接受Figitumumab治疗的个体经历了SAEs，而单独接受传统化疗方案的患者只有12%。在接受Figitumumab治疗的患者中，与治疗相关的死亡率为5%，而接受常规方案的患者为1%。由于无效性和安全问题，辉瑞公司撤回了详细说明第二阶段发现的出版物，当第三阶段研究因无效性而提前停止时。企业了解到，与辉瑞的通常运营实践相反，并非所有反应病例都经过了肿瘤缩小的验证。更正后的数据揭示了反应率的下降。 4.3.MAGE-A3疫苗 目标：手术后非小细胞肺癌（NSCLC）患者的护理。赞助商：葛兰素史克公司。在第三阶段临床研究时揭示的困难：缺乏疗效。第三阶段试验中不同的终点：在第三阶段研究中，与安慰剂相比，MAGE-A3疫苗没有提供任何临床优势，尽管这是针对这种特定免疫治疗的概念验证试验。肺癌通常有两种类型：小细胞和NSCLC。目前使用放射疗法、化疗和腹腔镜切除肿瘤来治疗NSCLC，尽管长期生存机会仍然很低。癌症研究的最新发展表明，使用身体的免疫力来治疗NSCLC是可能的。治疗性癌症疫苗可以针对一些肿瘤细胞（抗原）表面的化学物质，可能保护健康细胞。MAGE-A3是一种在特定肿瘤细胞外发现的肿瘤特异性蛋白，是多种细胞表面抗原的一个例子。MAGE-A3不在健康肺细胞中表达，大约33%的NSCLC表达MAGE-A3，使其成为NSCLC治疗的可行靶点。 在第二阶段研究中，MAGE-A3疫苗作为MAGE-A3阳性NSCLC患者的潜在治疗方法进行了检查。182名参与者在手术后27个月内随机分配接受MAGE-A3疫苗或安慰剂，共13次，以消除尽可能多的肿瘤。结果显示，接受这种癌症疫苗的个体的疾病和总生存率有所改善，但统计上并不显著。只有足够多的人参与了研究，使其成为概念验证。由于赞助商认为结果足够令人鼓舞，疫苗进入了迄今为止进行的最大规模的NSCLC治疗第三阶段研究。遵循与第二阶段研究相同的方案，研究人员随机分配了2272名完全切除MAGEA3阳性NSCLC的患者接受13次肌肉注射，无论是安慰剂还是疫苗。然而，研究未能显示MAGE-A3癌症疫苗的施用改善了患者无病生存（60.5个月对57.9个月，数据在统计上没有显著差异）。研究结果使研究人员得出结论，这种癌症疫苗对NSCLC患者没有任何临床益处。 4.4.INIPARIB 目标：“三阴性”乳腺癌的额外治疗方法。赞助商：赛诺菲公司。在第三阶段临床研究时揭示的困难：缺乏疗效。第三阶段试验中不同的终点：尽管第二阶段肿瘤反应和生存结果令人鼓舞，但在第三阶段研究中，将Iniparib引入现有的化疗治疗并没有增加生存率。女性中最常见的恶性肿瘤是乳腺癌。一种积极且难以治疗的乳腺癌形式是三阴性乳腺癌。由于癌细胞组织不过度表达三种不同的受体，因此被称为三阴性；如果它这样做了，癌症可能通过化疗和/或针对受体的药物进行治疗。在临床前试验中，Iniparib显示出显著的活性，增强了对三阴性恶性乳腺癌细胞的传统化疗效果。在第二阶段试验中，123名恶性三阴性乳腺癌患者被随机分配接受单独的传统化疗或标准化疗加Iniparib。在不增加毒性的情况下，将Iniparib引入常规化疗疗程极大地提高了患者的生存率和肿瘤治疗效果。尽管第二阶段结果令人印象深刻，Iniparib在第三阶段试验中未能证明其疗效。519名晚期三阴性乳腺癌患者被随机分配接受常规化疗方案或常规化疗方案加Iniparib。然而，将Iniparib纳入常规方案并未显示出在最终或进展生存方面的任何益处。第三阶段研究没有发现任何重大的安全问题。接受常规治疗的个体平均生存期为11.1个月，而同时接受Iniparib治疗的患者为11.8个月。 5.结论 由于在癌症疫苗的创造中采用了广泛的科学方法，因此需要赞助商和监管机构具有灵活性。目前，某些指南出版物偶尔包含对个别疫苗种类的详细建议。这种适应性监管结构使得能够建立一个非临床研究计划，该计划需要对每个实验和参数进行事实理由的论证，而不是仅仅依赖于当局的建议。因此，程序设计需要来自多个领域的知识，包括监管事务、生物技术、毒性以及基础和应用免疫学。在疫苗首次进行人体测试之前，每个程序还需要进行全面的风险-效益分析，考虑到（a）癌症证据和疾病阶段，（b）计划的患者百分比，（c）替代疗法，以及（d）预防性与治疗性实施；最后，（e）一个针对一种癌症疫苗的创新药物概念（可能特定于某种癌症疫苗）并不完全依赖于其他癌症疫苗的风险评估。迄今为止的经验表明，与小分子药物或传统疫苗相比，癌症疫苗的非临床开发需要一个更小、更专业、通常更复杂的程序，这是由于不同的科学方法以及所讨论疾病的危及生命的特性。由于疫苗领域的巨大变化，赞助商应不时与监管机构接触，讨论临床前和临床阶段的进展，然后再提交他们的结果。此外，他们还应在与他们的产品相关的指南草案制定时提供意见。欧洲药品管理局为与创新工作组进行非正式会议提供了选择，可以就开发者面临的特定类型或类别疫苗的监管挑战进行公开讨论。这些互动将被证明是宝贵的、富有成效的，并将有助于使科学进步和监管要求保持一致，以实现疫苗的顺利处理。此外，疫苗开发指南应该协调一致，以便在提交过程中不会出现各种国家的问题，但也应该有一个根据疫苗类别进行一些变更的范围，同时考虑到所开发产品的质量、安全性和有效性。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

至少13种肿瘤与肥胖相关（ N Engl J Med 375, 794–798）。 N Engl J Med 375, 794–798 第1乱：胰岛素和雌激素信号紊乱 胰岛素受体有两个亚型，IR-A和IR-B，以不同的比例存在于不同的组织中，执行不同的功能。 IR-A在生命早期主要具有促进有丝分裂的作用，它在成年期的表达与胰岛素抵抗和不受调节的细胞增殖有关。IR-B在肝脏和其他成人组织中表达，并主要参与葡萄糖代谢。高水平的IR-A与肿瘤的发生有关，并在多种癌症中被发现，包括乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌和肝细胞癌。 与IR-B相比，IR-A对IGF表现出更高的亲和力。IGF-1和IGF-2是在肝脏中响应生长激素而合成的小肽。 虽然胰岛素主要以自由形式循环，但IGFs主要与IGF结合蛋白(IGFBPs)结合而循环，从而调节其水平和生物学功能。IGF-1和IGF-2通过与IGF-1受体(IGF-1R)结合，促进细胞生长和增殖，多项研究表明，IGF-1R在乳腺癌和子宫内膜癌中的表达增加。在肥胖的情况下，较高水平的IGF-2同时刺激IGF-1R和IR-A表达。 British Journal of Cancer (2021)125:495–509 肥胖患者，胰岛素和IGFR长期被激活，导致细胞中葡萄糖摄取增加、细胞增殖、血管生成，并最终产生恶性转化和恶性生长的潜力。 内脏肥胖（非皮下脂肪肥胖）是比BMI更好的肿瘤风险预测因子。因为内脏肥胖会增加循环的游离脂肪酸，进而增加高胰岛素血症和胰岛素抵抗的发生，增加促炎细胞因子分泌，引起胰岛素受体和IGFR的过度激活，增加PI3K活化，促进肿瘤增殖。 临床前模型中，PI3K抑制后，胰岛素的激增可以重新激活这一通路，并刺激进一步的肿瘤细胞增殖。 药物靶点：IGF、IR-A、IGF1R、酪氨酸激酶。 存在的问题：鉴于IR和IGF1R在人体组织中的普遍存在性，靶向这些受体，会产生off-tumor的相关的毒性。 同时阻断IGF1R和IR可导致剂量限制性高血糖，仅抑制IGF1R可导致IR信号通路的代偿性激活。 药物举例： IGFR  Figitumumab Figitumumab是辉瑞研发的IGF1R单克隆抗体，与卡铂和紫杉醇联合治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。然而，由于严重不良事件的发生率增加，包括3/4级高血糖和与治疗相关的死亡，临床试验提前结束。 Linsitinib（OSI-906） Astellas Pharma研发的小分子抑制剂，靶向IGF1R and IR, 3期临床（ NCT00924989）治疗局部晚期或转移性肾上腺皮质癌，和对照组比较，无明显临床获益。没有新的临床研究开展。 IGF2 Dusigitumab/MEDI-573 Dusigitumab由MedImmune LLC研发，IgG2λ抗体，靶向IGF-2 和IGF-1，1期临床（NCT00816361，NCT01340040），最好的结果是疾病稳定（SD），未出现完全缓解（CR）或者部分缓解（PR）。没有新的临床研究开展。 Xentuzumab/BI836845 由Boehringer Ingelheim研发，IgG1抗体，结合IGF-2 和IGF-1，首次人体临床试验（NCT01403974; NCT01317420），显示耐受性良好，125例病人出现2例PR。16例EGFR突变的NSCLC患者（NCT02191891），Afatinib 联合Xentuzumab (BI 836845) Phase1b，没有出现PR，10例SD。NCT02123823，将xentuzumab 加入 everolimus/exemestane，治疗HER2阴性，雌激素受体阳性患者，没有改善PFS，但在没有内脏转移的患者中，观察到了PFS改善，随后开展2期临床XENERA™-1 (NCT03659136)。 改变糖稳态 重新利用治疗糖尿病的药物在癌症研究领域取得一些进展。 二甲双胍 在临床前模型中，二甲双胍可下调IGF信号通路，抑制子宫浆液性癌细胞的增殖。二甲双胍还能减弱乳腺癌、肺癌和胰腺癌细胞中IGF1的表达以及mTOR和Akt（胰岛素信号传导的下游效应因子）的激活。 在乳腺癌的新辅助治疗中，二甲双胍与其他细胞毒性药物联合使用，改善了病理完全缓解率，但没有改善转移性患者的PFS。用二甲双胍抑制IGF1和PI3K信号通路可以降低子宫内膜肿瘤中的细胞增殖。在small window-of-opportunity（术前）试验中，二甲双胍降低了患者的肿瘤增殖(标记Ki-67)11.75%(P=0.008)，在另一项试验中降低了17.2%(P=0.002)，但这些发现在验证性3期试验中没有得到重复。 第2乱：脂肪因子信号通路紊乱 脂肪组织分泌的脂肪因子（激素和细胞因子）失调是过度肥胖的一个标志，可以促进肿瘤的生长。 瘦素（leptin），脂肪细胞分泌的激素和肥胖的生物标志物，主要功能是下丘脑介导的食欲调节，它调节进食行为和能量消耗。肥胖个体的循环瘦素水平升高，并与癌症发展和进展的风险增加有关，如子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌和肾癌等。 瘦素与瘦素受体结合，激活多个信号通路，包括JAK/STAT、MAPK和PI3K通路，最终促进细胞增殖。 通过瘦素受体传递的信号也能激活乳腺癌干细胞，是其存活和维持所必需的。胰岛素和IGF1也可以增加乳腺上皮组织中瘦素及其受体的表达，这种表达的增加与乳腺癌预后较差有关。瘦素可以刺激血管生成，增加血管通透性，使恶性细胞进一步生长。因此，瘦素是肿瘤和肿瘤微环境(TME)之间相互作用的重要中介物。 British Journal of Cancer (2021) 125:495–509 另一种由脂肪细胞分泌的激素是脂联素(adiponectin)，它具有抗糖尿病和抗炎的特性。肥胖和代谢综合征血浆脂联素水平降低，脂联素受体(AdipoR1和AdipoR2)的表达也降低，导致脂联素敏感性进一步降低。低脂联素水平与胰岛素抵抗和肥胖相关恶性肿瘤的风险增加有关，包括乳腺癌和子宫内膜癌。 脂联素激活AMPK通路，导致p53和p21的上调，从而调控细胞周期和凋亡。肥胖增加瘦素，降低脂联素水平，瘦素/脂联素比值被认为是乳腺癌生长的一个预测因子。其他脂肪因子的水平，如抵抗素（resistin）和内脂肪素（visfatin），在肥胖人体升高，是炎症的标志物，与各种癌症的发展和进展有关。抵抗素（resistin）被认为通过TLR4介导NF-κB和STAT3的激活来促进乳腺癌细胞的生长。 药物靶点 瘦素 虽然瘦素和肿瘤发生发展的关系已经确定，但是目前尚无拮抗瘦素的药物进入临床。PEG-LPrA2是一种瘦素受体拮抗剂，已在三阴性乳腺癌的临床前模型中被研究，可以抑制瘦素信号通路并抑制乳腺癌的生长。 脂联素 PPAR合成配体（罗格列酮和吡格列酮），是糖尿病治疗药物，通过调节葡萄糖代谢、减少高胰岛素血症和改变脂肪酸代谢。此外，PPARγ合成配体已被证明在临床前模型和人体研究，显示增加脂联素水平，可能有利于治疗肥胖驱动的癌症。 Statins  他汀类药物被广泛用于脂质水平管理，也可能具有抗癌特性。已经提出了几种抗癌机制的作用：通过抑制Ras和Rho激活，损害肿瘤细胞增殖；通过细胞周期阻滞抑制细胞增殖；诱导凋亡；剂量依赖性抑制血管生成；适当抗炎。但是临床结果并不一致。 第3乱：雌激素信号紊乱 British Journal of Cancer (2021)125:495–509 绝经后，雌激素主要来自于雄激素转化（通过雌激素生物合成酶，芳香化酶）。肥胖引起癌症发生的一个重要因素就是增加脂肪组织中芳香化酶活性。 芳香化酶抑制剂 二甲双胍已被确定为一种潜在的乳腺特异性芳香化酶抑制剂。脂肪因子adiponectin和ghrelin也被证明以启动子特异性的方式抑制芳香化酶的表达，这可能有助于解释肥胖环境下低水平脂联素与乳腺癌生长之间的联系。 特异性甾体和非甾体芳香化酶抑制剂已证明对预防和治疗ER+乳腺癌有效，ER+乳腺癌发展或复发的风险降低约50%。芳香化酶抑制剂也可能在ER+子宫内膜癌中有临床应用，但目前临床疗效有限。 Anastrozole是一种非甾体芳香化酶抑制剂，已被证明在新辅助治疗中可减少子宫内膜癌细胞的增殖，并对治疗复发性ER+子宫内膜癌具有一定的活性。 Trozole（非甾体芳香化酶抑制剂）联合everolimus（mTOR抑制剂），未被选择的子宫内膜癌人群中，总有效率为32%。 Exemestane一种不可逆的甾体芳香化酶抑制剂，目前正在被测试用于治疗子宫内膜增生和低级别子宫内膜癌(NCT03300557)。其他正在进行的试验，正在评估芳香化酶抑制剂与PI3K-mTOR通路抑制剂的各种组合(NCT02730923，NCT03008408)。 饮食控制及体育锻炼 饮食控制和体育锻炼，可以显著改善机体的炎症因子水平，恢复机体代谢稳态。国内和国际上，都有一些临床试验在评估其价值。 主要参考文献 Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D,Grosse Y, Bianchini F & Straif K (2016) Body fatness and cancer – viewpointof the IARC Working Group. N Engl J Med 375, 794–798 Johann de Bono et al, Two first-in-humanstudies of xentuzumab, a humanised insulin-like growth factor(IGF)-neutralising antibody,in patients with advance）dsolid tumours，British Journal of Cancer https://doi.org/10.1038/s41416-020-0774-1 Goodwin, P., Ennis, M., Cescon, D., Elser,C., Haq, R., Hamm, C. et al. Abstract P1- 16-03: phase II randomized clinicaltrial (RCT) of metformin (MET) vs placebo (PLAC) in combination withchemotherapy (CXT) in refractory locally advanced (LABC) or metastatic breastcancer (MBC). Cancer Res. 79, P1-16-03–P11-16-03 (2019) Maria M. Rubinstein, Kristy A. Brown andNeil . Iyengar. Targeting obesity-related dysfunction in hormonally drivencancers. British Journal of Cancer (2021) 125:495–50