A Phase I/II Study Evaluating the Safety, Tolerability, and Efficacy of Sotorasib Plus Trastuzumab Deruxtecan in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With a KRASG12C Mutation

This phase I/II trial tests the safety, side effects and best dose of sotorasib with trastuzumab deruxtecan and how well the combination works in treating patients with KRAS G12C mutated non-small cell lung cancer that has spread to nearby tissues or lymph nodes (locally advanced) or that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic). Sotorasib blocks a protein made by the mutated KRAS gene (KRAS p.G12C), which may help keep tumor cells from growing and may kill them. It is a type of targeted therapy. Trastuzumab deruxtecan is in a class of medications called antibody-drug conjugates. It is composed of a monoclonal antibody, called trastuzumab, linked to a chemotherapy drug, called deruxtecan. Trastuzumab attaches to HER2 positive tumor cells in a targeted way and delivers deruxtecan to kill them. Giving sotorasib in combination with trastuzumab deruxtecan may be safe, tolerable, and/or effective in treating patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer with a KRAS G12C mutation.

开始日期2026-08-07

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT07318389

/ Not yet recruiting早期临床1期IIT

ASCEND-CRC: Profiling and Targeting Dynamic Tumor Resistance in Patients With Metastatic Colorectal Cancer

To find out if certain drug/therapy combinations that are targeted to individual patients based on characteristics of their disease types may help to control the disease.

开始日期2026-06-10

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT07543172

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Phase II Study of CIMAVAX-EGF in Combination With KRAS G12C Inhibitors as Treatment for Advanced Stage KRAS G12C Mutated NSCLC

This phase II trial tests how well giving CIMAvax-EGF with KRAS G12C inhibitor (sotorasib or adagrasib) for the treatment of patients with KRAS G12C mutated non small cell lung cancer that may have spread from where it first started to nearby tissue, lymph nodes, or distant parts of the body (advanced). Vaccines, such as CIMAvax-EGF, made from specific peptides or antigens may help the body build an effective immune response to kill tumor cells. Sotorasib and adagrasibare in a class of medications called kinase inhibitors. They work by blocking the signals that cause tumor cells to multiply. This helps to stop the spread of tumor cells. Giving CIMAvax-EGF with a KRAS G12C inhibitor may be effective for treating advanced, KRAS G12C mutated non small cell lung cancer.

开始日期2026-06-01

申办/合作机构

Roswell Park Comprehensive Cancer Center

100 项与索托拉西布相关的临床结果

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100 项与索托拉西布相关的转化医学

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100 项与索托拉西布相关的专利（医药）

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661

项与索托拉西布相关的文献（医药）

2026-06-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS

Synthesis and characterization of bicyclo[1.1.0]butane amides and 5-methylene-3-azabicyclo[5.1.0]octan-4-ones as covalent modifiers

Article

作者: Piao, Wenying ; Bagett, Madison ; Green, Mandy ; Davis, Lindsey O ; Uyghur, Dilhumar ; Lui, Vivian W Y ; Ng, Yuen-Keng ; Orecchioni, Marco ; Ijaz, Adil ; Barnes, Kamani M ; Sharmen, Farjana ; Texidor, Karis ; Chan, Jason Ying Kuen ; Wiese, Noah ; Abbang, Stacy M ; Ye, Jishi ; Borgini, Matteo

Covalent inhibitors have re-emerged as powerful therapeutic agents, offering the ability to modulate "undruggable" proteins including oncogenic drivers that have eluded traditional drug discovery efforts. Expanding the repertoire of electrophilic moieties remains a critical frontier in covalent drug discovery. Here, we report a Rh(I)-catalyzed cycloisomerization of N-allyl bicyclo[1.1.0]butane amides (BCB amides) to access the 5-methylene-3-azabicyclo[5.1.0]octan-4-one (MABO) scaffold via strain-release reactivity. Both N-allyl BCB amides and MABOs can react with nucleophiles, highlighting their potential as electrophilic moieties for covalent drug design. Kinetic assays against glutathione revealed that selected N-allyl BCB amides and MABOs exhibit half-lives comparable to that of (±)-sotorasib, whose enantiomerically pure form received FDA approval as an anticancer drug. Biological evaluation in human-derived head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) models identified specific BCB amides and MABO compounds capable of modulating cancer cell growth. The toxicity of the compounds was evaluated by flow cytometry in human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and by monitoring LDH release in the monocytic cell line THP-1, both under basal and activated conditions. Together, these findings suggest that BCB amides and MABOs represent promising classes of electrophilic scaffolds for covalent drug discovery.

2026-06-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER

No relevant pharmacokinetic interaction between the KRAS G12C inhibitor sotorasib and the direct oral anticoagulant rivaroxaban in healthy subjects

Article

作者: Janssen, Paddy K. C. ; Buma, Alessandra I. G. ; Leentjens, Jenneke ; van den Heuvel, Michel M. ; ter Heine, Rob ; Piet, Berber ; Burger, David M. ; Hollander, Esther M.

Abstract:

Cancer patients have an increased risk of thromboembolic events. Consequently, anticoagulants such as rivaroxaban are often prescribed. With the increasing use of targeted therapies, there is a growing concern about potential drug–drug interactions, as these therapies can affect metabolic enzymes and transporters (i.e., cytochrome P450 3A and P‐glycoprotein). When used in combination with rivaroxaban, these interactions may elevate a patient's risk of thromboembolic events or bleeding. Our primary objective was to investigate the effect of sotorasib on the pharmacokinetics of rivaroxaban and determine the safety of this combination in healthy volunteers. In an open label, single‐sequence, pharmacokinetic drug–drug interaction study in healthy subjects, the influence of a once‐daily 960 mg dose sotorasib for a period of 14 days was evaluated on the pharmacokinetics of a single 20 mg dose rivaroxaban. This clinical study followed the FDA guidance on drug interaction studies. A clinically relevant pharmacokinetic interaction was considered absent if the 90% confidence intervals (CIs) of the geometric mean ratios for Cmax and AUC 0–∞ were within the no‐effect boundaries of 0.70–1.43. A total of 20 healthy subjects completed the study. The geometric mean ratios 1.00 (90% CI 0.90–1.12) for Cmax and 0.79 (90% CI 0.73–0.86) for AUC 0–∞ fell inside the predefined criteria, indicating no clinically relevant pharmacokinetic interaction. In addition, rivaroxaban and sotorasib were well tolerated by the healthy subjects. These results suggest that rivaroxaban can be safely co‐administered without the need for switching to another treatment or dose adjustments in patients treated with sotorasib.

2026-05-28·CANCER INVESTIGATION

A Systematic Review of the Efficacy of KRAS p.G12C Inhibitors in Metastatic Colorectal Cancer: The Current State of Science

Review

作者: Baytar, Doga Kahramangil ; Boby, Jeffrey Mathew ; Benny, Jame Mathew ; Peniche, Paola Zinser ; Sahin, Ibrahim Halil ; Ilerhunmwuwa, Nosakhare

BACKGROUND:

KRAS p.G12C (c.34G > T) inhibitors have been reported to have varying survival outcomes in CRC patients across studies. Hence, our review aimed to provide a comprehensive understanding of the efficacy and safety of these agents among the CRC population.

METHODS:

Major databases, including but not limited to PubMed and Ovid, were searched for original clinical trials assessing the efficacy or safety of KRAS p.G12C (c.34G > T) inhibitors in CRC patients through May 2025. Studies with non-G12C KRAS-mutated populations were excluded. Data on patient demographics and various variables, including but not limited to OS, PFS, and TRAE incidence, were extracted from included studies.

RESULTS:

Our systematic review analyzed 18 trials and 1011 patients. Adagrasib monotherapy yielded a median PFS of 4.4-5.6 months, an OS of 10-19.8 months, and an ORR of 19-23%, while its combination with cetuximab reported a PFS of 6.9 months, an OS of 13.4-15.9 months and an ORR of 34-46%. Sotorasib monotherapy (960 mg) reported a PFS of 4 months, an OS of 10.6 months, and an ORR of 9.7. When combined with panitumumab, 960 mg sotorasib demonstrated better results with a PFS of 5.6-5.7 months, OS of 15.2 months and an ORR of 12.5-30%. Similarly, divarasib monotherapy led to a PFS of 5.6-6.9 months and an ORR of 20%, while its combination with cetuximab resulted in a PFS of 8.1 months and an ORR of 62.5%. Combination therapy of olomorasib and MK-1084, which are new-generation KRAS p.G12C (c.34G > T) inhibitors, with cetuximab also demonstrated highly promising efficacy with ORR of 38-44% and 50%, respectively. Olomorasib with cetuximab also showed a PFS of 6.6-7.5 months. Nausea, vomiting, diarrhea, rash, and increased AST/ALT were the most common TRAEs.

CONCLUSIONS:

Initial results of KRAS-G12C inhibitors appear highly promising when they are combined with anti-EGFR therapy compared to historical therapeutic agents indicated for patients with chemotherapy-refractory CRC. Encouraging benefits warrant frontline trials with these novel therapeutics.

1,489

项与索托拉西布相关的新闻（医药）

2026-05-13

·桑浦杏林

胰腺癌KRAS靶向治疗的突破【下篇】

欢迎关注我们公众号“桑浦杏林” 胰腺导管腺癌（PDAC）是消化系统最致命的恶性肿瘤之一，因恶性程度高、治疗手段有限，素有[癌中之王]之称。其传统治疗多以FOLFIRINOX、PEXG或GEM+（白蛋白）紫杉醇方案为基础的化疗方案进行胰腺癌治疗。超过90%的胰腺癌患者携带RAS突变，传统化疗效果寥寥，其5年总生存(OS)率低于10%，且晚期转移性胰腺癌（mPDAC）患者预后更差，中位OS通常不足1年[1-3]。现有对化疗方案的优化创新：NAPOLI-3研究已将NALIRIFOX方案作为一线治疗选择；另一种新策略是交替使用NALIRIFOX和AG方案，以避免耐药。但针对于胰腺癌治疗的新型手段依然在探索中。靶向治疗的突破-KRAS突变 KRAS基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)是一种原癌基因，属于RAS基因家族，位于人类第12号染色体短臂（12p12.1）12。该基因编码的KRAS蛋白是细胞内信号传导通路中的关键调节因子，参与调控细胞的生长、分化、增殖和存活。在正常生理条件下，KRAS蛋白像一个分子开关，通过结合鸟苷三磷酸（GTP）或鸟苷二磷酸（GDP）来控制细胞信号的传递。 KRAS突变是PDAC中最常见的驱动突变，约90%的病人携带KRAS突变，其中大多数突变位于第12密码子。最常见突变类型为G12D（35%），其次为G12V（30%）、G12R（15%）、Q61（约5%）、G12C（1%～2%）及其他罕见突变。由于KRAS蛋白分子较小(约21 kDa)、且表面光滑且缺乏明显的药物结合口袋，同时其与GTP的亲和力极高，传统的药物设计策略难以开发出有效的抑制剂，因此KRAS长期被视为“不可成药”的靶点。直到2013年，科学家发现KRAS G12C突变体中存在一个独特的“开关Ⅱ”口袋，为小分子共价抑制剂的开发提供了契机。然而，近年来针对不同KRAS突变亚型(如G12C、G12D)以及泛KRAS(pan-KRAS)抑制剂的研究取得了显著进展，为PDAC治疗带来新希望。 KRAS G12C抑制剂，尽管G12C突变在胰腺癌中的比例较低，但其良好的靶向特性为其他KRAS突变靶向药物的开发提供了参考价值。 2021年5月，美国FDA加速批准安进公司研发的索托拉西布(Sotorasib）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者。Sotorasib是一款KRAS G12C选择性共价抑制剂。其在携带KRAS G12C突变的转移性PDAC中的疗效[8]。38例病人中，确认的ORR为21%，中位无进展生存期(mPFS)为4.0个月，中位生存期(mOS)为6.9个月。 2022年阿达格拉西布（Adagrasib）获批上市，在单药治疗KRAS G12C突变的胰腺癌及其他肿瘤。21例胰腺癌患者可评估，客观缓解率(ORR)为33.3%，疾病控制率(DCR)为81%，中位无进展生存期(mPFS)为5.4个月，中位生存期(mOS)为8.0个月。 2024年8月21日信达/劲方中国首款KRAS-G12C抑制剂氟泽雷塞（Fulzerasib)获批上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期NSCLC成人患者。针对胰腺癌的研究样本量尚少。 2024年11月8日正大/益方KRAS G12C抑制剂格索雷塞(garsorasib)获NMPA批准上市。garsorasib已在非小细胞肺癌和结直肠癌中显示出临床疗效，胰腺癌疗效的评估。一项国际、多中心、开放性Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究数据显示，截至2024年4月30日，24例KRAS G12C突变胰腺癌患者，600mg bid治疗。中位随访时间为8.9个月，对22例患者评估，确认的客观缓解率(ORR)为45.5%，疾病控制率（DCR）86.4%。中位持续缓解时间（mDOR）6.4个月，中位无进展生存期(mPFS)为7.6个月，6个月的总生存期(OS)率为79.2%。且安全性特征与garsorasib既往报道一致。 2025年5月22日加科思/艾力斯的戈来雷塞（Glecirasib）获NMPA批准上市。Glecirasib为一种高效、不可逆的KRAS G12C变构抑制剂，具备高选择性和活性。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠道肿瘤研讨会（2024 ASCO GI）公布的最新数据中，截至2023年12月6日，共入组52例病人，其中胰腺癌31例。50例可评估病人中，确认的客观缓解率（ORR）为48%，疾病控制率（DCR)为90%。在二线及以上KRAS G12C突变胰腺癌病人中，确认的客观缓解率（ORR）为41.9%，疾病控制率(DCR)为93.5%，中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为10.7个月。基于戈来雷塞正在进行的临床试验的疗效和安全特性，已经获得CDE授予用于KRAS G12C突变的二线及以上胰腺癌患者治疗的突破性治疗药物认定。而已获批的KRAS抑制剂均为KRAS G12C选择性抑制剂，且获批适应症均为KRAS G12C突变型NSCLC成人患者，对于KRAS G12X其他突变，13号外显子突变的胰腺癌患者的疗效证据不足，也尚无适应症的获批。在KRAS突变中40%为亚型12D，与已有多款药物获批的KRAS G12C靶点相比，目前尚无针对KRAS G12D等靶向疗法获批用于临床。KRAS G12D研发的主要挑战源于结构差异：KRAS G12C蛋白拥有一个可与抑制剂形成共价结合的活性半胱氨酸残基，而KRAS G12D则缺乏该位点，且其Ⅱ型开关口袋较浅，这使得靶向治疗变得困难。尽管存在这些结构限制，近期研究仍取得了突破性进展，使KRAS G12D的靶向治疗成为可能。目前有多种KRAS G12D抑制剂正在研发中，并已证实对KRAS G12D突变型PDAC患者具有临床疗效。 ASP-3082（setidegrasib）是首款注射用KRAS G12D 选择性蛋白降解剂。靶向蛋白降解是一种不同于小分子抑制剂的治疗方法，它能够催化消除致癌蛋白。2026年3月，I期临床结果已在《新英格兰医学杂志（NEJM）》发表。对ASP3082 600mg剂量组21例（7例2L、14例3L）胰腺癌患者的疗效评估，确认的客观缓解率(ORR)为24%，中位响应时间为4.1个月，持续缓解时间(mDOR)为4.2个月，无进展生存期(mPFS)为3.0个月，中位总生存期(mOS)为10.3个月。600mg剂量下，胰腺癌患者靶点降解达95.5%；ctDNA中G12D突变丰度在疾病控制患者中下降超过90%。setidegrasib介导的KRAS G12D降解可能比单纯抑制更能持续地阻断下游信号通路。 HRS-4642为注射用KRAS G12D 非共价抑制剂，其采用脂质体裹装技术，在2025年ESMO大会上，HRS-4642 Ib/Ⅱ期临床研究结果报道。截至2025年4月10日，该研究共纳入31例胰腺癌患者。30例初治患者中，确认的客观缓解率（ORR）为63.3%，疾病控制率（DCR)为93.3%。2025 年10月24日，HRS-4642在国内启动一项随机、对照、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评价HRS-4642联合吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇（AG）方案对比安慰剂联合AG方案一线治疗携带KRAS G12D基因突变的晚期或转移性胰腺癌的有效性和安全性。HRS-4642是全球首个进入Ⅲ期临床的KRAS G12D非共价抑制剂。 GFH375为口服KRAS G12D非共价抑制剂。针对至少接受过一种系统性治疗KRAS G12D突变的转移性胰腺癌。2025年ESMO大会报道I/Ⅱ期研究试验数据，59例可评估患者，中位随访5.65个月，无进展生存期(mPFS)为5.52个月，4个月PFS率为78.2%，4个月的总生存期(OS)率为92.2%。客观缓解率（ORR）达40.7%，疾病控制率(DCR)96.7%。试验亚组分析，12例患者2L治疗时，客观缓解率（ORR）达58.3%，疾病控制率（DCR)高达100%。已于2025年率先进入全球首个口服KRAS G12D非共价抑制剂的Ⅲ期注册临床研究，覆盖中国约40家临床机构，并已获得FDA快速通道资格认证。 RMC-9805 为口服 KRAS G12D 突变选择性共价抑制剂，其Ⅰ期研究结果显示，在经治PDAC病人中表现出良好的耐受性与抗肿瘤活性。在推荐Ⅱ期剂量(1200 mg bd或600 mg bid)治疗下，至少接受14周RMC-9805治疗的病人（n=40）中，客观缓解率(ORR)达30%，疾病控制率(DCR)为80%。≥10%的最常见治疗相关不良事件包括胃肠道毒性（如恶心、腹泻、呕吐）及轻度皮疹，主要为1~2级，持续时间短暂。 RMC-6236(Daraxonrasib)为口服 pan-RAS 选择性三复合物抑制剂，其通过与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白A（CypA）结合，形成抑制性二元复合物，进而抑制RAS信号通路，能广泛抑制KRAS、NRAS、HRAS的多种致癌突变体。在Ⅰ/Ⅰb期RMC-6236-001研究中，截至2024年7月24日，纳入127例PDAC患者接受RMC-6236治疗，每日剂量160~300 mg。在二线治疗中，携带 KRAS G12X 突变PDAC病人的中位无进展生存期(mPFS)为8.5个月，中位总生存期(mOS)为14.5个月。携带任意RAS突变的PDAC患者在二线治疗中的中位无进展生存期(mPFS)为7.6个月，，中位总生存期(mOS)为14.5个月。RMC-6236在此剂量范围内总体耐受性良好。 2026年4月13日，围绕Daraxonrasib开展的RASolute 302是一项全球多中心、随机、对照的Ⅲ期临床试验数据公布。试验入组了460例既往接受过治疗的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者。纳入多种RAS变异的胰腺肿瘤患者（包括G12D、G12V、G12R亚型及RAS突变的野生型等）。试验结果显示:Daraxonrasib单药组中位总生存期（mOS）达13.2个月，显著优于化疗组（吉西他滨+白蛋白型紫杉醇）的6.7个月，风险比（HR）为0.40（p<0.0001）,无进展生存期（PFS）尚未完全披露。Daraxonrasib总体耐受性良好，安全性特征可控，未观察到新的安全性信号。此前胰腺癌二线治疗的中位OS仅在6.7-8.9个月之间，而Daraxonrasib将这一指标几乎翻倍。值得注意的是，试验中纳入了少量RAS野生型患者（约占8-10%），但全人群数据的显著优势表明，该药物可能对野生型患者也具有潜在治疗价值。这场由Revolution Medicines引领的RAS靶向革命，既改写千万癌症患者的生存命运，也将为Biotech行业带来新的创新机遇。 KRAS突变治疗除了在KRAS突变蛋白上进行干预，KRAS通路上下游的其他靶点亦可间接抑制泛 KRAS 蛋白活性。针对KRAS经典靶点的新药研发，以及对CLDN18.2、TROP2、MSLN等新型靶点的探索正在不断推进，双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）等多种创新治疗策略会在将来不断涌现。【结语】现胰腺癌治疗研究取得阶段性的成果。从传统化疗治疗到复杂生物学异质性及肿瘤微环境高度免疫抑制的免疫治疗联合治疗手段探索，对不可成药KRAS靶点的难题攻克，对罕见驱动突变靶点实现“有靶打靶”的精准治疗，再到泛RAS靶向，实现同种药物覆盖更广的KRAS不同亚型突变的治疗需求。这些研究取得的数据在胰腺癌治疗领域具有划时代意义。胰腺癌联合或靶向治疗策略已有突破治疗瓶颈的趋势，未来加速基础研究到医学成果的转化，带给临床更优的治疗策略以满足更多患者的治疗需求，提高患者的生存期，改善生活质量。目前针对CLDN18.2、TROP2、MSLN等新型靶点的探索不断推进，单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）、细胞治疗、肿瘤疫苗等多种创新治疗策略不断涌现。各类治疗方案的交叉联合应用，正在逐步改变胰腺癌临床治疗格局。同时也期待真正实现恶性肿瘤往慢病治疗方向发展。 END 供稿：桑浦杏林编辑：宁健致远审核：桑浦杏林免责声明：本公众号专注于医疗健康知识科普，文中医疗资讯及观点仅供参考，不可替代专业诊疗。疾病确诊与治疗需专业医生依个体情况，经规范流程给出。鉴于医学知识不断更新，内容或有滞后、不全面之处；如有错漏欢迎反馈。【话题】列位看官，还想了解哪些话题，欢迎下方留言。历史文章推荐：【第36问】蔡医生，化疗后出现便秘，怎么办？【第32问】蔡医生，化疗后白细胞低，怎么办？

2026-05-13

·ioncology

国际视野｜从分子分型到动态监测：液体活检助力晚期NSCLC精准靶向治疗

点击蓝字关注我们编者按随着精准医学的快速发展，液体活检已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗领域的重要工具。基于循环肿瘤DNA（ctDNA）分析的液体活检技术已实现商业化，并逐步融入临床实践。近年来，多项研究证实，液体活检不仅在肿瘤分子分型中具有确立价值，还在靶向治疗期间的疗效监测与风险分层中展现出日益重要的作用。针对这一热点话题，来自美国斯坦福大学医学中心Jacqueline V. Aredo教授、Heather A. Wakelee教授、Maximilian Diehn教授、Joel W. Neal教授分别就液体活检在晚期NSCLC分子分型、获得性耐药识别、靶向治疗疗效监测及未来适应性治疗策略等关键问题进行了系统阐述。特此整理，以飨读者。核心要点液体活检在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）诊断和疾病进展时的分子分型中具有既定作用。靶向治疗期间的实时ctDNA监测可能通过基线和动态变化为临床风险评估提供信息。未来的工作将明确液体活检在适应性靶向治疗中的新兴作用。图1.液体活检及其在ctDNA分型中的当前角色和在靶向治疗监测中的新兴作用液体活检在NSCLC分子分型中的既定角色初诊时的分子分型与临床实践要点临床实践指南推荐将液体活检用于转移性NSCLC初诊时的分子分型，以识别可操作突变并指导初始治疗选择[1]。基于下一代测序（NGS）的检测方法因其高灵敏度和高通量优势而被优先采用。与传统组织活检相比，液体活检具有微创、周转时间短等显著优点。然而，该方法在检测基因融合和拷贝数变异方面存在一定局限性[1]。此外，对于肿瘤负荷较低的患者（尤其是病灶局限于胸腔或仅有脑转移者），ctDNA的可检测性可能降低。研究者指出，临床医生可参考样本中的ctDNA肿瘤分数来判断阴性结果的可靠性。当ctDNA肿瘤分数≥1%时，阴性预测值可超过95%，从而增强对阴性结果的信心[2]。疾病进展时识别获得性耐药在疾病进展阶段，液体活检同样发挥着关键作用。通过全面基因组分析，可识别获得性耐药的分子机制，为后续治疗策略的制定提供依据。多项临床试验已通过ctDNA分析成功发现了靶向治疗后的获得性耐药变异，包括靶内突变和旁路激活机制[3-8]。识别这些耐药机制有助于指导患者进入相应的新药临床试验。例如，在晚期EGFR突变NSCLC患者中，若在EGFR-TKI治疗期间因获得性MET扩增而出现疾病进展，MET抑制剂savolitinib联合奥希替尼方案相比化疗可显著延长无进展生存期（PFS）。此外，液体活检还可用于筛选现有临床治疗方案：若奥希替尼进展后检测到MET介导的耐药，则支持使用兼具EGFR和MET双靶向作用的amivantamab联合方案。表1.通过液体活检在部分临床试验中发现的靶向治疗获得性耐药机制液体活检在靶向治疗监测中的新兴作用基线ctDNA与治疗前风险分层越来越多的临床研究生物标志物分析揭示了液体活检在靶向治疗期间促进临床风险评估的潜力[6、10-17]。研究表明，在启动靶向治疗前即可检测到ctDNA的患者，其PFS往往更短，这为治疗前风险分层提供了重要信息[10、12、13、17]。然而，值得注意的是，基线ctDNA阳性似乎更多是预后指标，而非预测强化治疗获益的指标。以FLAURA-2研究最新分析为例，无论基线ctDNA状态如何，接受奥希替尼联合化疗的患者相比奥希替尼单药治疗者均显示出总生存期（OS）获益[18]。表2. 部分临床试验中使用液体活检进行靶向治疗监测 ctDNA动态变化与治疗反应评估系列液体活检能够实时评估ctDNA动态变化，为靶向治疗反应提供早期线索[6、10-17]。多项研究一致发现，在再分期影像学检查时或之前实现ctDNA清除的患者，其PFS显著改善[6、11-15]。尽管不同研究中评估ctDNA反应的具体时间点有所差异，但ctDNA清除已成为一个稳健的有利预后因素。 FLAURA和FLAURA-2研究显示，无论是在第3周还是第6周进行评估，ctDNA清除均与奥希替尼方案治疗后的PFS改善持续相关[11、12]。另一项针对KRAS G12C突变NSCLC患者使用divarasib的研究则发现，即使未实现完全清除，ctDNA肿瘤分数的较大幅度降低同样与更长的PFS相关[16]。目前尚需回答的问题是：究竟需要达到何种程度的分子反应才能获得预后获益？这可能因不同ctDNA检测方法的性能而异。分子进展对影像学进展的预测价值治疗中的液体活检还能提前揭示分子水平的疾病进展，进而预测后续的影像学进展。在评估tepotinib治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC的II期VISION 研究中，分子进展（定义为至少一个治疗中时间点ctDNA MET 14外显子跳跃突变等位基因频率升高）与较短的PFS显著相关[7]。在FLAURA研究的各治疗组中，73%出现影像学疾病进展的患者同时被检测到ctDNA疾病进展[11]。尤为值得关注的是，在奥希替尼治疗组中，65%的患者ctDNA疾病进展发生在影像学进展之前或与之同时，中位领先时间达3.4个月。这一发现提示，液体活检可能具有预警作用，为提前干预提供了理论可能。当前临床实践的局限性与未来方向尽管治疗期间的液体活检监测能够提供有价值的预后信息，但在没有影像学变化或临床症状的情况下，如何应对ctDNA肿瘤分数上升或耐药突变出现仍不明确。因此，目前临床实践中尚不常规推荐对接受靶向治疗的晚期NSCLC患者进行ctDNA监测。然而，一系列正在进行的临床研究正在为液体活检指导适应性治疗策略铺平道路。例如，一项正在进行的II期研究（NCT04410796）针对接受奥希替尼单药治疗的EGFR突变NSCLC患者，将ctDNA持续存在的患者随机分配至继续单药治疗组或联合化疗强化治疗组。相反，另有一项非随机对照试验显示，在经局部巩固治疗后达到完全缓解的EGFR突变NSCLC患者中，降阶梯EGFR-TKI治疗是可行的[19]。 APPLE研究评估了在明确影像学进展之前早期靶向获得性耐药机制的可能性[20]。结果显示，与直接接受奥希替尼一线治疗的患者相比，先接受第一代EGFR-TKI、待ctDNA检测到EGFR T790M耐药突变后再切换为奥希替尼的患者获得了相似的OS，但脑转移进展风险有所增加。目前，对于临床上使用的优选靶向药物，在无影像学进展时针对检测到的新发分子耐药机制进行干预的获益尚未得到证实。综上所述，液体活检在晚期NSCLC靶向治疗领域的作用正不断扩展。在当前临床实践中，其最成熟的应用仍集中在两个时间点：初诊时识别可操作的基因组变异，以及靶向治疗期间出现影像学进展后检测获得性耐药机制。随着更多前瞻性临床试验结果的公布，未来有望通过合理设计的试验将分子风险分层转化为临床可干预的策略，从而真正实现基于液体活检的个体化适应性治疗。专家简历 Jacqueline V. Aredo 教授斯坦福大学医学中心斯坦福医学胸部肿瘤学专科医学肿瘤学研究员 Heather A. Wakelee 教授斯坦福大学医学中心斯坦福医学胸部肿瘤内科医生、肿瘤学部主任 Maximilian Diehn 教授斯坦福大学医学中心斯坦福医学放射肿瘤科医生、放射与肿瘤生物学部主任 Joel W. Neal 教授斯坦福大学医学中心斯坦福医学肿瘤学部胸部肿瘤内科医生、医学教授参考文献：（上下滑动可查看） 1. Aredo JV, Jamali A, Zhu J, et al. Liquid biopsy approaches for cancer characterization, residual disease detection, and therapy monitoring. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2025;45(3):e481114. 2. Rolfo CD, Madison RW, Pasquina LW, et al. Measurement of ctDNA tumor fraction identifies informative negative liquid biopsy results and informs value of tissue confirmation. Clin Cancer Res. 2024;30(11):2452-2460. 3. Chmielecki J, Gray JE, Cheng Y, et al. Candidate mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib in EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer. Nat Commun. 2023;14(1):1070. 4. 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2026-05-13

·法迈制药

新型蛋白降解剂：分子胶

传统的药物研发主要集中在对蛋白质活性的直接调控上。蛋白质活性调节剂，特别是抑制剂的开发和应用一直是药物开发的主流。PROTAC技术已成为利用细胞自身的破坏机制清除特定疾病相关蛋白质的最有前途的方法之一。而分子胶降解剂简化了传统PROTAC降解剂的结构，具有更好的成药性，极大丰富了靶向蛋白降解领域的研究。当前，分子胶正以全新的姿态进入人们的视野。 1.PROTAC简介： PROTAC，全称Proteolysis Targeting Chimeras，即蛋白降解靶向联合体，PROTAC分子一端连接靶蛋白的配体，另一端是连接E3泛素连接酶的配体，两个配体之间通过合适的Linker相连。PROTAC分子将靶蛋白与E3泛素连接酶连接在一起，组成复合物，并通过蛋白酶体降解途径，使泛素化的靶蛋白降解，从而达到治疗疾病的目的。目前，PROTAC利用的E3泛素连接酶主要是MDM2，CRBN，VHL和cIAP。使用频次最高的E3连接酶主要是CRBN和VHL两种。其中，CRBN的配体主要是来那度胺、泊马度胺及其类似物，VHL的配体主要是VHL-L。与传统的小分子抑制剂相比，PROTACs具有多重优势。首先，PROTACs扩展了可药物化蛋白质的范围。其次，传统的抑制剂只阻断蛋白质的部分功能，而PROTACs则会降解蛋白质，从而消除其所有功能。PROTACs可以通过降解靶蛋白来降低长期服用带来的耐药。但是PROTAC分子量比较大，在口服生物利用度、细胞透膜性等方面较差，需要利用佐剂或其他方面来弥补。图1：Schematic representation of PROTAC and Molecular Glue.（Sig Transduct Target Ther.2022, 7, 113.） 2.分子胶简介：分子胶（Molecular glue），顾名思义像胶水一样的小分子。它的工作原理是通过与—种称为E3泛素连接酶的酶结合，改变其表面形状，使其能够与目标蛋白结合。一旦形成三者结合，E3连接酶就会在蛋白质中添加一条泛素分子链，从而触发细胞的蛋白质降解系统，将目标蛋白质分解。这种创新的分子胶利用了细胞内天然的过程，迫使原本不会相互结合的蛋白质与E3连接酶发生作用，从而实现对疾病相关蛋白质的有针对性降解。 “分子胶”的概念最早出现在1990年代初期，免疫抑制剂环孢菌素A(CsA) 和FK506是分子胶的第一个例子，研究发现环孢菌素A和FK506以分子胶的形式发挥作用，CsA和FK506可以分别诱导亲环蛋白-CsA-钙调神经磷酸酶以及 FKBP12-FK506-钙调神经磷酸酶两种三元复合物的形成。免疫抑制剂雷帕霉素也可以作为分子胶来稳定FKBP12-雷帕霉素-FRB(mTOR)三元复合物。2013年，研究人员阐明了沙利度胺类似物作为分子胶降解剂的作用机制。从2014年后，分子胶降解剂逐渐兴起，并逐步发展成为研发人员关注的焦点（图2）。图2：Timeline of Molecular-Glue Discoveries（Cell 2021, 184,3-9.）分子胶最大的优势之一是可以针对那些以前被认为无法干预的疾病相关蛋白质进行治疗。传统的药物设计通常需要找到蛋白质上的可靶向位点，而分子胶则不受这一限制，可以直接作用于蛋白质，从而拓宽了药物的应用范围。 3. PROTAC vs 分子胶 PROTAC和分子胶是基于泛素蛋白酶体系统的靶向蛋白质降解技术的两种主要模式。与PROTAC相比，分子胶只能与靶蛋白和E3连接酶其中的一种作用，诱导或稳定它们的接连，并不能像PROTAC一样同时与靶蛋白和E3连接酶作用。然而，PROTAC通常具有高分子量(MW)、较差的细胞渗透性和药代动力学PK特征，这阻碍了PROTACs在临床治疗中的发展。相对于PROTAC，分子胶由于没有Linker，分子量更小，增加了口服生物利用度，并改善了细胞透膜性，表现出更好的成药性。因此，分子胶药物表现出极大的临床潜力。图3：Binding to the E3 ubiquitin ligase CUL4-RBX1-DDB1-CRBN complex using molecular glue or PROTAC , and degradation of the protein of interest via the ubiquitin (Ub)-proteasome system.(Biochemistry2023, 62, 3, 601–623) 分子胶的发现具有很大的偶然性，缺乏系统的发现手段和合理的设计策略。分子胶无法像PROTAC一样可以通过各组分大规模筛选获得，所以迄今为止发现的分子胶降解剂寥寥可数。目前，分子胶药物的发现策略主要包括：1、高通量筛选2、从天然产物中发现 3、化学基因组筛选。 4. Science：基于分子胶原理开发KRASG12C 的小分子抑制剂来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Piro Lito教授在Science 发文， Chemical remodeling of a cellular chaperone to target the active state of mutant KRAS ，受到分子胶作用机制的启发，基于天然产物开发了一种通过与亲环蛋白 CYPA 形成三元复合物选择性地靶向 KRASG12C 的小分子抑制剂，为多种癌症的治疗提供了新方向 KRAS基因编码一种小的、膜结合的GTPase，在正常细胞中，KRAS起着分子开关的作用。作为癌症中最常见的基因突变位点，KRAS 突变会减弱该蛋白的酶活性，导致GTP结合型、激活的KRAS的积累、下游信号过度激活，从而导致失控的细胞增殖。但由于这种蛋白的表面十分平坦，难以找到合适的可以被药物结合的位点，一直被认为是“不可成药”的。尽管目前已研发出少量的KRASG12C抑制剂，用于由 KRAS 突变引起的非小细胞肺癌、胰腺癌等癌症的治疗，如 sotorasib和 adagrasib。但它们靶向的均是鸟苷二磷酸结合的KRASG12C无活性形式，起效较为缓慢，并且具有耐药的风险。在本研究中，研究人员将目光转向了结合了 GTP 的活性状态KRASG12C。受到分子胶能通过与受体结合改变蛋白构象，从而结合目标蛋白形成三元复合物这一作用机制的启发。作者关注到一种与 KRAS 效应器结合界面上的残基具有良好静电表面电荷互补性的亲免素亲环蛋白 A ( CYPA )。而 Sanglifehrin A 是一种已知能以高亲和力结合 CYPA 的天然产物。基于 Sanglifehrin A ，作者合成了一种工具配体（compound-1），包含 sanglifehrin A 的 CYPA 结合基团和一个半胱氨酸反应弹头，得到了最初的CYPA:compound-1:KRASG12C三元复合物。基于该复合物的晶体结构，科学家们对工具化合物进行了优化，最终得到的先导化合物RMC-4998对 GTP结合型KRASG12C表现出了高效力和选择性，阻断了其信号活性。单独的 RMC-4998 和 CYPA 均不能与KRASG12C结合，但 RMC-4998 可以通过先与CYPA 结合改变其构象，形成 CYPA:RMC-4998 二聚体，再与激活状态的 KRASG12C(KRASG12C - GTP ) 共价结合形成稳定的三元复合物，该三元复合物非常稳定。CYPA:RMC-4998: KRASG12C三元复合物的形成，可以抑制KRASG12C突变癌细胞模型中ERK 下游信号的传导、减弱 AKT-MTOR 和 RAL 通路的信号传导。并且直接靶向活性状态的KRASG12C可以使RMC-4998 绕过 GTP 水解速率的限制问题，比非活性状态选择性抑制剂 adagrasib和 sotorasib更快地阻断KRASG12C与CRAF之间的相互作用。通过对RMC-4998进一步优化，作者合成了RMC-6291。RMC-6291与RMC-4998化学结构类似，与活性KRASG12C结合的动力学常数也几乎相同，并且均能抑制KRASG12C突变H358细胞中ERK信号的传导并诱导细胞凋亡。但RMC-6291在癌细胞系组中具有更高的抑制KRASG12C 突变细胞的增殖的能力与选择性。在动物试验和细胞实验中，RMC-6291 和 RMC-4998 均具有良好的肿瘤抑制效果，目前已进入临床测试阶段。 RMC-4998 和RMC-6291在KRASG12C依赖性肿瘤细胞中均可阻断致癌信号，并在这些癌症的人类异种移植模型中带来了深度且持久的肿瘤消退。与现有的KRASG12C-GDP抑制剂相比，RMC-6291究竟是否具有更强的疗效和更持久的患者反应非常令人期待。总结来说，这项研究证明，分子胶RMC-4998及RMC-6291被证明可以综上，本研究基于分子胶的作用机制开发了一种新型的选择性KRASG12C抑制剂，再一次打破了 KRAS 不可成药的传说，靶向激活状态的KRASG12C，具有更快、更优秀的抗肿瘤疗效。并且这类分子胶药物也为更多的没有明确靶点的“不可成药”蛋白提供了新的药物研发思路。AI赋能PROTAC与分子胶研发主办单位中国化工企业管理协会医药化工委员会各有关单位在当前全球新药研发进入“深水区”的攻坚阶段，面对传统“不可成药”靶点与日益复杂的疾病挑战，靶向蛋白降解技术，特别是PROTAC与分子胶，以其革命性的“事件驱动”作用模式，为创新药研发开辟了前所未有的新航道。然而，从“机制可行”到“成药成功”，这条航道充满挑战。E3连接酶选择性、口服生物利用度、脱靶毒性、IND申报复杂性等一道道壁垒，对研发者的认知深度、策略智慧与跨界整合能力提出了极高要求。与此同时，以人工智能为代表的数字化浪潮正以前所未有的广度和深度渗透到药物研发的每一个环节。从精准预测三元复合物结构，到智能化优化分子成药性；从高通量虚拟筛选先导化合物，到前瞻性预警临床风险，AI技术正成为破解TPD研发核心痛点、加速从靶点到临床候选分子转化的关键引擎。这标志着TPD药物的开发已迈入“AI智能化驱动”的全新时代。会议安排会议地点：线上直播会议时间：2026年5月29日-5月30日会议时间安排上午9:00-12:00 下午13:30-16:30 会议内容第一天核心主题：PROTAC 与分子胶底层机制、研发全流程与成药关键技术上午 9:00-12:00 单元一：PROTAC 与分子胶底层机制、全球研发现状与成药核心壁垒 1.靶向蛋白降解技术核心底层逻辑：泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）核心通路，与传统小分子抑制剂的差异化成药优势与作用边界 2.PROTAC 作用机制与结构核心：E3 连接酶配体、POI 配体、Linker 三要素的设计底层逻辑与功能协同机制 3.分子胶作用机制与差异化特征：Neo-substrate 诱导降解核心机制，与 PROTAC 的成药场景差异、开发优势与技术难点 4.全球研发格局与产业进展：已上市药物、临床阶段核心品种、热门靶点布局全景，国内企业研发现状与差异化突围方向 5.成药核心壁垒与行业共性痛点：靶点选择、E3 连接酶拓展、口服生物利用度、组织分布、脱靶毒性、耐药性等核心问题的行业共识与解决路径单元二：PROTAC 与分子胶的分子设计、药化优化与合成工艺开发 1.PROTAC 分子理性设计核心策略：POI 配体筛选与优化、主流 E3 配体（CRBN/VHL 等）适配场景、Linker 设计与构效关系（SAR）深度挖掘 2.分子胶理性设计与优化路径：基于结构的虚拟筛选、变构诱导的 Neo-substrate 结合模式设计、骨架跃迁与成药性优化核心方法 3.规模化合成工艺开发难点与解决方案：PROTAC / 分子胶合成路线设计、手性控制、杂质控制、Linker 合成的工艺优化与放大生产核心考量 4.先导化合物快速筛选与优化流程：三元复合物形成验证、降解活性评价、选择性筛选的核心方法与高通量筛选体系构建 5.临床阶段标杆品种案例复盘：PROTAC / 分子胶的药化优化全路径、研发失败教训与成功经验总结下午 13:30-16:30 单元三：PROTAC / 分子胶体外活性评价体系与 DMPK 成药性优化 1.靶向蛋白降解剂体外评价体系全流程构建规范￮三元复合物核心验证方法：SPR、ITC、FRET、Co-IP 等技术的应用场景与优劣对比￮降解活性核心评价：DC50、Dmax、降解半衰期的测定方法与数据解读规范￮选择性评价体系：全蛋白质组水平脱靶降解检测技术、靶点选择性优化核心策略 2.PROTAC / 分子胶 DMPK 核心痛点与优化策略￮口服生物利用度低的核心成因与结构优化方向（脂溶性、透膜性、代谢稳定性调控）￮血浆蛋白结合、肝清除率、血脑屏障穿透等关键属性的调控方法￮组织分布与靶点富集优化策略，肿瘤 / 特定组织靶向的设计思路 3.早期成药性风险评估体系：基于理化性质、体外活性、DMPK 数据的快速成药性打分模型，研发项目 Go/No-Go 决策节点设置规范 4.临床阶段品种案例分享：DMPK 优化失败教训与 IND 申报前的成药性优化核心经验单元四：E3 连接酶拓展与新型靶向蛋白降解技术前沿进展 1.主流 E3 连接酶成药性现状：CRBN、VHL、IAP、MDM2 等的应用场景、成药优势与局限性 2.新型 E3 连接酶筛选与开发路径：组织特异性 E3、肿瘤特异性 E3 的挖掘方法，拓展降解剂治疗窗口的实践方案 3.超越 UPS 的新型降解技术前沿：溶酶体靶向降解（LYTAC）、自噬靶向降解（AUTAC/ATTEC）、RNA 靶向降解等技术的进展与成药潜力 4.双机制降解剂、双靶点降解剂的设计思路与研发进展 5.靶向蛋白降解剂知识产权全链条保护策略与专利布局核心要点第二天核心主题：AI 智能化赋能 TPD 药物全流程开发、非临床评价与 IND 申报合规要点上午 9:00-12:00 单元五：AI 技术在 PROTAC / 分子胶分子设计与优化中的落地应用 1.AI 赋能靶向蛋白降解剂开发的全流程框架：从靶点验证、分子设计、活性预测到成药性优化的全链条 AI 应用场景 2.PROTAC 分子设计的 AI 核心模型与工具落地￮三元复合物结构预测：基于 AlphaFold、RoseTTAFold 的 PROTAC 三元复合物建模，Linker 设计的 AI 优化方案￮降解活性预测：DC50/Dmax 预测的机器学习模型，构效关系（SAR）的 AI 深度挖掘方法￮选择性预测：基于蛋白质组学数据的 AI 脱靶风险预测模型，研发后期毒性风险前置控制方案 3.分子胶的 AI 理性设计技术突破：基于结构的分子胶虚拟筛选、Neo-substrate 结合模式的 AI 预测、降解活性与选择性的 AI 优化、全新分子生成核心方法 4.AI 高通量虚拟筛选平台搭建与应用：TPD 分子专属虚拟筛选流程设计，降低实验成本、提升先导化合物发现效率的实战方案 5.标杆案例复盘：国内外企业利用 AI 技术快速发现 PROTAC / 分子胶先导化合物、优化临床候选分子的全流程实践单元六：AI 赋能 TPD 药物研发全流程进阶与企业落地路径 1.AI 在 TPD 药物 DMPK 属性预测中的落地应用：口服生物利用度、代谢稳定性、肝清除率、透膜性的 AI 预测模型，早期成药性风险的 AI 预警体系构建 2.AI 赋能体内药效与毒理预判：基于多组学数据的体内降解效率预测、动物模型药效的 AI 模拟、脱靶毒性的早期 AI 筛选方法 3.AI 驱动的专利挖掘与布局：PROTAC / 分子胶专利文本挖掘、靶点 / E3/Linker 专利空白区识别、专利风险规避的 AI 策略 4.AI 在 TPD 药物临床试验设计中的应用：生物标志物的 AI 挖掘、患者分层策略优化、临床终点预测、降低临床开发风险的实践方法 5.企业 AI 制药平台搭建路径：中小 Biotech 与大型药企的 AI 赋能方案、AI 工具与内部研发流程的融合策略、研发数据闭环的构建方法 6.行业痛点破解：AI 赋能 TPD 药物开发的数据壁垒、模型可解释性、实验验证匹配度的行业解决方案下午 13:30-16:00 单元七：PROTAC / 分子胶非临床评价核心要点与合规要求 1.靶向蛋白降解剂非临床评价全球监管框架：FDA、EMA、NMPA（CDE）针对 PROTAC / 分子胶的指导原则与核心审评考量 2.非临床药效学评价核心要点与规范￮体内降解活性与药效的相关性评价：动物模型中靶点降解率与药效的量效 / 时效关系研究规范￮体内作用机制验证：靶点降解特异性验证、药效与降解机制的相关性确证方法￮耐药性非临床评价方法与风险控制策略 3.非临床药代动力学（PK）评价特殊考量￮PROTAC / 分子胶 PK 特征与传统小分子的差异，PK/PD 模型的构建与 IND 申报应用规范￮生物分析方法建立与验证：LC-MS/MS 对原型药物 / 代谢产物的检测、体内靶点降解水平的生物标志物检测规范￮组织分布研究特殊要求：靶点组织与脱靶组织的药物分布、降解水平的相关性研究要点 4.非临床安全性评价核心难点与解决方案￮脱靶降解相关毒性评价：全蛋白质组水平脱靶风险评估、组织特异性毒性研究策略￮免疫原性风险、蓄积毒性、遗传毒性、生殖毒性的评价要点与 IND 申报要求￮支持 IND 申报的非临床安全性研究套餐设计、剂量设计与给药周期规范 5.CDE 针对 PROTAC / 分子胶 IND 申报非临床研究常见发补问题分析与应对方案单元八：PROTAC / 分子胶 IND 申报全流程管控与研发风险规避 1.PROTAC / 分子胶 IND 申报资料撰写核心规范与注册分类要求 2.IND 申报前研发全流程节点管控与关键决策逻辑 3.药品注册沟通交流策略：与 CDE 事前沟通、会议申请与资料准备核心要点 4.国内 TPD 药物同质化研发现状与差异化突围路径 5.靶向蛋白降解剂从 IND 到临床开发的转化风险控制策略 6.国内外 PROTAC / 分子胶成功 IND 申报标杆案例全流程深度复盘培训对象本次培训面向开发PROTAC/分子胶等蛋白降解药物的核心团队，覆盖研发、非临床研究、注册与临床开发、战略与项目管理四大板块。内容聚焦从靶点到IND申报的全流程，旨在帮助相关科学家与管理者系统掌握AI驱动的设计、评价与申报策略。主讲老师徐博，化学物理博士，现任某Biotech董事、AIDD/CADD部门负责人，省自然科学高级技术职称，市区两级海外高层次人才。主要研究生物计算及药物设计，特别是机器学习及AI驱动药物设计领域。曾赴欧美多所顶尖院校及科研机构从事博士后研究，主持开发AI小分子及大分子药物设计平台，为多领域研发管线进入临床提供计算支持，深耕PROTAC、ADC等药物设计方向。研究成果发表于Chem. Rev.、J. Chem. Phys.等知名期刊，多篇获评亮点及封面文章，兼任多个国际期刊同行评审人。协会特聘专家。会议费用会务费：xxxx元/单位-支持多个端口同时在线学习（会务费包括：培训、研讨、电子版资料、电子版培训证书、一年内不限次数高清视频回放等）课堂中设有问题解答环节，参会企业可选择投屏观看，将需要解答的问题发送至公屏，讲师会统一解答。参会老师可进入专属微信群，进行学术交流。培训结束后，学员可登录协会系统官网查看或下载培训证书。注：所有报名单位款项须在会前办理，以便提前开具发票。会议联系人 ❖识别下方二维码，预约报名。欢迎加入1525+人的中国生物制药行业千人通讯录精品推荐限时领取|生物制药从业人员的全套资料大礼包！免费领取|制药资料补给站！领取|书籍-生物制药工艺验证限时领取|EBMT/EHA嵌合抗原受体T细胞免疫疗法细胞手册限时领取|细胞和基因治疗干货资料汇总！！！限时领取|药厂 SOP 汇总限时领取|药品制造手册--生产和工艺限时领取|EMA制剂成品生产指南（中英文2017完整版）免费领取|双节大礼包:制药企业从业人员231个实用文件干货 | 领取制药人必备的全套资料包限时领取|学习生物制药CMC必看的23本书籍！干货|PDA全套资料合辑欢迎关注法迈新媒体 >>>> 公众号推荐更多，更及时的干货内容，请加我们的微信公众号：法迈制药，诚邀业内人士及机构向我们投稿。投稿邮箱:bellama@pharmanews.cn 【免责声明】文章为网络整理，不代表“法迈制药”立场。如因作品内容、版权等存在问题，请于本文刊发30日内联系法迈医讯进行删除或洽谈版权使用事宜。法迈制药作为法迈新媒体微信公众号矩阵之一，法迈新媒体是国内一家面向制药行业供应链综合服务平台，致力于服务全球制药行业从业人员。以创新的互网+模式服务于行业用户，形成以“资源整合，知识共享”为核心，微信公众号矩阵、社群矩阵为分支的新媒体模式，力争打造国内活跃和具影响力的专业化平台！

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
KRAS G12C突变结直肠癌	美国	Amgen, Inc.	2025-01-16
KRAS G12C突变非小细胞肺癌	美国	Amgen, Inc.	2021-05-28

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	临床3期	美国	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	中国	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	日本	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	奥地利	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	巴西	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	保加利亚	Amgen, Inc.	2023-11-16
非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Amgen, Inc.	2023-11-16

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESMO_ELCC2026	N/A	KRAS G12C突变非小细胞肺癌一线 KRAS G12C	63	Sotorasib	蓋廠夢網衊夢築積鹹齋(鹹淵糧醖鏇鑰窪衊顧艱) = around one-quarter discontinued treatment due to adverse events 糧膚獵獵夢糧廠遞範餘 (繭範襯淵鹹簾膚襯遞窪 ) 更多	积极	2026-03-25
				Immunotherapy alone (First-line therapy)
ESMO_ELCC2026	N/A	KRAS G12C突变非小细胞肺癌二线 \| 三线 KRAS G12C-mutated	135	Sotorasib as 2L+	壓艱鹽鏇衊遞遞鏇鑰糧(壓製選網顧淵構鑰醖顧) = 觸窪膚窪壓選壓襯蓋網夢夢膚鹹膚壓淵選鏇蓋 (構鑰窪鬱鹽憲夢鏇鑰艱 ) 更多	积极	2026-03-25
				Sotorasib as 2L+	壓艱鹽鏇衊遞遞鏇鑰糧(壓製選網顧淵構鑰醖顧) = 窪鹽壓觸壓壓鏇選醖膚夢夢膚鹹膚壓淵選鏇蓋 (構鑰窪鬱鹽憲夢鏇鑰艱 ) 更多
ESMO2025	N/A	非小细胞肺癌二线 KRAS G12C-mutated	1,665	Sotorasib	選遞範顧膚製餘淵遞製(遞廠鬱糧淵繭襯鹽願遞) = 鏇範憲鹽齋膚襯鹹襯艱窪淵鏇淵齋壓艱選蓋壓 (壓膚鬱窪窪願餘膚鏇簾, 9.1 ~ 12.0) 更多	积极	2025-10-17
				Docetaxel	選遞範顧膚製餘淵遞製(遞廠鬱糧淵繭襯鹽願遞) = 壓鹹範積選鏇網願鏇醖窪淵鏇淵齋壓艱選蓋壓 (壓膚鬱窪窪願餘膚鏇簾, 6.0 ~ 7.8) 更多
NCT05198934 (CodeBreaK 300, ESMO2025)	临床3期	KRAS G12C突变结直肠癌 KRAS G12C-mutated	93	sotorasib 960mg + panitumumab	鹽壓膚廠夢夢鹹憲觸遞(製鏇網網憲糧願憲繭選) = 窪獵餘遞齋築醖糧鏇顧餘窪鬱製顧餘獵鏇簾獵 (網選蓋鹽鬱憲繭網鹽艱, 8.6 ~ 18.7) 更多	积极	2025-10-17
				sotorasib 960mg + panitumumab (CodeBreaK 101 subprotocol H)	鹽壓膚廠夢夢鹹憲觸遞(製鏇網網憲糧願憲繭選) = 壓襯餘衊淵範鬱壓築積餘窪鬱製顧餘獵鏇簾獵 (網選蓋鹽鬱憲繭網鹽艱, 10.7 ~ 15.2) 更多
ESMO2025	N/A	非小细胞肺癌	12,820	Osimertinib	積衊鏇顧膚繭鏇簾製餘(襯製壓夢築醖膚衊積夢) = 夢憲鏇遞窪糧製淵衊鹹淵鏇壓蓋簾積糧範艱觸 (醖範簾鑰艱鑰餘醖廠鬱, 0.7 ~ 1.4) 更多	积极	2025-10-17
				Alectinib	積衊鏇顧膚繭鏇簾製餘(襯製壓夢築醖膚衊積夢) = 廠膚簾衊膚鏇鹹構襯選淵鏇壓蓋簾積糧範艱觸 (醖範簾鑰艱鑰餘醖廠鬱, 0.2 ~ 0.6) 更多
ACTRN12622000973718 (SHERLOCK, WCLC2025)	临床2期	鳞状细胞肺癌一线 KRAS G12C mutation	52	Sotorasib+Platinum containing dual drug chemotherapy+bevacizumab	鏇膚顧醖醖繭壓範鹹艱(廠醖糧廠鹹製齋製鹽鏇) = 齋製餘艱憲餘鬱網選積製簾鬱鹹願餘壓獵淵鏇 (艱簾壓廠艱鏇壓獵艱遞 ) 更多	积极	2025-09-08
				Sotorasib+Platinum containing dual drug chemotherapy+bevacizumab (PD-L1 ≥50%)	鏇膚顧醖醖繭壓範鹹艱(廠醖糧廠鹹製齋製鹽鏇) = 鹹鏇觸醖獵範糧鏇窪窪製簾鬱鹹願餘壓獵淵鏇 (艱簾壓廠艱鏇壓獵艱遞 ) 更多
NEWS 人工标引	临床2期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌一线 KRAS G12C	-	Glecirasib	鬱壓觸鑰積鏇鹹鬱膚淵(淵築繭糧廠膚淵蓋齋積) = 鑰鏇構窪壓蓋餘製築憲觸艱簾製襯襯觸積壓醖 (糧網築簾網鬱廠窪鹽鑰 ) 更多	积极	2025-07-16
				Sotorasib	鬱壓觸鑰積鏇鹹鬱膚淵(淵築繭糧廠膚淵蓋齋積) = 糧繭廠簾鑰膚範餘襯夢觸艱簾製襯襯觸積壓醖 (糧網築簾網鬱廠窪鹽鑰 ) 更多
NCT05198934 (CodeBreaK 300, ASCO2025)	临床3期	KRAS G12C突变结直肠癌 TP53 \| DNMT3A \| ERBB2 ... 更多	99	Sotorasib 960 mg-Panitumumab	築獵願衊窪醖築鬱製夢(鹹簾觸繭艱築憲夢簾網) = 廠網餘壓製遞淵淵遞鬱構糧襯衊壓窪獵窪廠夢 (衊鏇鹽獵夢艱簾積製鑰 )	积极	2025-05-30
				Sotorasib 240 mg-Panitumumab	築獵願衊窪醖築鬱製夢(鹹簾觸繭艱築憲夢簾網) = 壓鹽積艱積憲鏇鏇壓鹽構糧襯衊壓窪獵窪廠夢 (衊鏇鹽獵夢艱簾積製鑰 )
NCT04625647 (S1900E, ASCO2025)	临床2期	复发性非鳞状非小细胞肺癌 \| KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌 \| 肺腺癌 TP53 \| STK11	118	sotorasib (TP53 CO-MUT)	願窪積壓網鬱廠繭齋餘(觸鏇製網願製選壓製築) = 糧夢衊襯鹽壓範範範齋衊遞顧簾觸遞構鹹壓醖 (淵齋遞鹹鑰構夢糧簾餘, 23 ~ 47)	积极	2025-05-30
				sotorasib (STK11 CO-MUT)	願窪積壓網鬱廠繭齋餘(觸鏇製網願製選壓製築) = 構顧築獵願鏇簾選壓壓衊遞顧簾觸遞構鹹壓醖 (淵齋遞鹹鑰構夢糧簾餘, 4 ~ 28)
CodeBreaK100 and CodeBreaK200 (ASCO2025)	N/A	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C-mutated	4,510	Sotorasib 960 mg	蓋構夢積鬱廠築艱鏇廠(願積鹽淵網鬱淵廠觸壓) = 鹹艱憲壓製壓衊網願壓獵齋觸鏇製蓋憲齋鏇遞 (鏇廠淵淵壓網鹹鬱鑰積, 28% ~ 36)	不佳	2025-05-30
				Reduced dose of Sotorasib	蓋構夢積鬱廠築艱鏇廠(願積鹽淵網鬱淵廠觸壓) = 築襯鑰憲鏇構範夢獵壓獵齋觸鏇製蓋憲齋鏇遞 (鏇廠淵淵壓網鹹鬱鑰積, 19% ~ 34)