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更新于：2026-07-21

Acyclovir

阿昔洛韦

更新于：2026-07-21

概要

基本信息

简介Acyclovir是一种合成嘌呤类似物，商品名为ZOVIRAX，其对疱疹病毒类型1（HSV-1）、2（HSV-2）和水痘-带状疱疹病毒（VZV）具有体外和体内的抑制活性。Acyclovir的抑制活性是高度选择性的，因为它与HSV和VZV编码的胸腺嘧啶激酶（TK）酶具有亲和力。这种病毒酶将acyclovir转化为一种核苷酸类似物——acyclovir单磷酸。单磷酸经过细胞鸟苷酸激酶的进一步转化，形成二磷酸和三磷酸。体外，acyclovir三磷酸可停止疱疹病毒DNA的复制。ZOVIRAX（acyclovir）适用于初发生殖器疱疹和免疫功能低下患者有限的非危及生命的粘膜皮肤疱疹病毒感染的管理。Aciclovir于1974年由Burroughs Wellcome（现为GlaxoSmithKline的一部分）获得专利，并于1981年获得英国批准。

药物类型

小分子化药

别名

Aciclovir、Aciclovir (JP17/INN)、Acycloguanosine

+ [44]

靶点

DNA-directed DNA polymerase

作用方式

抑制剂

作用机制

DNA-指导DNA聚合酶抑制剂

治疗领域

感染神经系统疾病眼部疾病+ [4]

在研适应症

疱疹性角膜炎水痘单纯疱疹病毒性脑炎+ [5]

非在研适应症

原研机构

在研机构

+ [5]

非在研机构

Glaxo Wellcome Plc

Ligand Pharmaceuticals, Inc.Glaxo Wellcome SA

+ [5]

权益机构

Valerio Therapeutics SA

Medivir AB

Vectans Pharma SA

+ [4]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

英国 (1981-01-01),

单纯疱疹

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评孤儿药 (美国)、优先审评 (中国)

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结构/序列

分子式C8H11N5O3

InChIKeyMKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N

CAS号59277-89-3

关联

155

项与阿昔洛韦相关的临床试验

NCT07673549

/ Not yet recruitingN/AIIT

Efficacy and Safety of Oral Antiviral Drug Combined With Carbamazepine Versus Celecoxib Combined With Carbamazepine in the Treatment of Idiopathic Trigeminal Neuralgia: A Multicenter, Randomized Controlled Trial

This is a multicenter, prospective, randomized, controlled trial. A total of 165 patients with idiopathic trigeminal neuralgia will be enrolled and randomly divided into three groups at a 1:1:1 ratio. The aim is to compare the efficacy and safety of conventional carbamazepine monotherapy, carbamazepine combined with oral antiviral therapy, and carbamazepine combined with anti-inflammatory therapy in pain relief, quality of life improvement and adverse event profiles.

开始日期2026-08-31

申办/合作机构

首都医科大学附属北京天坛医院

[+1]

NCT05452928

/ Not yet recruiting临床4期IIT

Aciclovir for HSV-2 Meningitis: A Double-blind Randomised Controlled Trial (AMEN)

To determine whether active treatment with (val)acyclovir is superior for treatment of viral meningitis compared with placebo assessed by numbers meeting a primary, objective endpoint at 7 days after randomisation

开始日期2026-06-01

申办/合作机构

Aalborg University Hospital

CTR20261213

/ CompletedN/A

健康试验参与者空腹单次口服阿昔洛韦片（0.4g）的随机、开放、单剂量、两制剂、两序列、两周期、双交叉设计的生物等效性试验

主要研究目的：研究空腹状态下单次口服受试制剂阿昔洛韦片（规格：0.4g，浙江亚太药业股份有限公司生产）与参比制剂阿昔洛韦片（Zovirax®）（规格：400mg，グラクソ·スミスクライン株式会社生产, Glaxo Smithkline K.K.持证）在健康成年试验参与者体内的药代动力学，评价空腹状态口服两种制剂的生物等效性。次要研究目的：研究空腹状态下，单次口服受试制剂阿昔洛韦片和参比制剂阿昔洛韦片在健康成年试验参与者中的安全性。

开始日期2026-04-24

申办/合作机构

浙江亚太药业股份有限公司

100 项与阿昔洛韦相关的临床结果

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100 项与阿昔洛韦相关的转化医学

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100 项与阿昔洛韦相关的专利（医药）

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11,364

项与阿昔洛韦相关的文献（医药）

2026-12-01·Blood Research

Rapidly progressive varicella zoster virus vasculopathy in a chemotherapy- and steroid-immunosuppressed patient with refractory diffuse large B-cell lymphoma: diagnostic and therapeutic challenges

Letter

作者: Min, Gi-June ; Eom, Ki-Seong ; Cho, Seok-Goo ; Min, Kyoung Il

Abstract:

Varicella zoster virus (VZV) vasculopathy is a rare but severe neurological complication that frequently results in a reversible cerebral vasoconstriction syndrome (RCVS). Diagnosis is often delayed because early manifestations are nonspecific and radiologic findings often overlap with those of other cerebrovascular disorders. We describe the fatal case of a heavily pretreated 60-year-old man with refractory diffuse large B-cell lymphoma undergoing evaluation for chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy. The patient developed multifocal intracranial arterial stenosis and an acute infarction during chemotherapy-induced immunosuppression. The initial radiological features suggested RCVS; however, cerebrospinal fluid (CSF) analysis using polymerase chain reaction (PCR) and anti-IgG antibodies confirmed the presence of VZV. Despite intravenous acyclovir and high-dose corticosteroids, the vasculopathy progressed rapidly, resulting in recurrent infarctions, seizures, and death. This case highlights the diagnostic complexity of VZV vasculopathy in immunocompromised patients and underscores the importance of early CSF evaluation, heightened clinical vigilance for opportunistic viral complications, and the potential diagnostic value of vessel wall magnetic resonance imaging (MRI) in differentiating VZV vasculopathy from mimicking conditions such as RCVS.

2026-09-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Chemical constituents from a hydrothermal vent fungus Epicoccum sorghinum and their antiviral activity

Article

作者: Wang, Yinuo ; Wang, Wei ; Wu, Bin ; Zhao, Meilu ; Zhou, Chengzeng ; Wang, Jie ; Chen, Minghong ; Yang, Jiayi ; Wu, Xiaodan

Chemical investigation of marine-derived fungus Epicoccum sorghinum HL-53 resulted in the isolation of seven previously unreported compounds, including three sesquiterpene lactones, epicolides A-C (1-3), two diphenyl ether derivatives, epicoethols A-B (4-5), and two tyrosine derivatives (6-7). Among them, 1 and 2 are drimane-type sesquiterpenes lacking a 15-methyl group, a rare feature within this family of natural products, and compound 5 represents a rare diphenyl ether dimer. The structures of compounds 1-7 were elucidated by extensive spectroscopic analysis, and the absolute configurations were established by ROESY and computational ECD methods. In bioassays, compound 3 exhibited potent antiviral activity against HSV-1 and HSV-2, with IC₅₀ values of 11.40 and 10.83 μM, respectively, which were lower than those of the positive control acyclovir under the same test conditions. A preliminary structure-activity relationship comparison of 1-3 suggests that the carboxyl group at C-6 might contribute to the antiviral activity. CETSA and plaque reduction assays revealed that compound 3 exerts its antiviral effect likely through interaction with viral gD protein, leading to envelope perturbation and virus inactivation. In vivo, compound 3 improved survival and reduced inflammation in an HSV-1 encephalitis mouse model. These findings highlight epicolide C as a promising candidate for further investigation as a potential anti-HSV agent.

2026-08-01·JOURNAL OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY

Intralesional acyclovir in the management of plantar warts: A discussion on its putative mechanisms

Letter

作者: Kanat, Zekiye ; Turkmen, Dursun ; Altunisik, Nihal

621

项与阿昔洛韦相关的新闻（医药）

2026-07-19

·肤药视界

文献分享︱用于评估药物经皮递送的体外渗透试验

原文题目：In vitro permeation testing for the evaluation of drug delivery to the skin 文章作者：Majella E. Lane 刊发期刊：European Journal of Pharmaceutical Sciences 发表时间：2024年10月一作单位：伦敦大学学院原文链接：DOI: 10.1016/j.ejps.2024.106873 摘要：本综述探讨了体外透皮试验（IVPT）在评估经皮外用制剂药物递送效果中的作用。该技术由Franz于20世纪70年代首创，如今仍是这类外用制剂研发、测试与优化的重要工具。文章概述了体外透皮试验的相关内容，同时讨论了实验用皮肤的选择、膜的完整性检测以及所需的重复皮肤样本数量。在现有文献中，许多研究人员仅关注药物的透皮渗透情况，并未报告体外透皮试验结束时残留在皮肤表面及皮肤内部的活性成分含量。因此，本文的重点之一是测定药物的完整质量平衡。值得注意的是，对于外用制剂的生物等效性评估，欧洲药品管理局（EMA）发布的指导原则草案要求体外透皮试验方法需报告活性成分在皮肤中的沉积、分布情况以及透皮渗透量。本文还对比分析了欧洲药品管理局与美国食品药品监督管理局关于体外透皮试验的现行指导原则中的其他要点。总而言之，各监管机构统一体外透皮试验方案，将加快新型外用制剂的研发进程，同时也能推动仿制药的上市供应。 1 引言当前用于研究药物皮肤药代动力学的方法主要分为体外模型与体内试验两大类。体外范畴中，采用人体皮肤开展 IVPT 所得试验数据，已被证实与人体皮肤药物吸收、生物等效性临床研究结果具备相关性。相较于人体体内试验，人体皮肤 IVPT 优势显著，人体体内试验成本高昂、试验周期漫长，还存在安全风险与伦理争议。本文系统阐述 IVPT 试验设计与实施的核心参数，包括扩散池结构、制剂给药方式、试验时长、取样方案、皮肤筛选与前处理、平行皮肤样本与重复试验数量。同时重点探讨质量平衡试验——多年来多数文献报道的 IVPT 研究仅测定药物透皮渗透量，一套规范完整的试验应完整记录外用给药后药物的全部去向，包括皮肤表面沉积量、皮肤组织滞留量、完全穿透皮肤的渗透量。目前，经济合作与发展组织（OECD）、消费者安全科学委员会（SCCS）、欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监督管理局（FDA）均发布过 IVPT 试验操作规程。但 EMA 与FDA 的指导原则核心聚焦：如何通过 IVPT 证明外用受试制剂与参比药品具备生物等效性。EMA 指导文件说明，该规范虽针对皮肤局部外用、局部起效药物，同样适用于耳部、眼部外用制剂；而 FDA 指导文件指出，该规范适用于所有涂抹于皮肤的液体制剂、半固体制剂，同时覆盖黏膜给药（如阴道黏膜）制剂。因此本文将详细对比 EMA、FDA 两份 IVPT 指导原则的差异化要求，并梳理监管层面亟待统一协调的试验规范要点。 2 体外渗透试验：发展历程与扩散池结构 IVPT 试验核心装置为扩散池，皮肤将装置分隔为供给池与接收池；外用制剂涂抹于供给池，接收池一般填充水性介质。Tregear与Ainsworth早期发表过扩散池与皮肤渗透性检测相关研究，他们使用的水平式扩散池现已极少使用，本文不再赘述。 1975年，Thomas Franz博士研发立式Franz扩散池（图1），这款玻璃装置专门用于体外经皮吸收检测，旨在建立体外数据与体内试验结果的关联。初代Franz扩散池通过O型圈、夹具将膜片固定在两个球磨接头之间；后续Anjo等人、Cooper开发了扩散池阵列，可搭配自动馏分收集器使用。Bronaugh、Stewart对聚四氟乙烯流通式扩散池进行验证，阵列式、流通式扩散池可实现自动化取样，区别于单台独立扩散池的人工取样模式（图2）。近年Sil等人利用计算机辅助设计、光固化3D打印技术，制备树脂材质 3D 打印Franz扩散池（图3）。研究人员还对经典Franz池进行改造，用于指甲、头皮离体组织的渗透检测。 3 渗透试验操作流程无论采用哪种扩散池，试验前均需将皮肤作为屏障夹层固定在供给、接收池之间。正式试验前必须完成膜屏障完整性检测，精准测量扩散池尺寸是后续数据计算的基础。安装皮肤后需平衡温度，待皮肤表面温度稳定至 32℃再启动试验。控温方式分为干加热模块、水浴浸泡、带夹套循环水浴三种，试验全程建议持续监测表皮温度。温度控制对 IVPT 试验至关重要，Chilcott等人开展 18 家实验室联合比对试验，排除皮肤样本差异后，以人工膜替代皮肤的渗透通量实验室间变异系数高达35%，其中核心因素之一是膜片实际温度与扩散池标称控温值存在偏差。有限剂量给药模式下，制剂涂布量常规为 2–10 μL/cm²，供给池不做密封处理。后文将详细区分有限剂量、无限剂量两种给药模式，同时介绍接收介质的选择。试验过程中接收介质需持续搅拌，独立扩散池依靠磁力搅拌子，流通式扩散池依靠介质持续置换。取样操作时，严禁皮肤膜下方产生气泡。试验时长由取样点数量、试验目的共同决定，试验结束后需绘制单位面积药物累积渗透量-时间曲线（图4）。无限剂量渗透曲线的数据解析数学模型相对成熟，有限剂量试验的数据计算方法更为复杂。 4 接收池与接收介质接收介质配方需模拟体内药物渗透真实生理场景，体内渗透的药物会被血流持续带走，因此整套试验全程必须维持漏槽条件，避免药物吸收过程受阻。实现漏槽条件的判定标准为接收液中药物热力学活度不超过供给池中药物活度的 10%。流通式扩散池更容易维持漏槽条件；对于独立静态扩散池，若药物溶解度较差，需优化取样间隔、取样体积。水溶性良好的药物，优先选用 pH7.4 磷酸盐缓冲液（PBS）作为介质，贴合人体生理环境。若 PBS 无法维持漏槽条件，可向介质中添加辅料优化：（1）牛血清白蛋白（BSA）：通过蛋白可逆结合药物提升溶解能力；（2）非离子表面活性剂（聚乙二醇 20 油醇醚，商品名 Brij、Volpo）。文献中也有将乙醇、异丙醇加入接收液的案例，但已有研究证实乙醇会破坏皮肤屏障完整性。美国 FDA 最新 IVPT 指导原则（2022）明确指出，不建议在接收液中添加有机溶剂、醇类，否则会导致 IVPT 试验失效。若接收介质添加防腐剂，防腐剂不得损伤皮肤组织。介质使用前需脱气，防止膜片下方产生气泡，同时介质不能造成待测活性药物降解。 5 取样体积、取样间隔与试验时长取样体积、取样间隔与漏槽条件直接相关。取样量需满足药物定量检测需求，每次取样后必须补入等体积新鲜接收液，保证漏槽状态稳定。取样体积过大导致过度稀释接收液，影响后续时间点药物定量；取样体积过小导致药物在接收液累积，漏槽条件失效。取样间隔需覆盖完整的药物吸收曲线：取样点过多会稀释药物、降低定量准确度；取样间隔过长则药物蓄积，破坏漏槽条件。因此需平衡取样体积与取样频率，同时药物自身渗透速率也会影响两项参数的设置。由于无法提前预判最优参数，建议开展预试验，尤其是渗透特性未知的活性药物。试验时长根据药物渗透速率确定，渗透速度快的药物可缩短试验周期，具体时长结合皮肤作用靶点调整。多数外用制剂为每日给药，但部分渗透试验最长可持续 48 h，经皮给药贴剂的试验周期可进一步延长。长期试验结束后，必须再次验证皮肤屏障完整性。 6 质量平衡研究、皮肤清洗液与组织提取溶剂选择 OECD 428号指导原则明确皮肤吸收试验必须测定质量平衡，试验体系所有组分均需检测，计算药物总回收率。操作步骤：将皮肤从扩散池取出，清洗皮肤表面，提取皮肤组织内残留药物。最终汇总三类药物含量，包括渗透进入接收液的药量、皮肤组织吸收滞留药量、皮肤表面残留药量。OECD 规定总回收率合格范围：（1）常规药物：给药总量的 100±10%；（2）挥发性药物、无同位素标记药物：80%–120%。EMA 2018 年指导原则同样要求完成质量平衡，药物总回收率标准为 90%–110%。想要顺利完成质量平衡试验，皮肤清洗、皮肤提取用溶剂必须严格筛选：（1）皮肤表面清洗溶剂：可同时溶解制剂基质与高浓度活性药物；（2）皮肤组织提取溶剂：不仅能大量溶解活性药物，还需穿透皮肤角质层，实现高效萃取。案例：Parisi等人（2016）针对两种己脒定盐开展 IVPT 质量平衡试验，亲水基质选用水清洗，疏水基质选用二甲基亚砜（DMSO）清洗.由于 DMSO、甲醇对皮肤穿透性强、药物溶解性好，研究采用50:50 DMSO/甲醇混合液提取皮肤内药物。清洗、提取溶剂配套的质量平衡方法必须完成方法学验证，同时确认活性药物在溶剂中稳定不降解。 7 给药剂量选择供给池给药量是 IVPT 试验、质量平衡试验设计的核心变量。根据制剂涂布量、药物浓度分为两种给药模式：（1）无限剂量：涂布制剂总量充足，试验全程活性药物、载体不会大量消耗，渗透曲线会出现稳定稳态平台（图4）。适用于促渗剂机制研究、全新活性物基础渗透表征。缺点是与人体实际涂抹场景不符。（2）有限剂量：涂布量极少（单位面积毫克/微升级别），试验过程中药物、载体显著消耗。贴合临床真实给药场景，绝大多数外用半固体制剂生物等效性评价必须采用有限剂量。两种剂量模式下，药物渗透速率、总渗透量差异极大。 EMA 指导原则推荐有限剂量涂布量：2–15 mg/cm²，供给池不密封；给药操作需验证重复性（误差 ±5%），保证制剂均匀铺展在皮肤上（EMA，2018）。 FDA 在2016 年阿昔洛韦乳膏 IVPT 指导文件推荐单次不密封给药量：5–15 mg 乳膏 /cm²。2022 年新版 FDA 指导原则提出：给药剂量需结合方法开发预试验结果，根据每个 IVPT 方法单独确定。 8 渗透试验用组织的筛选与前处理 IVPT 扩散池试验可采用人体皮肤、动物皮肤，人体皮肤是金标准。但人皮肤来源受限，获取过程存在伦理问题，人皮肤来源包括遗体捐献皮肤、整形手术废弃皮肤，根据药物需求选用新鲜皮肤或冷冻保存皮肤：（1）需考察皮肤代谢活性的药物：必须使用新鲜皮肤；（2）冷冻皮肤不会破坏皮肤屏障完整性，可常规使用。皮肤前处理主流工艺：（1）热分离表皮法：全层皮肤 60℃水浴浸泡 2–3 min，剥离表皮层，滤纸支撑后装池；也可降低温度、缩短浸泡时间削弱表皮-真皮粘连。（2）皮刀切削法：专用刀片切削皮肤，通过设备刻度控制厚度；切削后的皮肤保留部分真皮层，厚度大于纯表皮膜片。（3）全层皮肤：留角质层、表皮、真皮，使用前剔除皮下脂肪组织。生物等效性试验强制要求使用人体皮肤（EMA，2018），试验方案需明确皮肤纳入/排除标准、取材部位、皮肤状态、储存时长；剔除带有纹身、皮肤病损伤、粗密终毛的皮肤样本；建议选用多名不同供体的皮肤降低个体差异。FDA在2016年阿昔洛韦指导文件要求使用屏障功能完好的离体人皮肤。2022 年新版指导原则同样指定离体人皮肤为试验模型，方案中需说明皮肤来源（遗体/手术废料）、皮肤部位（躯干后侧等）、前处理方式（皮刀切削/热分离表皮）。 9 皮肤屏障完整性检测皮肤在采集、前处理、转运、储存过程中可能受损，正式渗透试验前后均需验证屏障完整性，主流检测方法：氚水渗透检测、经皮水分流失（TEWL）、跨皮肤电阻。EMA 2018 年外用制剂质量与等效性指导原则专门提及 TEWL 检测法；不同实验室、不同检测方案的皮肤拒收阈值无统一标准。EMA 明确要求：IVPT 试验前、试验后均需检测皮肤完整性—— 涂抹受试制剂后，药物、载体必然改变皮肤屏障特性，因此试验前后可设置两套不同合格阈值，但必须提供理论依据，且所有平行试验标准保持一致，同时方案中需说明完整性检测方法选择理由。 FDA 指导原则详细解读三种完整性检测方法，针对 TEWL 规定单块皮肤需多次重复测量；屏障合格判定阈值：TEWL≤15g/（m2·h）；要求校准TEWL检测仪，优化检测操作，同步记录实验环境温度。 10 人体皮肤组内、组间变异性 —— 平行试验数量设计依据离体人体皮肤渗透数据存在显著个体间、同一块皮肤不同区域变异，是 IVPT 试验设计必须重点考量的因素。Southwell等人采用腹部人皮肤、多种模型化合物开展试验：样本间渗透率变异均值 66%（标准差 25，n=45），单块皮肤内部区域变异 43%（标准差 25，n=32）；研究同时发现腹部皮肤渗透性变异低于其他部位。Meidan和Roper开展大样本回顾研究，分析 112 名供体、2400 份胸腹部皮肤氚水渗透系数，截取 15 名供体子集对比个体间、个体内差异，证实皮肤渗透性与年龄无相关性。112 名供体的个体间屏障功能变异呈正态分布，个体间变异系数 37.6%，同一人不同部位变异系数 38.3%–115.7%。巨大的皮肤样本变异性，使得平行试验数量、供体数量成为科研人员与监管机构关注的核心问题。Skelly等人提出，对比两种制剂时至少开展 12 组平行试验，但未给出统计学依据。Mitra等人使用 IVPT 验证两种盐酸布替萘芬乳膏等效性，预试验采用1名供体、3种不同浓度制剂完成方法验证，正式关键试验采用5名供体、24 份腹部皮肤（每种制剂 12 份，每名供体至少 2 份平行），研究证实预试验可辅助确定样本量。各国监管机构样本量要求：（1）EMA（2018）：采用交叉试验设计降低供体个体差异，预试验辅助确定样本量；供体数量不少于 12 名，每名供体至少 2 份平行皮肤；若有充分科学依据，供体数量可少于 12 名。（2）OECD 皮肤吸收指导文件：至少 4 名供体、合计 8 组平行（各国统一解读为每名供体 2 份重复）。（3） FDA（2022）：预试验选用 4–6 名供体，每组每名供体至少 4 份给药平行；关键正式试验的供体数量由申办方根据统计效力自行确定，平行样本最低标准与预试验一致（每组每名供体≥4份）。 11 IVPT 与生物等效性监管要求如前文所述，EMA、FDA 均出台指导原则，规范如何通过 IVPT 证明外用受试制剂与参比上市药品生物等效。两份文件在试验参数、等效判定标准上存在多处差异，汇总见表 1。皮肤平行样本、供体数量的差异化要求亟待监管机构协调统一，同时欧美地区人体皮肤获取成本、供应难度不同，也是现实约束。值得一提的是，两份指导文件均未提及猪皮，而大量文献证实猪皮渗透性与人体皮肤高度相似。推测监管机构出于行业逐步淘汰动物组织的趋势暂未纳入，但文件未明确说明。表1 EMA（2018）与 FDA（2022）IVPT 指南对比参数/等效判定标准 EMA 2018 FDA 2022 IVPT 试验时长 24 h 最长可至 48 h 接收液取样频次取样点需完整捕捉最大渗透速率、速率下降阶段覆盖峰值通量与通量衰减；至少 8个非零取样时间点给药量 2~15 mg/cm² 5~15 mg/cm² 供体数量与单供体重复样本数供体≥12名，每名至少2块皮肤申请人有必要确定关键研究（满足统计学效能）所需供体数；每组处理每名供体最少4块皮肤生物等效判定标准（Jmax、Atotal）受试/参比均值 90% 置信区间80%~125%；低浓度、低扩散药物可放宽至 69.84%~143.19%，需临床依据根据参比制剂组内变异选择平均生物等效/标度平均生物等效；几何均值比值90% 置信区间80%~125% 额外报告参数滞后时间（受试/参比差值 ±10%以内）、渗透达峰时间、完整质量平衡、受试制剂相对阴性对照及参比制剂的比值置信区间限值接收液渗透总量、给药剂量耗竭量（不包含皮肤滞留量）数据报告细则： EMA 要求核心评价参数为最大吸收通量Jmax、试验终点总渗透量（Atotal）。FDA 同样要求报告预试验、关键试验的通量、累积渗透曲线。EMA对生物等效通用合格区间规定为80%–125%；针对高变异、低浓度、难渗透药物，EMA 可放宽置信区间上限至143.19%，下限 69.84%，但必须提供临床依据。FDA根据参比制剂自身变异程度，区分两种生物等效统计模型，指导文件附带模拟数据集演算案例，详细说明等效判定计算方式。两份文件的统计方法、合格标准差异值得行业广泛讨论，该分歧也直接导致两者对皮肤平行样本数量要求不同。相较于 FDA，EMA额外要求报告多项指标：最大吸收速率对应时间 tmax、滞后时间；受试制剂与参比制剂滞后时间偏差需控制在±10%以内；强制完整质量平衡数据，除渗透进入接收液的总药量外，还需提供皮肤组织滞留总药量（Stotal）、清洗/试验设备残留总药量（Rtotal）。EMA同时规定阴性对照判定标准：受试制剂/阴性对照均值比值 90%置信区间、参比制剂/阴性对照均值比值 90% 置信区间，均需完全脱离80.00%–125.00%区间。 12 结论距离Franz发表开创性论文至今已近 50 年，IVPT 技术已成为多学科研发人员的核心工具。个人护理、制药、环境健康领域各国监管机构均认可 IVPT 的灵敏度与应用价值。 OECD 最早出台 IVPT 标准化操作规程，后续 SCCS、EMA 在此基础上完善细化。近期美国 FDA 发布全面详尽的 IVPT 指导文件，FDA 配套科研资助也推动了 IVPT 技术迭代，助力复杂外用仿制药生物等效评价方法开发。行业理想发展方向应是全球各监管机构统一 IVPT 试验规范，开展多实验室人皮肤 IVPT 联合比对试验，厘清全球标准化落地的现存阻碍。当前 IVPT 规模化应用的核心难题包括不同地区人体离体皮肤供应渠道受限，大量文献证实猪皮与人皮肤渗透特性高度近似，亟需深入探讨动物替代皮肤的可行性。最终，各国监管机构、科研行业达成 IVPT 统一共识，将同步加速创新外用药物研发，提升外用仿制药的市场可及性。参考文献详见原文

2026-07-19

·一石激起千层浪&两指弹出万般音

根据2026年执业药师《药学专业知识（一）》西药

根据2026年执业药师《药学专业知识（一）》最新考试大纲（第九版），全书共七章。以下按章节逐一整理全部核心考点：第一章药物与药品质量体系第一节药物与药物制剂考点1：药物的来源与分类 1. 植物来源药物：吗啡（镇痛）、阿托品（解痉）、奎宁（抗疟）等。 2. 天然产物的修饰物：水杨苷→阿司匹林；喜树碱→伊立替康。 3. 天然产物的简化物：可卡因→普鲁卡因；双香豆素→华法林。 4. 动物来源药物：设计合成的ACEI类药物等。 5. 微生物的代谢产物：青霉素、四环素、环孢菌素A、阿霉素等，可直接作为药物或作为先导化合物。 6. 天然配体改造药物：组胺→抗过敏药及*替丁类；多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素→甲基多巴、左旋多巴、多巴酚丁胺、β受体拮抗剂。 7. 现有药物改造：异烟肼→吗氯贝胺；异丙嗪→氯丙嗪；磺胺类→噻嗪类。 8. 筛选得到的药物：实体筛选有拉帕替尼、达沙替尼、索拉非尼、舒尼替尼、西格列汀、马拉韦罗等；虚拟筛选有恩赛特韦。 9. 通过设计得到的药物：索磷布韦。 10. 从代谢产物中发现：磺胺类药物、特非那定。 11. 从药物合成的中间体中发现：安息他滨。考点2：药物命名 12. 商品名：①通常是针对药物的最终产品，剂型和剂量确定；②制药企业拥有专利权，专利保护，其他企业不得冒用顶替；③选用的商品名称不能暗示疗效和用途，简单顺口；④含有相同药物活性成分的药品在不同国家、不同生产企业可能以不同商品名销售。 13. 通用名：①英文通用名称由WHO制定，称国际非专利药品名称（INN）；②中文通用名称由国家药典委员会制定，称《中国药品通用名称》（CADN）；③通用名称用于识别药物物质或活性成分，而非最终药品；④一个药物只有一个通用名，不受专利和行政保护。 14. 化学名：依据IUPAC命名原则，选取特定部分作为母体，其他部分视为取代基，手性化合物规定立体构型或几何构型。考点3：药物剂型与制剂 15. 剂型定义：适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式。 16. 制剂定义：将原料药物按照某种剂型制成一定规格并具有一定质量标准的具体品种。 17. 经胃肠道给药剂型：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服溶液剂、散剂、糖浆剂等。 18. 非经胃肠道给药途径：注射给药：静脉、肌内、皮下及皮内注射皮肤给药：外用溶液剂、洗剂、软膏剂、贴剂、凝胶剂等口腔给药：漱口剂、含片、舌下片、膜剂鼻腔给药：滴鼻剂、喷雾剂、粉雾剂等肺部给药：气雾剂、吸入剂、粉雾剂等眼部给药：滴眼剂、眼膏剂、眼用凝胶、植入剂等直肠、阴道和尿道给药：灌肠剂、栓剂等 19. 药物剂型的重要性：可改变药物的作用性质可调节药物的作用速度可降低（或消除）药物的不良反应可产生靶向作用可提高药物的稳定性可影响疗效 20. 硫酸镁的剂型差异：口服剂型用作泻下药；5%注射液静脉滴注具有镇静、解痉作用。 21. 药用辅料的作用：赋形使制备过程顺利进行提高药物稳定性提高药物疗效降低药物不良反应调节药物作用增加病人用药的顺应性 22. 剂型按形态学分类：固体剂型（散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等）、半固体剂型（软膏剂、糊剂等）、液体剂型（溶液剂、混悬剂、注射剂等）、气体剂型（气雾剂等）。 23. 剂型按分散体系分类：真溶液类、胶体溶液类、乳剂类、混悬液类、气体分散类、固体分散类、微粒类。 24. 剂型按释药速度分类：速释制剂、普通制剂、缓释制剂、控释制剂。 25. 片剂崩解时限：口崩片60秒，分散片3分钟。 26. 注射剂要求：无菌、无热原、等渗。 27. 胶囊剂特点：掩盖异味、提高稳定性。 28. 缓控释制剂：减少给药次数。第二节药品质量与质量体系考点4：药物稳定性 29. 易发生水解的药物——酯类：盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品、溴丙胺太林、盐酸可卡因。 30. 易发生水解的药物——酰胺类：对乙酰氨基酚、巴比妥类、利多卡因、青霉素类、头孢菌素类、氯霉素。 31. 易发生水解的药物——其他：阿糖胞苷、维生素B、地西泮、碘苷。 32. 易发生氧化的药物——酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠。 33. 易发生氧化的药物——烯醇类：维生素C。 34. 易发生氧化的药物——其他类：噻嗪类（盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）、芳胺类（磺胺嘧啶钠）、吡唑酮类（氨基比林、安乃近）、维生素A、维生素D。 35. 药物制剂稳定化方法：控制温度、调节pH、改变溶剂控制水分及湿度遮光、驱逐氧气加入抗氧剂或金属离子络合剂改进剂型或生产工艺制成稳定的衍生物加入干燥剂及改善包装 36. 水溶性抗氧剂——碱性溶液用：亚硫酸钠、硫代硫酸钠。 37. 水溶性抗氧剂——弱酸性溶液用：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠。 38. 水溶性抗氧剂——其他：硫脲、维生素C、半胱氨酸等。 39. 油溶性抗氧剂：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、2,6-二叔丁基对甲酚（BHT）、维生素E。 40. 药品有效期：药物降解10%所需的时间，记作t₀.₉，公式为t₀.₉=0.1054/k。 41. 药品稳定性试验——影响因素试验：高温试验（温度高于加速试验10℃以上，如50℃或60℃）、高湿试验（相对湿度90%±5%）、强光照射试验（照度为4500lx±500lx）。 42. 药物稳定性影响因素：温度、湿度、光照、pH、氧气等。考点5：《中国药典》与药品质量标准 43. 《中国药典》组成：一部：药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂二部：化学药品、抗生素和生化药品、放射性药品三部：生物制品四部：通则和药用辅料 44. 凡例：为正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是《中国药典》的重要组成部分，对药典收载的正文与通则的有关规定具有法定的约束力。 45. 紫外-可见分光光度法：吸收波长λ，吸光度A。 46. 红外分光光度法：化合物的红外吸收光谱具有指纹一样的特征专属性，几乎没有两个化合物具有相同的红外光谱。 47. 色谱鉴别法：主要是高效液相色谱法（HPLC），以待测成分色谱峰的保留时间（tR）作为鉴别依据。 48. 标准物质：供药品检验中使用的、具有确定特性量值的物质。国家药品标准物质共有五类：标准品、对照品、对照药材、对照提取物、参考品。 49. 标准品：用于生物检定或效价测定的标准物质，按效价单位（U）或重量单位（μg）计。 50. 对照品：采用理化方法进行鉴别、检查或含量测量时使用的标准物质，按纯度（%）计。 51. 药品质量四要素：安全性 + 有效性 + 稳定性 + 均一性。 52. 药品标准体系：以《中国药典》为核心的国家药品标准。考点6：药品贮藏条件 53. 避光：避免日光直射。 54. 遮光：用不透光的容器包装。 55. 密闭：可防止尘土及异物进入的容器包装。 56. 密封：可防止风化、吸潮、挥发或异物进入的容器包装。 57. 熔封或严封：可防止空气、水分的侵入与微生物污染的容器或适宜的材料包装。 58. 阴凉处：贮藏处温度不超过20℃。 59. 凉暗处：贮藏处避光且温度不超过20℃。 60. 冷处：贮藏处温度为2℃~10℃。 61. 常温：温度为10℃~30℃。第二章生命药学说明：本章为2025年新增章节，旨在补充人体生物分子结构与功能、代谢、感染与免疫、病理生理等基础知识。预测考试分值6~10分。第一节人体生物分子的结构与功能考点7：细胞的结构与功能 62. 细胞的基本结构：细胞膜、细胞质、细胞核。 63. 细胞膜的功能：物质转运、信息传递、细胞识别与保护。 64. 细胞器的功能：线粒体（能量代谢）、内质网（蛋白质合成与加工）、高尔基体（分泌与修饰）、溶酶体（细胞内消化）等。考点8：蛋白质的结构与功能 65. 蛋白质的组成：由氨基酸组成，氨基酸通过肽键连接形成多肽链。 66. 蛋白质的结构层次：一级结构：氨基酸排列顺序二级结构：α-螺旋、β-折叠等三级结构：整条多肽链的空间构象四级结构：多条亚基的组装 67. 蛋白质的功能：酶催化、物质转运、免疫防御、信息传递、运动支持等。考点9：酶 68. 酶的定义：由活细胞产生的具有催化功能的生物大分子。 69. 酶的特点：高效性、特异性、可调节性。 70. 酶的活性中心：酶分子中与底物结合并催化反应的特定区域。 71. 影响酶活性的因素：温度、pH、抑制剂、激活剂等。考点10：核酸 72. DNA的结构与功能：双螺旋结构，携带遗传信息。 73. RNA的种类与功能：mRNA（信使）、tRNA（转运）、rRNA（核糖体组成）。第二节人体代谢考点11：糖代谢 74. 糖的生理功能：供能（主要）、构成组织、参与代谢调节。 75. 糖酵解：葡萄糖→丙酮酸，产生ATP（无氧条件下）。 76. 有氧氧化：葡萄糖→CO₂+H₂O，产生大量ATP。 77. 糖原的合成与分解：糖原是葡萄糖的储存形式，主要在肝脏和肌肉中。 78. 糖异生：非糖物质（乳酸、氨基酸等）转变为葡萄糖。考点12：脂类代谢 79. 脂类的生理功能：供能、构成生物膜、提供必需脂肪酸、参与信号转导。 80. 脂肪的分解：甘油三酯→脂肪酸+甘油，脂肪酸经β-氧化产生乙酰CoA。 81. 酮体的生成与利用：脂肪酸氧化产生的乙酰CoA在肝脏生成酮体（乙酰乙酸、β-羟丁酸、丙酮），供肝外组织利用。考点13：蛋白质代谢 82. 氨基酸的代谢：脱氨基作用、转氨基作用、脱羧基作用。 83. 氨的代谢：氨在肝脏通过尿素循环转化为尿素排出体外。第三节感染与免疫考点14：感染 84. 感染的定义：病原微生物侵入机体并在体内生长繁殖引起病理变化的过程。 85. 感染的结局：清除病原体、隐性感染、显性感染、病原携带状态。考点15：免疫系统 86. 免疫系统的组成：免疫器官（骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结等）、免疫细胞（T细胞、B细胞、NK细胞等）、免疫分子（抗体、细胞因子等）。 87. 免疫的类型：固有免疫（非特异性免疫）：先天具有，无特异性适应性免疫（特异性免疫）：后天获得，具有特异性和记忆性 88. 体液免疫：B细胞产生抗体，中和抗原。 89. 细胞免疫：T细胞直接杀伤靶细胞或通过释放细胞因子发挥作用。第四节病理生理考点16：疾病概论 90. 疾病的概念：机体在致病因素作用下发生的功能、代谢和形态结构的异常变化。 91. 疾病的病因：生物性、物理性、化学性、营养性、遗传性、免疫性等。考点17：水、电解质代谢紊乱 92. 脱水：等渗性脱水、低渗性脱水、高渗性脱水。 93. 水肿：组织间隙液体过多积聚。考点18：酸碱平衡紊乱 94. 酸碱平衡的调节：血液缓冲系统、肺的调节、肾的调节。 95. 常见酸碱平衡紊乱：代谢性酸中毒、代谢性碱中毒、呼吸性酸中毒、呼吸性碱中毒。第三章药物的体内过程第一节药物与机体的相互作用考点19：药物的跨膜转运 96. 被动转运：顺浓度梯度，不消耗能量。简单扩散：脂溶性药物通过生物膜滤过：小分子通过膜孔 97. 主动转运：逆浓度梯度，需载体参与，消耗能量。特点：逆浓度梯度、需要载体、有饱和性（载体数量有限）。 98. 易化扩散：顺浓度梯度，需载体参与，不消耗能量。 99. 膜动转运：胞饮、胞吐。考点20：药物的吸收 100. 吸收的定义：药物从给药部位进入体循环的过程。 101. 影响吸收的因素：药物理化性质、剂型因素、生理因素（pH、血流、胃肠运动等）。 102. 首过消除：药物通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被代谢，导致进入体循环药量减少的现象。考点21：药物的分布 103. 分布的定义：药物从体循环向各组织器官转运的过程。 104. 血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白可逆性结合，结合型药物不能跨膜转运，影响药效。 105. 影响分布的因素：药物的脂溶性、血浆蛋白结合率、组织血流量、生理屏障（血脑屏障、胎盘屏障等）。考点22：药物的代谢 106. 代谢的定义：药物在体内发生化学结构改变的过程。 107. 第I相反应（功能化反应）：氧化、还原、水解、异构化，引入羟基、氨基或羧基等极性基团。 108. 第I相反应主要酶系：细胞色素P450酶系（CYP450），其中CYP3A4最重要（占50%以上）。 109. 含芳环药物的氧化代谢：普萘洛尔→羟基普萘洛尔；苯妥英→羟基苯妥英；S-（-）-华法林→7-羟基华法林。 110. 第II相反应（结合反应）：药物或I相代谢物与内源性物质结合。考点23：药物的排泄 111. 排泄的定义：药物及其代谢物从体内排出体外的过程。 112. 主要排泄途径：肾脏排泄（最重要）、胆汁排泄、肺排泄、汗腺和唾液腺排泄。 113. 肾小管重吸收：脂溶性药物在肾小管被重吸收，影响药物排泄速度。考点24：生物药剂学分类（BCS） 114. BCS第I类药物：高溶解度、高渗透性，体内吸收取决于溶出度。代表药物：普萘洛尔、马来酸依那普利、盐酸地尔硫䓬。 115. BCS第II类药物：低溶解度、高渗透性，体内吸收取决于溶解度。代表药物：双氯芬酸、卡马西平、吡罗昔康。 116. BCS第III类药物：高溶解度、低渗透性，体内吸收取决于药物渗透率。代表药物：雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔。考点25：药动学参数 117. 半衰期（t₁/₂）：药物在体内消除一半所需的时间。 118. 生物利用度：药物被吸收进入体循环的程度和速度。 119. 表观分布容积（Vd）：反映药物在体内分布广度的参数。 120. 清除率（Cl）：单位时间内从体内清除药物的表观分布容积。 121. 达峰时间（tmax）与峰浓度（Cmax）：反映药物吸收速度的重要指标。 122. 起效时间：给药至时效曲线与有效效应线首次相交点的时间，代表药物发生疗效以前的潜伏期。考点26：房室模型 123. 房室模型的概念：将机体视为一个或多个隔室，同一房室内的药物处于动态平衡、浓度一定相等。 124. 一室模型：药物在体内迅速分布均匀。 125. 二室模型：药物在中央室和外周室之间分布存在差异。考点27：生物等效性 126. 生物等效性研究方法（按评价效力优先顺序）：药代动力学研究（评价指标Cmax和AUC）→药效动力学研究→临床研究→体外研究。 127. 血样类型：全血、血浆、血清。血浆是更可靠的指标，血清制备方便、更常用。第四章药物对机体的作用第一节药物作用的两重性考点28：药物作用与效应 128. 药效学：研究药物对机体的作用及作用机制。 129. 药物作用：药物对机体的初始作用。 130. 药物效应（药理效应）：药物初始作用引起的机体原有生理、生化等功能或形态的变化，是药物作用的结果。考点29：药物治疗作用的分类 131. 对因治疗：消除致病因素，如抗生素杀灭病原体。 132. 对症治疗：改善症状，不消除病因。 133. 补充治疗（替代治疗）：补充体内不足的物质。第二节药物的量效关系考点30：剂量与效应 134. 最小有效量（阈剂量）：引起药理效应的最小剂量。 135. 最大效应（效能）：药物所能产生的最大效应，反映药物的内在活性。 136. 效价强度：引起等效反应所需剂量的大小，剂量越小效价越高。 137. 半数有效量（ED₅₀）：引起50%最大效应的剂量。 138. 半数致死量（LD₅₀）：引起50%实验动物死亡的剂量。 139. 治疗指数（TI）：LD₅₀/ED₅₀，比值越大安全性越高。第三节药物与受体考点31：受体 140. 受体性质：饱和性、特异性、可逆性、灵敏性、多样性。 141. 第一信使：多肽类物质、神经递质、细胞因子及药物。 142. 亲和力：药物与受体结合的能力。 143. 内在活性：药物与受体结合后激活受体产生效应的能力。 144. 激动药：既有亲和力又有内在活性。 145. 部分激动药：如喷他佐辛，与受体有较强亲和力，但内在活性不强。 146. 拮抗药：有亲和力但无内在活性，阻断激动药的作用。考点32：药物与靶点结合的化学本质 147. 共价键：不可逆的结合形式，多发生在化学治疗药物，如烷化剂类抗肿瘤药物对DNA中鸟嘌呤碱基产生共价结合键。 148. 离子键（盐键）：去甲肾上腺素与β肾上腺素受体、氯贝胆碱与M胆碱受体相结合。 149. 氢键：酰胺类利尿药与碳酸酐酶结合、水杨酸甲酯形成分子内氢键。 150. 离子-偶极和偶极-偶极相互作用：通常见于羰基类化合物，如美沙酮与阿片受体结合。 151. 金属络合物：可用作金属中毒时的解毒剂，二巯基丙醇作为砷、汞的螯合解毒剂。 152. 多种作用模式：普鲁卡因的结合模式包括范德华力、偶极-偶极作用、静电引力、疏水性作用。考点33：药物作用机制 153. 受体学说：药物的效应与药物-受体之间的亲和力及被占领的受体数量相关。 154. 药物的特异性：药物作用于特定的靶点，取决于药物的化学结构。第五章药物毒性与用药安全说明：本章由原第二章第四节和第八章第七节部分内容组成。第一节药品不良反应考点34：药品不良反应的定义与分类 155. 药品不良反应定义：凡是不符合用药目的并给患者带来不适或痛苦的反应统称为药品不良反应。 156. 我国ADR定义：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 157. A型不良反应：由药物药理作用增强所致，与剂量相关，可预测，发生率较高但死亡率较低。 158. B型不良反应：与药物固有药理作用无关，与剂量不相关，难以预测，发生率较低但死亡率较高。 159. C型不良反应：长期用药后出现，与剂量和用药时间相关。考点35：药品不良反应监测 160. 药品不良反应监测：包括报告、评价、控制等环节，是保障用药安全的重要手段。 161. 药物警戒：涵盖药品不良反应监测及更广泛的用药安全相关问题，贯穿药品全生命周期。第二节药物依赖性考点36：药物滥用与依赖性 162. 药物滥用：非医疗目的地反复、大量使用具有依赖性的药物。 163. 药物依赖性：身体依赖性（戒断症状）和精神依赖性（渴求感）。 164. 药物耐受性：反复用药后机体对药物的反应性降低。第三节药物毒性考点37：常见毒性反应 165. 肝毒性：药物对肝脏的损害，如对乙酰氨基酚过量。 166. 肾毒性：药物对肾脏的损害，如氨基糖苷类抗生素、造影剂。 167. 心脏毒性：药物对心脏的损害，如抗肿瘤药（多柔比星）。 168. 神经毒性：药物对神经系统的损害。 169. 耳毒性：药物对听神经的损害，如氨基糖苷类、呋塞米。 170. 致畸、致癌、致突变（三致作用）：某些药物对生殖细胞或胚胎的遗传毒性。第六章药物的结构与作用说明：本章由原第二章第一节、第二节部分内容和第三章组成。第一节药物结构与药物活性考点38：结构特异性药物与结构非特异性药物 171. 结构特异性药物：结构决定一切，结构稍加变化直接影响药效学性质。 172. 结构非特异性药物：活性主要取决于理化性质，与化学结构关系不大。考点39：药物的主要骨架结构与药效团 173. 常见化学骨架及名称：吡咯环：阿托伐他汀苯二氮䓬环：地西泮 1,4-二氢吡啶环：尼群地平喹啉酮环：环丙沙星鸟嘌呤环：阿昔洛韦吩噻嗪环：氯丙嗪甾体：氢化可的松苯磺酰脲：格列本脲 174. 药效团：药物分子中对生物活性起关键作用的结构单元。考点40：手性药物 175. 手性药物的立体选择性：不同对映体可能具有不同的药理活性和毒性。 176. 常见手性药物实例：左旋多巴、右美沙芬等。考点41：药物的理化性质与活性 177. 药物的酸碱性对药效的影响：影响药物的溶解度、吸收、分布和受体结合。 178. 药物的脂水分配系数：影响药物的透膜吸收和血脑屏障透过能力。第二节药物化学结构与活性关系考点42：构效关系（SAR） 179. 构效关系：研究化学结构与其生物活性之间的关系。 180. 定量构效关系（QSAR）：用数学模型定量描述结构参数与生物活性之间的关系。考点43：结构改造 181. 结构改造的目的：提高活性、降低毒性、改善药代动力学性质。 182. 前药设计：通过化学修饰改善药物的吸收、分布、代谢等性质。 183. 生物电子等排原理：用具有相似物理和化学性质的基团替换，保持或改善生物活性。考点44：羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 184. 药效团：3,5-二羟基酸。 185. 先导化合物来源：微生物的代谢产物。第七章口服制剂与临床应用第一节口服固体制剂考点45：片剂 186. 片剂的定义：药物与辅料混合后经压制而成的片状制剂。 187. 片剂的常用辅料：填充剂（稀释剂）：淀粉、乳糖、微晶纤维素等黏合剂：淀粉浆、PVP、HPMC等崩解剂：羧甲淀粉钠、交联PVP、低取代羟丙基纤维素等润滑剂：硬脂酸镁、滑石粉等 188. 片剂的分类：普通压制片、包衣片、泡腾片、咀嚼片、分散片、口崩片、缓释片、控释片等。 189. 片剂的质量要求：含量均匀度、崩解时限、溶出度、硬度、脆碎度等。考点46：胶囊剂 190. 胶囊剂的定义：药物填充于空心硬质胶囊或弹性软质囊材中的制剂。 191. 胶囊剂的分类：硬胶囊、软胶囊（胶丸）、肠溶胶囊、缓释胶囊等。 192. 胶囊剂的特点：掩盖异味、提高药物稳定性、生物利用度高。第二节口服液体制剂考点47：溶液型液体制剂 193. 溶液剂的定义：药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的澄明液体制剂。 194. 糖浆剂：含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。 195. 芳香水剂：含挥发性芳香药物的澄明水溶液。考点48：混悬剂 196. 混悬剂的定义：难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相液体制剂。 197. 混悬剂的稳定性：沉降、絮凝、转晶等物理稳定性问题。考点49：乳剂 198. 乳剂的定义：互不相溶的两种液体形成的非均相分散体系。 199. 乳剂的类型：水包油型（O/W）、油包水型（W/O）。 200. 乳剂的稳定性：分层、絮凝、转相、破裂等。第三节口服制剂的质量控制考点50：溶出度与释放度 201. 溶出度：药物从固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。 202. 释放度：药物从缓释、控释制剂中释放的速度和程度。考点51：口服制剂的临床应用 203. 口服给药的特点：方便、安全、经济，但受首过效应影响。 204. 影响口服药物吸收的制剂因素：剂型、辅料、制备工艺、粒径等。 205. 食物对口服药物吸收的影响：食物可影响胃排空、改变胃肠道pH、与药物发生相互作用等。备考提示： 2026年《西药一》新增“生命药学”章节，全书新增内容达4.5万字，细节变动较多- 。重点章节为第3章（药物的体内过程）、第4章（药物对机体的作用）、第6章（药物的结构与作用），占分约80%。自2025年起，各科目试卷题量调整为100题，满分为100分，考试时长调整为90分钟- 。以上205个考点覆盖全书七章，建议结合最新教材系统复习，以本清单作为查漏补缺的参考依据。

2026-07-17

·中国抗生素杂志

重庆医科大学附属第一医院牛司强团队 | 嗜黏蛋白阿克曼菌在造血干细胞移植中的研究进展

点击蓝字关注我们作者唐笛娇牛司强* 重庆医科大学附属第一医院检验科，重庆 400016 摘要摘要：近年来，肠道菌群与造血系统之间的相互作用研究取得了极大的进展，正常肠道菌群对稳定状态造血功能具有相关性，迫切需要从大量的肠道菌群中筛选出一种细菌来作为下一代的诊断预后的标志物或者辅助改善临床结局的益生菌。嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila，AKK)属于革兰阴性菌，能够分解肠道黏膜中的黏蛋白，调节消化道、肝脏以及血液中的肠道通透性和炎症反应，触发细胞因子信号传导，从而影响造血。本研究简述了AKK菌影响干细胞移植的免疫机制，以及影响干细胞移植植入、移植物抗宿主病、移植后感染以及细胞和免疫疗法疗效的途径。在本综述中强调了未来研究可能会减少抗生素使用的不良反应的方向，并改善干细胞移植患者的治疗效果。关键词：嗜黏蛋白阿克曼菌；造血干细胞移植；移植免疫；预后 Research progress of Akkermansia muciniphila in hematopoietic stem cell transplantation Abstract In recent years, significant progress has been made in the research on the interaction between the gut microbiota and the hematopoietic system. A large number of literatures support that the normal gut microbiota has a correlation with the stable hematopoietic function. It is an urgent need to screen out a certain bacterium from the vast number of gut bacteria as a diagnostic and prognostic marker for the next generation or a probiotic to assist in improving clinical outcomes. Akkermansia muciniphila (AKK) belongs to Gram-negative bacteria and can decompose mucin in the intestinal mucosa, regulate intestinal permeability and inflammatory responses in the digestive tract, liver, and blood, trigger cytokine signal transduction, and thereby affect hematopoiesis. This study briefly describes the immune mechanism of AKK bacteria affecting stem cell transplantation and the pathways through which it affects the engraftment of stem cell transplantation, graft-versus-host disease, post-transplantation infection, and the efficacy of cell and immunotherapy in patients undergoing stem cell transplantation. In this review, we emphasize the direction of future research that may reduce the adverse reactions of antibiotic use and improve the treatment outcomes of patients undergoing stem cell transplantation. Key words Akkermansia muciniphila; Hematopoietic stem cell transplantation; Transplantation immunity; Prognosis 人体的胃肠道与外界有着巨大的接触面积，并被数百万亿的微生物——肠道微生物群(gutmicrobiota)所占据，因此胃肠道被认为是“人类的第二基因组”，人体内估计有100至1500万亿个微生物[1]。大量研究表明，这些微生物不仅参与了肠道屏障的完整性，近年来，肠道菌群在肿瘤、自身免疫性疾病、神经代谢性疾病中的作用[2-4]，正受到越来越多的研究和关注，其中在2004年发现的嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila,AKK)是一种定植于肠道黏膜的黏液分解细菌[5]，不但在维持肠道健康方面发挥着重要作用，众多研究表明，这种共生细菌的缺乏或数量减少与代谢紊乱到炎症性疾病、神经退行性疾病以及某些癌症有关[6]，因为它的热稳定性和可生物制剂化，它利用黏蛋白糖和可以改变宿主健康的机制等独特特性，使AKK菌成为来自肿瘤等多个热门研究领域的极大关注的对象，成为了新一代的潜力益生菌[7]。移植(transplantation)是一些急慢性终末期疾病和肿瘤的根治性疗法，随着免疫抑制剂及抗生素的应用，接受移植的患者日益上升。2022年和2023年我国分别完成了18194例和21714例造血干细胞移植(hematopoietic stem celltransplantation，HSCT)，2022年自体HSCT占6562例(31%)，而异基因HSCT占12632例(69%)；2023年异基因造血干细胞移植为15056例，仍保持69%的份额[8]。移植相关死亡率(transplant-related mortality，TRM)是指由于相关并发症，包括急性移植物抗宿主疾病(aGVHD)和感染，从而限制了HSCT的治疗效果。然而，维持移植物的长期功能以及提高患者生存率仍是移植后面临的关键挑战。共生微生物群在调节移植受者的免疫反应方面发挥着重要作用。但是围手术期使用抗生素以及高剂量免疫抑制剂等过程会导致肠道菌群失调，破坏微生物群与宿主免疫反应之间的相互作用，从而可能导致干细胞移植受者出现感染和排斥等并发症[9]。但是，目前没有准确的检测方法可以衡量HSCT患者感染的风险。因此，临床医生在考虑排斥风险、免疫抑制强度以及其他可能影响患者易感性的因素同时，预防和适应性早期预防性治疗是改善移植预后的关键。 2000年初就有人提出假设，由于细菌与宿主细胞之间存在密切的相互作用，依赖于黏蛋白生长的细菌会更倾向于与人类细胞相互作用，并可能参与免疫信号传递，最终影响健康[10]。AKK菌是少数已被发现能调节肠道屏障的人类肠道细菌之一[5]。最近，人们越来越认识到肠道微生物群在与HSCT后相关感染中的作用[11]，大多数已记录的细菌感染都起源于消化道。虽然AKK菌和移植免疫的相关研究尚处于起步阶段，但事实证明在移植免疫中，AKK菌成分在改善代谢维持宿主免疫机制方面也发挥着重要作用[12]，了解AKK菌与预后和复发相关的并发症(如感染和GVHD)之间的关系，AKK菌在HSCT感染中的作用，以及如何通过改变它来预防和治疗感染，对于改善移植后患者的预后至关重要。这篇综述总结并讨论了HSCT术后患者AKK菌的变化及其可能的作用机制，以及体内外和临床研究中有关肠道菌群AKK菌失调对移植预后影响的证据，并探讨了其作为诊断和预后生物标志物的潜力。希望对HSCT术后患者微生物群的功能和构成有更深入的了解，能够有助于未来制定临床策略以恢复正常的微生物群，并促进HSCT的临床管理。 1 AKK菌的生物学特性及在HSCT中的可能免疫调节机制 AKK菌是一种广泛存在于人和非灵长动物肠道中的革兰阴性厌氧菌，在肠道菌群中占比0~4%[6]，作为肠道微生物组的重要成员，AKK菌发挥其代谢特性主要归因于黏蛋白降解酶，黏蛋白降解释放聚糖以促进黏蛋白降解细菌的生长[13]，并影响其他肠道微生物。肠道黏液层主要由黏蛋白组成，这是一种装饰有丰富糖蛋白的蛋白质，可以保护肠道细胞，理论上其分解一直被认为是一种可能导致宿主肠道功能紊乱的特性。然而事实恰好相反，AKK菌有助于维持健康的肠道屏障，从而调节免疫功能，并限制炎症的发生[14]。它可以靶向宿主肠道细胞，参与调控肠道屏障功能、抗微生物肽产生、免疫调节、黏液层厚度及炎症调节。另一方面AKK菌通过调节线粒体活性、产热、炎症及脂质和葡萄糖代谢，影响代谢健康[15]，它利用黏蛋白糖和可以改变宿主健康的机制的独特特性，使它正成为一种研究其调节人类健康和肠道微生物组结构能力的模式生物，并已导致商业产品、遗传学模型和可能的益生菌配方的出现。经巴氏杀菌的AKK菌细胞已被欧洲食品安全局(EFSA)确定为安全的食品成分[7]。分析显示AKK菌是体外利用黏蛋白的最活跃的菌株，黏液层由外层的凝胶形成层构成，为细菌提供了栖息地，内层不含细菌。由于AKK菌能够利用唾液酸酶和果胶酶分解黏蛋白，因此能够进入内层。研究表明AKK菌的一种β-N-乙酰半乳糖胺酶(Amuc_2109)，参与黏蛋白的分解。相反，AKK菌过度分解黏蛋白可能导致黏膜成分的改变，扰乱黏液层的稳态，并加剧炎症，如由致病细菌沙门菌引起的感染情况[13]。AKK菌还通过Wnt/β-连环蛋白信号通路激活肠道细胞的增殖，从而修复受损的肠道黏膜。这一修复过程伴随着mRNA编码分泌蛋表达上调、杯状细胞数量增加以及结肠长度和隐窝深度改善[6,14]。因此AKK菌对黏液层的修复也伴随着肠上皮细胞的更新。在体液免疫方面人们早就观察到了AKK菌和白介素的相关性，VanBeek等描述了在AKK菌刺激下，随着年龄的增长，脾细胞和巨噬细胞的反应发生了改变，这种改变受到AKK菌的调节，降低了促炎性肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)的水平[15]。AKK菌还增加了年轻脾细胞和巨噬细胞在炎症条件下IL-10的产生。口服给予经巴氏消毒的AKK菌可以显著减少由H7N9病毒感染引起的小鼠体重减轻和死亡，降低肺部病毒滴度和IL-1β和IL-6水平。在C57BL/6小鼠中，通过口服给予AKK菌可以减轻由刀豆蛋白A引起的肝脏损伤，包括改变转氨酶活性和肝细胞凋亡，并降低IL-2、IFN-γ、IL-12p40和IL-1b等促炎细胞因子的水平。研究还表明，AKK菌能够显著减轻TNF-α升高引起的肠道上皮细胞的炎症和凋亡[16-18]。研究发现AKK菌通过Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)在移植宿主-微生物相互作用中发挥重要的免疫调节作用。TLR被免疫系统识别，可刺激TLR2和TLR4，但不刺激TLR5和TLR9[19]。该菌可以通过其鞭毛、脂多糖、外膜囊泡(outer membrane vesicles,OMVs)以及其他产物(如分泌蛋白)和代谢产物与宿主相互作用。这种识别触发了由细胞因子介导的免疫反应。此外，已发现多种源自AKK菌的代谢物对维持肠道黏膜稳态具有显著影响[7]。 1.1 外膜蛋白和分泌蛋白 AKK菌中最丰富的外膜蛋白是PilQ(Amuc_1098)，是一种分子量为95kDa的IV型菌毛分泌蛋白[7]，Ⅳ型纤毛与多种细胞功能有关，包括附着、运动和生物膜形成，AKK菌基因组它含有几种Ⅳ型纤毛蛋白，并且这个基因簇的产物富集在膜蛋白和细胞壁蛋白的亚组中，Amuc_1098被解释为Ⅳ型纤毛蛋白中的PilQ，并被证实定位于外膜中[20]。PilQ蛋白是一种多功能因子，可促进细菌与肠道上皮细胞的黏附，增强运动、分子运输和生物膜形成，使细菌能够在肠道内定居和繁殖。尽管已经有人提出肠道微生物来源的IV型菌毛与宿主细胞之间的潜在相互作用[21]，但目前需要更多的证据来阐明AKK菌通过PilQ对宿主免疫系统产生影响的确切作用和潜在机制。 1.2 外膜蛋白Amuc_1100 外膜蛋白Amuc_1100是一种32kDa的蛋白质，是AKK菌外膜最丰富的菌毛样蛋白质之一，也是行使其免疫功能的主要蛋白。Amuc_1100在结构上与Ⅳ型纤毛系统中的PilQ相似，Amuc_1100具有免疫刺激作用，由特定的Ⅳ型菌毛基因簇编码。巴氏灭菌的Amuc_1100及基因工程蛋白Amuc_1100仍具有活性及热稳定性，并且可以单独行使AKK菌保护肠道屏障，调节肠道免疫反应[22]。有效预防与治疗肥胖症、糖尿病，改善肠炎及增强PD-1阻断剂治疗癌症的效果[20,22-23]，Amuc_1100是可以量产的新型益生元非常好的目标选择，由于AKK菌难以培养，因此Amuc_1100更加具有临床应用的优势。Amuc_1100在肿瘤免疫中的最新研究表明，它可以通过促进巨噬细胞的M1极化、增强细胞毒性T淋巴细胞相关细胞因子的表达并抑制调节性T细胞(Treg)相关细胞因子的表达促进胃癌细胞凋亡[24]。此外，Amuc_1100及其制剂可抑制胃癌肿瘤的生长并增强肿瘤组织中免疫细胞的浸润[23]。同时Amuc_1100通过增强有益细菌并减少潜在致病细菌，调节肠道微生物群来预防感染和减轻脓毒症急性肺损伤，为脓毒症治疗提供了一个新的治疗靶点[4]。这些研究无一例外地给移植患者的肠道菌群免疫调节机制带来了新的思路。 1.3 蛋白9(protein9，P9) 2021年Yoon等鉴定出一个由AKK菌释放的84kDa的蛋白，命名为蛋白9(P9)，由Amuc_1831基因编码，主要功能是体外刺激胰高血糖素样肽1(GLP-1)分泌[25]。这种蛋白质的特性与上述外膜蛋白质不同，主要参与代谢和内分泌调节的过程。这一发现为开发一种新型基于蛋白质的代谢调节药物提供了可能性。除了代谢调节，研究显示P9免疫机制方面，P9和Amuc-1100分别与细胞间黏附分子2(ICAM2)和TLR2结合[25-26]。通过激活刺激肠上皮细胞和巨噬细胞分泌IL-6，进而刺激肠内L细胞分泌GLP1[7,21,25]。目前P9的在免疫调节机制尚未完全阐明，并且对其的认知和利用主要停留在减重和控制血糖方面，然而了解AKK菌在体内肠道中产生的P9的精确水平，或P9是否出现在体内循环中或仅限于胃肠道黏膜部分，将会对P9在其他疾病或者除了代谢调节外的其他功能的研究有重大促进作用。 1.4 其他蛋白成分及耐氧性一种被命名为Amuc_0139的潜在持续表达的胆汁酸转运蛋白可能将细胞内的胆汁酸转运出细胞[27]。AKK菌产生的一种β-N-乙酰半乳糖苷酶——Amuc_2109，该酶参与黏蛋白的降解，该研究还报告了其晶体结构及其作为一种在广泛的温度和pH范围内对N-乙酰葡萄糖胺具有特异性的水解酶的活性[28]。AKK菌还可以在有氧环境中通过使用细胞色素bd复合体(Amuc_1694-Amuc_1965)作为末端氧化酶来进行呼吸，研究表明AKK菌并不是严格厌氧菌，可以适应有氧条件下生存，在有氧条件下的存活率为90%，且在纳米摩尔浓度的氧气中生长得更快、产量更高，在4℃和22℃下，72h内AKK菌有较高的存活率[26]。AKK菌过表达过氧化氢酶HPII、烷基氢过氧化物还原酶和超氧化物歧化酶表明将活性氧(ROS)转化为无毒的氧形式。在巨噬细胞和单核细胞中存活24h进一步证明了其处理ROS的能力[16]。为AKK菌作为一种稳定的益生菌产品的出现奠定了基础。 1.5 细胞膜脂质结构a15:0-i15:0PE 2022年，Bae等报道了从AKK菌细胞膜中鉴定出的一种脂质：活性成分(a15:0-i15:0PE)，它是AKK菌脂质膜的主要成分(约占50%)，可以实现AKK菌的免疫调节活性[29]。这种脂质的结构与构成大多数肠道细菌细胞膜的其他二酰PE没有明显差异，但是a15:0-i15:0PE实现其免疫原性需要一种特别的TLR2-1异二聚体(TLR2-TLR1异二聚体)，a15:0-i15:0PE对TNFα有强效诱导作用，它还促进了其他几种细胞因子的释放，包括IL-1β、IL-6和IL-8，这些细胞因子在炎症和免疫反应中起着关键作用[17]，Bae等[29]研究发现即反复低水平刺激TLR2-TLR1异二聚体信号通路可以重置激活阈值，使弱信号被忽略，强信号得到调节，从而有助于维持免疫稳态，AKK菌产生的活性成分(a15:0-i15:0PE)是其促释放的细胞因子抗炎作用的关键成分，并且可能在多种疾病的预防和治疗中具有潜在的应用价值。 1.6 外膜囊泡 2023年，动物实验发现了AKK菌释放的OMVs能够来自共生细菌的OMVs可以通过膜融合选择性促进有益细菌的增殖，触发黏膜IgA反应，激活B细胞和树突状细胞，并通过进入肠道上皮细胞来维持肠道屏障的完整性，上调紧密连接和黏液的表达[30]。在与OMVs结合后，显著延迟了肠癌小鼠肿瘤的生长，在肿瘤和免疫细胞中上调PD-L1。更多的研究证明，AKK菌OMVs可以提高有益共生类群(如乳杆菌属、乳球菌属和瘤胃球菌属)和拟杆菌属(如双歧杆菌属和普雷沃菌属)的丰度，同时减少拟杆菌属(如克雷伯氏菌属)的丰度[31]。OMVs调节肠道微生物群落的作用可能是通过与共生菌种的选择性和直接交流实现的，AKK菌OMVs的成功凸显了使用肠道微生物衍生的OMVs作为自体粪便移植(fecal microbiota transplantation，FMT)替代品的潜力。 1.7 代谢产物在黏液菌的共通特性中，其他细菌也可以通过自身以及特定的产物和成分(如短链脂肪酸、LPS、鞭毛等)影响黏液层，短链脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)的普遍效应是可以促进黏液分泌并增加黏液层厚度。作为黏液专家，AKK菌产生的黏多糖发酵会产生乙酸、丙酸、琥珀酸和1,2-丙二醇，并释放出硫酸盐，AKK菌在维生素B12的存在下可以生产丙酸[32]。虽然AKK菌在肠道中对总体丙酸水平的贡献可能相对于其他主要的丙酸生产者(如拟杆菌)相对较低，但在热量限制或饥饿条件下，AKK菌在动物和人类肠道中丰度都被上调，并且可能对丙酸的产生做出重大贡献[26,29]。乙酸、丙酸和丁酸的免疫调节作用归因于它们与特定受体(即GPR41、GPR43和GPR109A)的相互作用，刺激GLP1和GLP2的分泌，从而参与葡萄糖代谢和肠道屏障功能的调节[24]。SCFA和次级胆汁酸的产生抑制了肠道病原体和病原体，同时丙酸对结肠癌细胞有抗增殖作用[25]。 1.8 其他 AKK菌的脂多糖已经证明可以通过TLR4在宿主中诱导NF-κB和细胞因子的产生，如IL-10[22]。此外，在响应宿主免疫系统时，AKK菌可以通过脂多糖产生一种抗菌肽。AKK菌代谢物还包括了鸟氨酸脂质、γ-氨基丁酸、钴胺素(维生素B12)，鸟氨酸类脂质通过控制滤泡辅助T细胞(TFH)中的ATF3表达来影响肠道黏膜的免疫反应[22]。作为辅因子，钴胺素参与短链脂肪酸的合成。代谢物γ-氨基丁酸(GABA)在调节炎症细胞因子的表达和分泌型免疫球蛋白A(sIgA)的合成方面发挥着关键作用。AKK菌产生的鸟氨酸脂质被发现存在于培养基和其外泌体囊泡中，可调节炎症和抗炎细胞因子的产生，包括IL-10等[18,20]。 2 AKK菌和HSCT的相关性研究近年来，各大顶尖杂志纷纷聚焦于肠道菌群领域，除了代谢和肿瘤，AKK菌在干细胞移植(HSCT)领域的作用也越来越受到重视[11]，the New England Journal of Medicine(NEJM)发表的一项研究对4个中心1362个干细胞移植患者的粪便标本进行16sRNA测序发现，微生物群和造血干细胞移植受者的临床结局之间存在着重要的联系，肠道菌群的多样性越高，移植后死亡率越低[33]。此外，Nature的研究表明，该团队对HSCT患者使用了FMT，结果显示FMT的患者移植后中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞数量高于非FMT患者。其中细菌属Faecalibacterium,Ruminococcus和AKK菌是增加白细胞最为明显的细菌组合[34]，但是这3种菌属是通过何种机制动态影响白细胞计数的尚不明确，并且该研究未提及3种菌属对淋巴细胞亚群及其他免疫细胞的影响。研究表明AKK菌对干细胞移植的预后和移植后的免疫重建可能存在重要的作用。 2.1 AKK菌和HSCT后感染随着研究的深入，发现AKK菌并不是一切向好的益生菌，2023年在一项针对接受HSCT(n=119)儿童患者的研究中，研究者发现，具有黏蛋白分解能力的细菌，尤其是AKK菌在出现发热的中性粒细胞减少症患者中富集，动物实验发现辐射或化疗会改变小鼠肠道细菌的组成，导致AKK菌增加，而紧密的结肠黏液层变薄。用针对AKK菌或丙酸的抗生素治疗(阿奇霉素和四环素)，接受放疗的小鼠保留了黏液层，减少了结肠中的炎症细胞因子，并改善了体温调节[35]。因此合理减少AKK菌可以减少HSCT后粒缺伴发热的发生，可以通过饮食(热量限制)和代谢物(使用阿奇霉素和四环素抑制丙酸)对AKK菌的丰度进行控制。AKK菌在HSCT后粒缺伴发热主要作用是依赖于其代谢物丙酸，原因可能是丙酸盐可以抑制嗜黏杆菌对L-聚焦的利用和酶代谢[36]。然而HSCT患者血流感染的关键因素除了感染的来源，还有其传播途径也应当引起重视，细菌性血流感染是接受HSCT患者的主要致死原因之一[37]。尽管之前的研究已经表明，病原体可能从肠道微生物群转移到血液中引起感染，但HSCT患者如何在微生物群中获得病原体的机制尚未得到证明，该研究搜集了149名成年HSCT患者在3年内在同一病房住院期间收集的401份粪便样本，进行了高分辨率宏基因组测序，149名患者中有55名(37%)经历了细菌血症，尽管研究中患者之间的医院和室友重叠程度很高，其中一组患者中在医院重叠住院11d，研究者发现了相同的AKK菌株，可能源于前文已经提到AKK菌可以耐氧，在宿主体外存活一段时间[38]。但是总的研究结果表明，多个患者之间共享相同的病原体的现象极为罕见，个体菌株可能共享，如AKK菌，但同居不是驱动改变微生物群组成的主要因素。粪便丁酸浓度降低则与患者接受HSCT后呼吸道病毒感染的进展有关。上述研究结果为临床实践提供了重要的信息，有助于指导抗生素的合理使用，并可能有助于预防和控制医院感染。 2.2 AKK菌和GVHD 急性移植物抗宿主病(aGVHD)是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后导致移植相关死亡的主要原因[8-9]。辐射剂量、移植物来源、调节方案和供体性别与GVHD显著相关，新的研究显示，GVHD已被证实与肠道屏障功能障碍有关，GVHD的发展会导致肠道微生物群发生重大变化，表现为梭状芽孢杆菌向乳酸杆菌或肠杆菌属的细菌转移[39]。研究表明，共生细菌可以是GVHD严重程度的强大调节剂，肠道菌群在GVHD中研究中显示AKK菌的多样性及丰度均和GVHD的发生发展有相关性[40-41]。首次在allo-HSCT的大群体中使用全基因组测序技术的研究显示，该研究纳入150名造血干细胞患者的259份大便，共有36例患者在aHSCT后34d出现aGVHD。aHSCT后早期(1~28d)较低的基因丰富度和较低的Blautia和AKK菌细菌丰度，与较高的aGVHD风险相关[39]。然而另一篇文献则从HSCT后抗生素使用的角度提出了相反的观点，接受allo-HSCT患者会接受抗生素治疗预防感染的同时也杀死了通常认为不致病的肠道细菌，研究者对这些不致病的肠道细菌是否发生作用进行了研究。 857名HSCT后患者回顾性研究发现使用哌拉西林/他唑巴坦治疗中性粒细胞减少性发热与GVHD5年内相关死亡率增加有关，作者利用小鼠HSCT模型，发现使用哌拉西林/他唑巴坦治疗GVHD小鼠选择性地促AKK菌数量增加(P<0.001)，从而导致结肠保护性黏液层的丧失，肠道屏障功能受损(P<0.05)，加重GVHD[42]。并且接受哌拉西林/他唑巴坦治疗的GVHD小鼠的结肠组织中，效应CD4+T细胞的浸润程度有所增加，结肠中性粒细胞表达IL-23的增加，而没有观察到CD8+T细胞的增加。CD8+T淋巴细胞通常与急性GVHD相关，被认为是所有反应性细胞毒性的主要介质[40]，所以其作用机制尚不明确。AKK菌的作用似乎具有双面性，该研究尚不能肯定AKK菌在GVHD中的益生菌作用。临床上通常将免疫抑制剂与抗生素方案联合使用，这进一步增加了宿主与微生物群相互作用的复杂性。他克莫司是用于减少同种异体移植后的排异作用而常用的一种免疫抑制剂，不仅会对免疫系统和移植器官产生长期影响，还会导致移植物受者的代谢紊乱。2023年的一项研究通过小鼠模型评估了他克莫司和抗生素对小鼠肠道腔菌群和血液循环的影响。在治疗的前两天，他克莫司仅仅只迅速地影响了代谢组的变化没有改变肠道微生物群落的组成和结构。治疗7d后的肠道微生物组成和代谢物均发生了显著的变化，其中受影响最大的是菌群是AKK菌[43]，其参与的代谢途径包括一组相互关联的氨基酸、胆汁酸结合、葡萄糖稳态和能量生产。这些发现进一步证实了抗生素和免疫抑制剂(单独使用或联合使用)会迅速且明显地扰乱肠道免疫结构的促炎和抗炎作用。了解免疫抑制环境中的肠道微生物群、代谢活动和免疫细胞之间的复杂关系是开发监测和优化决定移植结果的同种免疫反应策略的先决条件。几乎所有HSCT患者都携带潜伏的单纯疱疹病(HSV)，为了预防HSCT后的GVHD，HSCT患者会预防使用抗病毒的药物，一项针对阿昔洛韦(ACV)和免疫球蛋白(IVIG)对HSCT患者的HSV疗效研究中则和上述的抗生素研究观点不同，作者证明单独使用ACV或IVIG或同时使用这两种药物治疗HSV感染的小鼠，与未感染小鼠相比，导致明显的性别偏倚的菌群失调。接受ACV治疗后的小鼠鉴定出的两个最丰富的OTU(Porphyromonadaceae和AKK菌)，其中，AKK菌的相对丰度与GVHD的发生率呈负相关[44]。对HSCT患者进行长期预防性ACV治疗可能有助于预防GVHD，也可能会损害基于小鼠同种骨髓移植模型的免疫重建。移植时和移植后数月内，会同时使用多种抗细菌、病毒和真菌的药物，上述几项研究旨在提示临床医生，注意细菌病毒感染、抗病毒药物，抗生素、免疫抑制剂和免疫调节生物制剂均可独立或联合导致肠道菌群发生显著变化。总的来说，HSCT患者肠道菌群中的AKK菌在肠道稳态中的作用尚未完全确定，可能与环境有关。根据前人的研究，我们应当选择具有更窄作用范围(尤其是针对厌氧菌)的抗生素，以期预防性ACV治疗，及时监测和调整免疫抑制剂浓度可以预防微生物群落损伤，从而减少GVHD相关的死亡率。 3 总结与展望 AKK菌是一种特殊的细菌，因其对肠道黏液的亲和力以及对人类代谢和黏膜健康的影响而引人注目，这是少数已被发现能调节肠道屏障的人类肠道细菌蛋白质相互作用之一。本文探讨了AKK菌的在HSCT免疫以及其他移植领域中的多样性、生物学功能和作用机制、与宿主/药物(抗生素和免疫抑制剂)的相互作用以及与移植预后的关系。分析了其在干细胞移植应用中的潜在可能性。在HSCT的背景下，代谢紊乱、微生物群和免疫抑制药物之间的相互作用非常复杂。免疫抑制剂(如钙调神经磷酸酶或雷帕霉素靶蛋白抑制剂)与抗生素(如利福平、大环内酯类)或唑类抗真菌治疗之间的药物相互作用应系统性考虑。延迟适当的经验性抗生素治疗都与干细胞移植人群的死亡率增加有关[45]。目前，针对这一特定人群的预防和治疗没有具体的推荐措施。由于免疫抑制，这些感染通常会出现恶化或非典型的病程，死亡率因病原体、免疫抑制程度和诊断速度而有差异。需要早期诊断方法来改善预后。应根据流行病学、临床表现和一些快速诊断程序，在考虑可能的毒性、药动学和与免疫抑制治疗的相互作用的情况下，尽早决定经验性治疗方案。但同之前报道不同，在本综述中，并不单纯和一致地认为AKK菌只有保护肠黏膜改善代谢益生菌作用，在移植免疫领域的研究中AKK菌体现了它的一些负面作用，例如和移植后粒缺伴发热相关。因此如何将相关性转化为因果关系与健康，在AKK菌的质和量方面同时进行深入研究，改善临床试验和干预研究的设计。未来应着眼于将AKK菌研究领域向更具针对性和可能的新应用方向推进。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献（略）引用格式：唐笛娇, 牛司强. 嗜黏蛋白阿克曼菌在造血干细胞移植中的研究进展[J]. 中国抗生素杂志, 2026, 51(6): 705-713. 长按并识别下方二维码查看本期全文 ▼ 点击下方“阅读原文”下载全文 ↓↓↓

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适应症	国家/地区	公司	日期
疱疹性角膜炎	日本	Nitto Medic Co., Ltd.	2007-01-23
单纯疱疹病毒性脑炎	韩国	KYUNG DONG PHARMACEUTICAL Co., Ltd	1986-03-07
唇疱疹	韩国	KYUNG DONG PHARMACEUTICAL Co., Ltd	1986-03-07
水痘	美国	Pharmobedient Consulting LLC	1985-01-25
带状疱疹	中国	湖北科益药业股份有限公司	1985-01-01
水痘带状疱疹病毒感染	中国	湖北科益药业股份有限公司	1985-01-01
生殖器疱疹	美国	Bausch Health US LLC	1982-03-29
单纯疱疹	英国	Burroughs Wellcome	1981-01-01

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HIV感染	临床2期	美国	Glaxo Wellcome Plc	2001-08-31
艾滋病相关复合征	临床阶段不明	美国	Glaxo Wellcome SA	2001-08-31
毛状白斑	临床阶段不明	美国	Glaxo Wellcome SA	2001-08-31

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05098938 (CTgov)	临床3期	唇疱疹	2,020	Sitavig (Sitavig)	夢艱製繭觸艱鹹鹹襯蓋(廠積襯鏇膚簾選構艱廠) = 壓鏇艱鬱選夢窪艱廠構網獵積醖夢鹽鏇選蓋糧 (蓋憲醖簾顧艱鏇夢顧廠, 製壓顧願築築窪製衊築 ~ 鹹艱顧淵範築簾構繭願) 更多	-	2025-09-02
				Placebo (Placebo)	夢艱製繭觸艱鹹鹹襯蓋(廠積襯鏇膚簾選構艱廠) = 鏇淵鏇獵構夢鏇醖糧網網獵積醖夢鹽鏇選蓋糧 (蓋憲醖簾顧艱鏇夢顧廠, 鏇範築襯積鑰襯願願遞 ~ 構積齋壓願齋夢艱蓋鏇) 更多
NCT02073097 (CTgov)	临床1/2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤	48	Pegfilgrastim+Acyclovir+Cyclophosphamide+carfilzomib+prednisone+doxorubicin hydrochloride+Vincristine sulfate+Rituximab	願蓋構壓願網積觸鏇鹽 = 選顧積築構網壓夢憲網簾餘鏇膚夢鏇膚繭夢鏇 (淵網夢齋積衊壓憲選襯, 構構齋廠襯顧憲構製鏇 ~ 製餘醖築範襯餘積廠構) 更多	-	2024-05-29
NCT04988646 (CTgov)	N/A	-	56	Acyclovir (Acyclovir 200 mg Tablet)	網願構壓願鏇蓋顧蓋繭(觸繭獵遞遞衊願顧構遞) = 積廠遞襯鹽窪憲鬱壓糧餘襯顧鏇蓋齋築繭構願 (鹹築觸艱夢壓糧糧襯遞, 244.06) 更多	-	2023-02-08
				Zovirax (Zovirax® 200 mg Tablet)	網願構壓願鏇蓋顧蓋繭(觸繭獵遞遞衊願顧構遞) = 鹹製構襯觸製蓋夢遞醖餘襯顧鏇蓋齋築繭構願 (鹹築觸艱夢壓糧糧襯遞, 258.18) 更多
IRCT20141124020073N2 (Pubmed \| Clin Exp Dent Res)	临床3期	唇疱疹	60	Acyclovir nanofiber patch	鑰鬱範願鏇壓鑰糧鹽鑰(築鹹憲糧艱積夢糧廠觸) = 蓋餘鬱鏇鏇壓齋簾繭憲窪築鬱鏇窪選蓋窪襯積 (壓鹹鹹遞觸繭積壓醖蓋 ) 更多	-	2021-12-05
				Placebo nanofiber patch	鑰鬱範願鏇壓鑰糧鹽鑰(築鹹憲糧艱積夢糧廠觸) = 鹽選積鹽繭衊壓鹽觸繭窪築鬱鏇窪選蓋窪襯積 (壓鹹鹹遞觸繭積壓醖蓋 ) 更多
NCT02265913 (CTgov)	临床3期	唇疱疹	4,076	Acyclovir 5 percent (Perrigo) (Test Product)	淵鏇網襯網蓋獵鹹蓋鑰(顧齋壓襯廠糧襯築蓋蓋) = 鬱窪餘衊觸衊積鏇膚蓋製選獵鹹遞淵範淵壓構 (範簾獵網鏇鏇壓夢網夢, 80.660) 更多	-	2021-01-05
				Acyclovir (Reference Product)	淵鏇網襯網蓋獵鹹蓋鑰(顧齋壓襯廠糧襯築蓋蓋) = 齋壓構醖襯鏇觸壓衊繭製選獵鹹遞淵範淵壓構 (範簾獵網鏇鏇壓夢網夢, 82.840) 更多
NCT00495716 (CTgov)	临床4期	生殖器疱疹	72	acyclovir (Episodic Treatment Arm)	獵齋糧網夢艱簾襯鹹鏇(獵網鏇鏇觸遞廠夢餘鹽) = 鹹餘壓遞餘憲餘網鏇醖壓繭醖餘製廠鏇網觸遞 (醖範網夢糧觸築願鬱衊, 製範簾築鹹廠艱膚鹹鬱 ~ 繭齋窪獵鑰衊築鏇鬱襯) 更多	-	2020-01-29
				acyclovir (Suppressive Therapy Arm)	獵齋糧網夢艱簾襯鹹鏇(獵網鏇鏇觸遞廠夢餘鹽) = 齋觸蓋蓋繭鹹網鏇膚獵壓繭醖餘製廠鏇網觸遞 (醖範網夢糧觸築願鬱衊, 願艱夢艱鏇艱衊蓋艱膚 ~ 衊廠鏇願餘顧繭選選壓) 更多
NCT02152358 (Pubmed \| JAMA Intern Med)	临床4期	疱疹病毒感染	238	Intravenous Acyclovir	淵繭糧憲鬱餘憲齋鹹觸(範構膚網範餘觸壓膚範) = 範願鬱築積製觸鹽鬱齋獵鹽鹽醖鏇夢觸願獵簾 (襯願獵醖鏇獵淵醖簾選 ) 更多	不佳	2019-12-16
				Placebo	淵繭糧憲鬱餘憲齋鹹觸(範構膚網範餘觸壓膚範) = 獵鬱鬱蓋醖製構壓餘憲獵鹽鹽醖鏇夢觸願獵簾 (襯願獵醖鏇獵淵醖簾選 ) 更多
NCMP-10 (SNO2019)	N/A	中枢神经系统肿瘤 HSV-1 \| HSV-2	18	Acyclovir treatment	選廠遞選醖鹹鹽憲糧夢(齋醖膚觸夢願窪壓憲廠) = 選獵夢醖簾蓋糧遞憲簾餘顧艱鏇廠顧衊鏇糧蓋 (選製襯淵淵選網膚願糧 )	积极	2019-11-11
				No Acyclovir treatment	膚醖獵夢糧鬱膚範獵鏇(憲遞齋齋壓鹹顧鑰構鑰) = 醖鹽膚齋鹹觸鹹淵蓋遞衊鏇製遞醖簾範網選製 (糧遞觸襯壓鬱襯窪鬱鬱 )
RICOVER-60 and OPTIMAL > 60 (ICML2017 \| ASCO2017)	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤	-	R-CHOP with ciprofloxazine	鹽積範簾築鑰選膚鑰願(繭窪襯窪觸簾憲鹽積膚) = 鬱糧壓鹹鏇鏇壓積網壓鑰遞艱蓋遞鬱鹹願鏇鏇 (糧鏇壓網簾鬱顧遞艱構 ) 更多	积极	2017-06-07
				R-CHOP with cotrimoxazole and aciclovir in addition to ciprofloxazine	鹽積範簾築鑰選膚鑰願(繭窪襯窪觸簾憲鹽積膚) = 簾廠廠簾醖鏇廠製構選鑰遞艱蓋遞鬱鹹願鏇鏇 (糧鏇壓網簾鬱顧遞艱構 ) 更多
NCT00362297 (CTgov)	临床4期	生殖器疱疹	31	valacyclovir (Standard Dose)	繭艱築簾餘艱構願鏇範(廠襯淵築艱衊憲簾鑰廠) = 艱鑰襯願糧廠觸範構簾鬱構鏇鏇選顧餘夢鹹淵 (襯簾鑰鏇餘網醖蓋遞範, 膚糧鏇顧遞衊壓衊壓觸 ~ 網廠願願襯積鑰簾醖齋) 更多	-	2014-10-08
				acyclovir (High-dose)	繭艱築簾餘艱構願鏇範(廠襯淵築艱衊憲簾鑰廠) = 齋顧廠遞窪鹽範積窪鹹鬱構鏇鏇選顧餘夢鹹淵 (襯簾鑰鏇餘網醖蓋遞範, 鹹淵醖願壓獵製窪蓋窪 ~ 蓋醖選顧鹽遞衊窪壓築) 更多