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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注摘要化学仿制药（注册分类3，4，5.2）的申请及质量与疗效一致性评价所选用的参比制剂均应在国家药品监督管理局发布的参比制剂目录中，我国仿制药参比制剂目录收载的品种有多种来源，其中相当一部分未在我国上市。对于收录的参比制剂，目录中也仅提供有限信息。参比制剂的整个产品生命周期中受到各种因素影响导致不可避免地发生各种变更，但无法在目录中及时体现。本文通过调查国内外参比制剂相关信息和数据库，针对存在的问题进行分析和归类，探索性提出构建参比制剂数据库的设想，进而使我国的参比制剂目录与来源国信息实现动态关联，提高使用效率和质量，更好地为仿制药研发、检验、审评和监管提供服务与支持。【关键词】仿制药；参比制剂；动态管理；国家药品监督管理局；治疗等效性；药品生产质量管理规范化学仿制药（generic drugs）参比制剂（reference listed drugs，RLD）的选择和确定是顺利开展仿制药研究的首要工作，RLD遴选应以为公众提供高质量的仿制药品为目标。2019年3月25日，我国国家药品监督管理局药品审评中心《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告（2019年第25号）》以及2019年8月5日《关于在审化学仿制药参比制剂有关事宜的通知》中[1-2]，明确将RLD的应用范围扩大到仿制药（注册分类3，4，5.2）的申请和审评过程中。但是，不同于美国、日本或欧盟等管理规范的国家/地区的RLD管理，我国仿制药RLD目录收载的品种中有相当一部分来自其他国家或地区（欧洲、美国、日本等），并未在我国上市。对于收录的RLD，目录中也仅提供有限信息，在其整个产品生命周期中，由于受到各种因素影响导致不可避免地发生各种变更，但无法在目录中全面体现。本文通过探讨分析现行化学仿制药RLD目录中可能存在的问题，研究如何合理动态管理我国的RLD，为构建我国RLD数据库提供思路和依据。01背景介绍RLD是在临床应用中可与仿制药互换使用的药品，一般是质量、安全性和有效性均已确立的原研药品（innovator product）。当原研药品已经撤市或者并不总是容易购买获得时，市场上使用最广泛的同品种仿制药（market leader）或者某个国家/地区最早上市的品种也可以被用作对照药品[3]。国外通常会建立稳定的RLD制度，在药品监管体系内对RLD进行动态管理。例如，美国主要通过《经过治疗等同性评价批准的药品（橙皮书）》[Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations（Orange Book），以下简称“橙皮书”]对美国FDA批准上市的化学药品进行管理[4]，明确指定每个品种、规格的RLD。美国橙皮书每年发布一版，同时根据变化情况每个月发布增补版，也可以利用每月更新的电子版橙皮书数据库（orange book database）体现RLD的变化情况[5]，实现对RLD的动态管理，其中相当一部分RLD并未在我国批准上市。例如，第1~57批已发RLD目录中，国内上市药品RLD总计1370个，占比26%；未进口药品RLD总计3859个，占比约74%[6]。这些国外上市品种被收录到RLD目录后，在持证商发生变更、药品通用名称更新等情况下，我国采取滚动更新方式在后续发布的目录批次中予以更新，但在来源国其他可能影响产品可及性和质量的信息以及监管状态的变化，却无法在我国的RLD目录中及时体现。同时，对于国内已批准上市的RLD（国内已上市的原研药品和经审核确定的国外原研制药企业在中国境内生产或经技术转移生产的药品），在生命周期中受到我国各种监管手段的制约可能会影响其市场可及性和质量，也未能在现行目录中有效体现。02我国化学仿制药RLD问题分析自2017年3月17日第1批目录发布以来[7]，截至2024年6月17日，我国已发布了81批RLD目录。虽然每批目录都要经历严格的论证和公示程序，但在实际应用过程中还是会不可避免地出现各种问题。为了便于相关人员更好地使用目录，本文将目前发布的RLD中存在的问题进行分析和归类，具体情况可分为以下几个方面。2.1 RLD的名称2.1.1 英文名称由于不同国家/地区对于产品命名的习惯和要求不同，RLD的英文名称也会有所差异。我国仿制药RLD目录中的英文名称多数为该品种在我国同类产品中的英文翻译，所以可能与来源国的产品名称不同，从而造成检索的不便。例如，头孢氨苄在我国RLD目录中的翻译为cefalexin，而美国橙皮书为cephalexin；阿昔洛韦在我国RLD目录中的翻译为aciclovir，而美国橙皮书为acyclovir；维生素K1在我国RLD目录中的翻译为vitamin K1，而美国橙皮书为phytonadione。还有些属于名称翻译错误，例如硫酸长春新碱翻译为vincriscristine（见表1）。▲表1-我国仿制药 ＲＬＤ 目录中的英文名称错误示例2.1.2 同一名称对应多个RLD我国RLD目录中收录的品种，每1个条目序号对应1种规格的RLD，有助于企业准确查找对应的RLD。但对于某些原研产品，上市后可能会开发新的临床适应证，从而导致新的制剂品种批准上市，如果2个品种在工艺处方上有所差别，则视为不同的品种。例如，我国RLD目录中序号为67⁃45的度他雄胺软胶囊（0.5mg），持证商为葛兰素·史克株式会社（グラクソ·スミスクライン株式会社），但是该持证商对于这一规格拥有2种产品，商品名、处方工艺、产品包装和临床适应证均有所差异（见表2和图1），不利于企业选择合适的RLD。▲表2-度他雄胺软胶囊（０.５ ｍｇ）的2种RLD▲图1-度他雄胺软胶囊上市内包装图2.2 RLD的多种包装销售形式商品名和持证商是我国仿制药RLD目录中提供的重要参考信息，但对来源于美国橙皮书的RLD，除了持证商自身的销售形式，还可能采用其他多种包装形式进行销售。例如授权仿制药、重包装、重贴标和自有品牌经销商等，其形式的差别仅在内、外包装上，且均在美国FDA的法规监管体系之内，因此符合我国《已发布参比制剂有关事宜说明》中对于RLD的相关要求，可以作为RLD用于药学研究和生物等效性研究（bioequivalency，BE）。美国橙皮书也明确指出：“橙皮书中仅列出持证商名称，如果持证商的名称未出现在包装标签上，则可通过国家药品编码（national drug code，NDC）目录将该产品与橙皮书中的持证商关联起来”，关于NDC目录、授权仿制药、重包装、重贴标和自有品牌经销商的内容已在相关论文中介绍[8-10]。对于我国RLD目录中收录的来源于美国橙皮书的品种，持证商可能不销售自身的包装形式，市场上RLD也以其他几种形式出现，包装上并不能看到商品名和持证商名称。例如，我国RLD目录中序号为10⁃25的单硝酸异山梨酯片（10mg），其持证商和商品名分别为Kremers urban Pharmaceuticals公司/ECI Pharma⁃ceuticals公司和Monoket，检索NDC目录，当前在美国上市销售的形式仅有授权仿制药的形式（见表3），以相应的NDC号“81665⁃102⁃10”和“62175⁃106⁃01”为关键词，在DailyMed产品标签库进行检索，可得到授权仿制药的上市包装，持证商和商品名均未能在销售包装上体现（见图3和图4）。检索美国已批准药品库（Drugs@FDA：FDA approved drug products）可知，持证商自身包装的NDC号为62175⁃3610⁃1[11]，目前在DailyMed产品标签库中并无备案。▲表3-单硝酸异山梨酯片（10ｍｇ）RLD的NDC目录检索结果▲图2-Omnivium Pharmaceuticals 公司授权仿制药单硝酸异山梨酯片的上市包装图▲图3-Lannett Company 公司授权仿制药单硝酸异山梨酯片的上市包装图2.3 治疗等效性（therapeutic equivalence，TE）评价代码的影响美国橙皮书中的多源性处方药会被分配相应的TE评价代码作为临床药品选择的公共信息[4]。TE代码具有2种基本类型，分别用首字母A和B表示，以区别不同的TE类别。首字母A表示美国FDA认为该产品与其他药学等效的产品治疗等效，如果不存在已知或可疑的生物等效性问题，根据剂型的不同，分别被指定为AA，AN，AO，AP或AT等；如果存在实际或可能的生物等效性问题，但已经被充分的体内（in vivo）或体外（in vitro）研究证明生物等效，则被指定为AB。首字母B表示美国FDA认为该产品与其他药学等效的产品并非治疗等效，这些产品一般存在实际或可能的生物等效性问题，尚未经充分研究证明生物等效，根据剂型的不同，分别被指定为BC，BD，BE，BN，BP，BR，BS，BT，BX或B∗等。我国在遴选RLD时，并未要求对TE评价代码进行考察。因此，目录中某些RLD的代码为B，可能影响生物等效性临床试验的成功率，引发仿制药开发的风险。我国RLD目录中部分TE评价代码为B的品种见表4。▲表4-我国仿制药 RLD 目录中 T 评价代码为 B的品种示例2.4 风险评估与减轻策略（risk evaluation and mitigation strategy，REMS）的影响REMS是根据2007年美国《食品药品管理法修正案》（Food and Drug Administration Amendments Act，FDAAA）引入的一项药品制约机制。根据FDAAA的要求，美国FDA在必要的情况下，可以要求制剂生产商通过REMS管理药品和生物制品相关已知或潜在风险，确保其效益大于风险[12]。REMS涉及RLD，一般无法通过常规的销售渠道获得，RLD公司认为向仿制药申请人提供充足的已上市RLD将违反REMS，从而限制其获得足够数量的RLD开展相关研究。因此，在REMS的执行过程中会不同程度地影响到相关产品的市场可及性。2020年8月14日之前，REMS中共有15个品种（26个规格）已收载于我国仿制药RLD目录且仅有美国橙皮书来源，目前仍有12个品种（21个规格）仅有美国橙皮书来源（见表5）。▲表5-收载于我国仿制药RLD目录且仅有美国橙皮书来源的REMS品种列表2.5 药品生产质量管理规范（good manufacture practice，GMP）合规性的影响GMP是从事药品生产和质量管理的基本准则，只有在符合GMP的条件下生产的药品才可以上市销售。RLD生产企业的GMP符合状态是判断和确定其产品质量和可及性的重要依据和保证[13]。我国仿制药RLD目录中收录的RLD也可能由于生产企业违反GMP的要求而被停止销售，从而影响其市场可及性。根据2017年以来我国发布的不符合c检查公告的情况，对可能受到影响的RLD进行了汇总，见表6。▲表6-我国仿制药RLD目录中受GMP合规性影响的品种示例2.6 亚硝胺类杂质事件的影响RLD的可及性也会受到某些突发事件的影响，如亚硝胺类杂质事件。2018年6月，某些药品被报道可能出现亚硝胺类杂质，受到影响的品种共有5类：沙坦类、含二甲双胍类、雷尼替丁类、利福平类和酒石酸伐尼克兰片[14]。美国FDA和欧洲EMA均采取了相应的控制策略，受到影响的品种可能面临召回或撤市的风险，从而在一定程度上影响了我国RLD的可及性。我国RLD目录中可能受影响的品种汇总见表7。▲表7-我国仿制药RLD目录中受亚硝胺类杂质事件影响的品种汇总2.7 RLD撤市的影响RLD批准上市后，在其产品生命周期中，基于各种非安全性原因也会出现停售和撤市的情况，从而影响产品的可及性。我国RLD目录中收录的某些品种为国内上市的原研药品，但是这些药品之后申请注销药品批准文号，在我国市场上不再可及，从而影响RLD的可及性。自2017年以来，我国共发布26批药品注册证书注销的公告[15]，受到影响的RLD共计63个。部分受到影响的RLD见表8。▲表8-我国仿制药RLD目录中受药品注册证书注销影响的品种示例03我国化学仿制药RLD数据库构建的探讨药品经审批上市后，在其全生命周期内会经历各种变更，RLD作为仿制药开发的对照药物也不可避免地会产生各种变化。截至2023年底，我国已发布2516个品种（6714个规格）的RLD，构建我国的化学仿制药RLD数据库是对这些RLD进行动态管理的有效解决方案[16]。数据库以每个RLD规格作为基本单元，在国家药品监督管理局发布RLD信息的基础上，对后期发生的各种变化，根据收集到的信息及其影响大小进行分类管理，可包括关联信息、支持信息、警示信息和警告信息等，设计的具体示例见表9。其中，第1~8项为基础信息；第9项为关联信息，如增加持证商、商品名或英文名称更正等滚动信息以及《化学仿制药参比制剂目录（征求意见稿）》的信息等；第10项为支持信息，如RLD产品市场可及信息、GMP合规信息用于对比；第11项为警示信息，主要为可能存在问题但影响较小，如名称、TE评价代码、REMS品种等；第12项为警示信息，主要为存在问题且影响较大，如亚硝胺杂质、GMP不合规、产品撤市等。▲表9-我国仿制药RLD数据库品规单元内容设计示例04讨论我国化学仿制药RLD的遴选工作经历了从无到有、不断完善的发展过程。我国RLD的遴选有其独有的时代特点和要求，在发展过程中会不可避免地产生各种问题，应该通过对这些问题的研究，针对性地提出综合性解决方案。目前我国主要采用每批滚动更新的方式进行勘误，但是随着修订、更新或调整需求的增加，这种方法很难及时反映出RLD的动态变化。RLD数据库是解决这个问题的理想选择，通过构建RLD数据库可以使我国的RLD目录与来源国信息实现动态关联，提高使用效率和质量，使其更好地为仿制药研发、检验、审评和监管提供服务和支持。新药述评与坛·新药述评参考文献[1]国家药品监督管理局药品审评中心，关于发布化学仿制药参比制剂遵选与确定程序的公告(2019 年第25 号)[EB/0L].12019-03-25].hip://www.cde. og.cn/news. do? method= viewlnfoCommon&id= 314893.[2]国家药品监督管理局药品审评中心，关于在审化学仿制药参比制剂有关事宜的通知[EB/0L].[2019-08-05].htp://www.cde.org.cnnews.do? method =viewInfoCommon&id =314915.[3]World Health 0iganization. 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