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筛选、机制、耐药与成药性并行，搭建从初步命中到候选物确认的研发路径 上一篇，我们讨论了VZV药物“为什么值得立项”：面对已经存在的经典治疗，新项目必须明确目标患者、治疗场景和差异化价值，而不能仅凭“具有抗病毒活性”定义开发机会。 立项之后，问题随之变得更加具体：一批化合物中出现了活性信号，哪些值得复筛？一个分子的EC₅₀优于阳性对照，是否足以进入下一阶段？病毒核酸下降，是否意味着抗病毒作用已经得到充分验证？一种新机制，又该如何证明其真正具有开发意义？ 这些问题，共同指向VZV研发的核心挑战：把一个实验中的活性信号，逐步转化为经得住重复验证、机制解释和转化判断的候选物。 本篇将沿着“发现策略—活性确认—先导优化—机制与耐药—转化决策”的主线，解析VZV药物研发需要跨越的关键关卡。 01 发现策略： 先确定要解决什么问题， 再选择如何找到分子 1.1表型筛选： 先找到有效信号，但不能止步于信号 表型筛选从病毒感染相关变化出发，寻找能够降低感染、病毒抗原表达或其他病毒相关信号的受试物。VZV研究中，病斑减少、抗原检测以及报告病毒读数，均有相应的方法学基础。[1–3] 这类路线的价值，在于能够在细胞感染背景下发现活性，不必在起点就完全掌握作用靶点。但它也带来一个问题：感染信号下降，可能源于不同原因。 候选物可能直接作用于病毒过程，也可能改变宿主细胞状态；还可能干扰检测系统，使读数下降而真实感染并未相应减少。因此，表型命中只是发现过程的开始，不能同时充当机制证据和开发结论。 更合理的工作逻辑是：初筛发现信号 → 复筛确认浓度依赖性 → 排查细胞毒性与检测干扰 → 通过独立终点验证 → 再进入机制与成药性研究。 其中每一步都应减少一种具体的不确定性，而不是简单重复同一实验。 1.2靶点导向发现： 机制假设越明确，越需要验证其在感染中的意义 靶点导向路线从病毒复制所需的特定功能出发，寻找或优化相应抑制剂。阿米那韦提供了具有代表性的方向：其作用于疱疹病毒解旋酶-引物酶复合体，并具有抗HSV和VZV活性，说明VZV药物开发并非只能围绕经典DNA聚合酶相关路线展开。[4] 但“能够作用于一个重要靶点”与“能够在细胞中有效抑制病毒”之间，仍然需要实验连接。对于这类项目，建议从起点就同时保留两个问题： •在靶点或功能层面，候选物是否产生了预期作用？ •在完整感染体系中，这种作用是否能够转化为具有选择性的抗病毒活性？ 如果只有靶点结果而没有感染表型，开发意义仍不完整；如果只有细胞活性而缺少机制支持，则不能直接把原有靶点假设写成已证实结论。 1.3前药、结构与制剂优化： 创新也可以来自“如何有效到达” 并非每个项目都必须从全新靶点起步。第一篇讨论过的前药策略，已经提示另一类研发逻辑：在保留有效作用基础的同时，改善分子的应用条件。对于这类路线，早期应特别关注产品优势究竟来自哪里： •是活性形式更容易进入细胞？ •是口服或目标给药途径下的暴露改善？ •是在拟定组织中更有可能维持有效作用？ •还是给药方案更符合目标患者的使用需求？ 这些问题应成为优化目标，而不是等到活性筛选完成后再补充解释。尤其需要避免一种判断偏差：把某个细胞体系中更低的EC₅₀，直接当作体内暴露更好或临床剂量更低的证明。 02 第一道关卡： 确认活性真实，而不是被检测体系“放大” 2.1 VZV活性数值具有实验背景， 不能脱离条件比较 研发过程中最常见的比较，是将候选物EC₅₀与阳性药或文献数据并排展示。但EC₅₀并不是脱离实验体系独立存在的分子常数。 既往VZV方法学研究比较过细胞相关病毒与游离病毒条件下的药物敏感性评价；不同研究也采用病斑减少、晚期抗原合成减少或荧光报告等终点。这些差异意味着，活性数值必须连同方法背景一起理解。[2,3,5] 因此，一份有解释力的药效结果，不应只有一个数值，还应说明： •使用什么病毒株和细胞体系； •活性基于什么终点计算； •是否获得完整、可解释的剂量—反应关系； •阳性对照是否表现正常； •不同实验批次是否支持一致结论。 文献对标适合帮助判断研究范围，但候选物的关键比较，仍应尽可能放在一致且经过确认的体系中完成。 2.2先区分原始读数，再讨论计算指标 以病斑减少试验为例，病斑数量是直接读数；相对于病毒对照计算出的抑制率，是归一化结果；由浓度—反应关系计算的EC₅₀，则是进一步形成的活性指标。VZV研究中，EC₅₀可定义为使病毒病斑形成减少50%的药物浓度。[1] 如果使用其他终点，EC₅₀反映的就是相应终点的50%抑制，而不应默认等同于所有病毒过程均被抑制50%。这一点看似基础，却直接决定研发报告是否清楚：“EC₅₀为多少”之后，还需要补上“基于什么检测终点”。 对于EC₉₀等更高抑制水平指标，也不宜在曲线覆盖不足或拟合不稳定时强行给出确定数值。 2.3细胞毒性必须与药效一起看 药物处理后病毒信号明显下降，但同时细胞数量或状态也受到较大影响，这类结果不能仅凭抑制率认定为优质命中。VZV候选物研究中已有同步评价抗病毒活性与细胞毒性的做法，通过EC₅₀和CC₅₀等指标共同描述体外表现。[6] 研发阶段建议重点回答： •抗病毒作用出现的浓度范围，是否与明显细胞损伤分离？ •细胞状态变化是否可能影响检测终点？ •当药效改善时，选择性是否同步改善？ •数据未达到50%毒性时，是否如实报告测试范围，而不是强行生成一个CC₅₀？ 体外选择性分析的价值，是帮助筛选和排序，不是替代完整的安全性研究。早期报告应避免将其直接命名为“临床安全窗”。 03 第二道关卡： 用相互补充的终点，让活性结论更可信 3.1不同检测回答不同问题 在VZV研发中，一个读数很难覆盖全部药效信息。 检测维度 主要关注的问题 不宜直接外推的结论 抗病毒表型 感染相关表型是否受到抑制？ 不能单独确认分子靶点 病毒核酸 病毒DNA水平如何变化？ 不等同于感染性病毒已被清除 病毒抗原或报告信号 病毒相关表达或信号是否减少？ 不能排除检测干扰或自动替代感染性结果 感染性评价 样本中具有感染能力的病毒如何变化？ 不能单独证明体内或临床获益 病斑法、抗原法和报告病毒法在VZV研究中已有应用；感染性检测与核酸、蛋白相关检测所提供的信息也不相同。[2,3,7] 因此，多终点评价的意义，不是为了增加报告页数，而是让不同结果相互支持或揭示矛盾。 3.2结果不一致时，不要急于挑选“最好看的一个” 假设某候选物表现出明显病毒核酸下降，但抗病毒表型变化较弱；或者报告信号下降明显，独立病毒学终点却不支持同等变化。此时，更有价值的动作不是舍弃不理想结果，而是提出可检验的问题： •终点反映的感染阶段是否不同？ •采样与观察窗口是否适合？ •是否存在细胞状态或检测干扰？ •化合物稳定性、有效暴露或实验重复性是否需要排查？ 这些问题未解决前，不宜过早将差异解释为“独特机制”。一个能够推动研发决策的报告，应同时保留支持证据、矛盾证据和待验证假设。 04 第三道关卡： 中和与抗病毒活性要区分，也要合理连接 中和检测可以成为平台服务的重要组成部分，但在研发叙事中需要与小分子抗病毒评价分开。 4.1先按样品类型明确评价任务 建议在项目设计中作如下区分： •小分子候选物：重点评价抗病毒活性、细胞毒性及病毒核酸变化。 •抗体等生物学样品：根据其预期作用，设计中和功能与其他适用评价。 •血清等样品：按研究目的分析中和表现，不直接套用小分子候选物的排序逻辑。 这里的关键不是名称不同，而是样品属性、作用假设及指标含义不同。不同类型结果不宜仅因为都能表示为“50%抑制”就直接横向比较。 4.2 VZV的感染形式，是功能解释的重要背景 VZV药物评价中，细胞相关病毒与游离病毒的使用本身就是方法学变量，已有研究专门比较相关条件。[5] 因此，在中和报告和服务沟通中，建议明确检测采用的病毒制备形式、样品作用条件及结果适用范围。如果某体系主要评价对初始感染的抑制，就不应在缺少进一步证据时，将结果直接扩展为“全面阻断细胞间传播”。中和检测的价值，应建立在检测问题定义清楚的基础上，而不是只交付一个效价。 05 第四道关卡： 机制研究要形成证据链，而不是停留在推测 5.1从“可能相关”到“支持因果”，需要不同层次的证据 机制研究常见的起点，包括作用阶段线索、靶点功能变化、耐药相关变异，以及已有化学结构与药理信息。但这些证据并不处在同一层级。 •加药时序研究，可以帮助缩小可能的作用环节； •与某靶点相关的功能结果，可以支持机制假设； •药物敏感性变化与特定变异相伴，可以提供遗传学线索； •进一步的功能或遗传学验证，有助于增强因果解释。 VZV研究中，已有将耐药表型、序列分析以及标记救援等证据结合的案例，说明机制判断可以从相关性进一步走向功能验证。[8] 这类研究应围绕具体假设展开，而不是把所有技术项目都作为固定套餐。 5.2 RNA、DNA或蛋白变化，不自动等于直接靶点 病毒相关分子水平下降，可以作为药效证据，但通常不足以单独确认直接作用对象。在撰写研发结论时，建议区分三类语言： •“观察到”：描述实验事实； •“支持”：说明结果与某种机制解释一致； •“证实”：保留给有充分因果证据支持的结论。 这种语言分层不是保守，而是让后续研究能够在明确的证据基础上继续推进。 06 第五道关卡： 新机制不能替代耐药验证 6.1先明确耐药背景，再讨论覆盖能力 VZV耐药分析中，病毒胸苷激酶基因ORF36和DNA聚合酶基因ORF28是重要关注对象。相关专业实验室的VZV耐药检测，也主要围绕这些基因开展序列分析。[9] 既往临床研究曾观察到，治疗过程中分离株的阿昔洛韦敏感性下降，并伴随胸苷激酶基因终止突变；这说明表型与基因信息结合，能够为耐药解释提供支持。[2] 但对于一个新候选物，“不依赖经典活化路径”只是研究理由，不是覆盖所有耐药株的证明。建议将耐药问题分为两类：现有耐药背景下，候选物是否仍保持活性；候选物自身使用过程中，可能面临怎样的敏感性下降风险。两者相关，但不能相互替代。 6.2发现变异，不等于确认耐药机制 序列变化需要结合药敏表型、既有知识和必要的功能验证解释。如果只是发现一个此前未明确的变异，更合适的表述是“候选相关变异”或“待验证线索”，而不是立即命名为耐药突变。 对于新机制项目，也不应只检测经典靶点相关基因，就认为已经完成其自身耐药风险分析。研究范围应与候选物机制及具体问题匹配。[8,9] 6.3耐药研究策略与现有服务范围应分开表述 耐药是研发策略的重要组成部分，但不等于平台已经对外提供相关全部服务。在平台宣传中，应将“研发需要考虑的研究”与“公司已经建立的检测能力”分开书写，避免把文献中的方法直接转成公司服务承诺。 07 第六道关卡： 先导优化不能只围绕EC₅₀转圈 7.1活性更好，不一定是更值得开发的分子 先导优化阶段，建议把每轮结构变化放到同一张决策图中审视：活性 → 选择性 → 理化性质 → 代谢与暴露 → 目标给药方式 → 早期风险。 如果一个结构调整改善了活性，却显著损害溶解性、稳定性或可实现暴露，其整体价值未必增加。因此，早期优化宜建立“优势是否能够保留到下一层级”的判断，而不是只记录药效数值是否下降。 7.2 PK/PD需要候选物自己的证据 阿米那韦的研发研究包含药代与药效关系分析，体现了从细胞活性走向给药方案研究的重要性。[4] 对新项目而言，不宜直接照搬其他药物的暴露阈值或PK/PD指标。更适合的做法，是围绕候选物逐步回答： •在拟定给药途径下，能否获得可测且可解释的暴露？ •药效随剂量和暴露如何变化？ •血浆、目标组织与细胞内作用之间，存在哪些尚未解决的关系？ •现有证据是否支持下一阶段给药设计？ 此时的目标不是提前给出精确临床剂量，而是识别明显的转化障碍，决定是否值得投入更深入研究。 7.3模型策略应服务产品问题 第一篇已经讨论过VZV模型的限制。第二篇需要进一步强调：候选物优化时就应明确未来需要什么证据，避免直到后期才发现产品主张与模型能力不匹配。 若主要证据仍来自细胞体系，就如实定义其价值和边界；若计划扩展到组织或体内研究，则先说明该体系能解决哪一个关键问题，而不是仅把“做过动物实验”作为推进理由。 08 候选物确认： 把单点亮点变成整体判断 从命中物、先导物到临床前候选物，不宜依赖一个统一分数线。更实用的方式，是围绕目标产品建立阶段性证据清单： 评价维度 命中确认阶段 候选物推进阶段应进一步回答 活性真实性 可重复的浓度依赖性作用 不同适用终点是否支持一致结论？ 选择性 初步区分药效与细胞毒性 在相关条件下是否仍保留可接受选择性？ 差异化 相对合适对照具有潜在线索 优势是否与产品定位真正相关？ 机制 存在可检验假设 关键证据是否足以支撑后续开发？ 耐药 明确需要关注的问题 证据是否覆盖项目最重要的耐药风险？ DMPK与暴露 排查明显障碍 是否支持进一步转化与给药研究？ 转化路径 明确下一步实验 模型、检测与临床开发问题能否衔接？ 这是一张建议性决策框架，不是统一监管要求，也不意味着所有项目必须采用完全相同的研究组合。真正值得推进的候选物，不一定在每个单项上都最好，但应当做到：优势清楚、关键风险可解释、后续验证路径可执行。 09 从检测结果到候选物选择： 让每一轮评价都服务于研发决策 进入候选物发现与优化阶段，研发团队面临的往往不再是“有没有活性”，而是更具体的选择：多个样品应该优先推进哪一个？一次结构调整是否真正带来了改善？不同检测结果出现分歧时，下一步应该验证什么？ 对CRO而言，这一阶段的支持价值，不只是完成检测，而是围绕项目问题组织评价，让每轮结果都能够帮助团队决定继续、补充验证，还是调整方向。 9.1初步命中后： 先确认信号，再决定是否扩大投入 对于初筛中出现活性的样品，首要任务不是立即增加研究项目，而是确认信号是否可靠。 昌柏科技可结合抗病毒活性与细胞毒性检测，评价不同浓度下的抑制表现及细胞状态，帮助客户区分值得继续复筛的样品与需要谨慎解释的结果。根据项目需求，还可结合病毒核酸变化，为活性判断提供补充信息。 这一阶段的重点，是尽早识别影响结果解释的因素，避免将大量后续资源投入尚未确认的活性信号。 9.2多个样品比较时： 在一致条件下识别真正值得保留的优势 当项目进入先导优化阶段，每轮评价都应围绕一个明确的问题展开：这次调整改善了什么，又是否带来了新的不足？ 例如，一个样品表现出更明显的抗病毒作用，但同时细胞耐受性下降，就不能仅凭药效指标将其排在首位。另一个样品的单项活性未必最突出，但如果结果更稳定、药效与细胞毒性区分更清楚，也可能更值得进一步研究。 因此，样品比较应尽可能在一致条件下开展，并将抗病毒活性、细胞毒性及适用的病毒核酸结果结合起来分析，而不是只按一个EC₅₀数值排序。 9.3不同结果不一致时： 帮助定位问题，而不是只报告差异 研发过程中，抗病毒表型与病毒核酸结果并不总是同步变化。出现这种情况时，评价工作的重点应转向：差异能否重复？是否与观察窗口、细胞状态或检测条件有关？还需要什么补充结果，才能区分不同解释？ 昌柏科技可围绕已建立的检测模块，协助客户组织相互补充的评价，并明确现有结果支持什么、尚不能支持什么，为下一轮研究提供依据。 有价值的检测报告，不仅呈现结果，也应让下一步需要解决的问题更加清楚。 9.4抗体及相关样品： 按功能问题设计中和评价 对于抗体、血清等具有中和评价需求的样品，研究重点与小分子筛选有所不同。 中和检测应围绕样品比较和研究目的设计，并在明确的检测条件下解释结果。不同批次或不同候选样品的比较，也应关注评价条件是否一致，而不是将中和指标与小分子药效指标直接放在同一尺度上排序。 昌柏科技可根据样品类型开展适用的中和检测，为相关样品的功能比较和后续研究提供支持。 从初步命中到候选物优化，平台支持的价值，不在于每轮都增加多少检测，而在于每轮评价之后，团队是否更清楚：应该推进什么、保留什么，以及优先解决哪个问题。 10 结语 从初步命中到候选物确认，VZV研发不是一场围绕最低EC₅₀展开的竞赛。每一阶段都应推动判断向前一步：从信号是否真实，到优势是否可靠；从机制是否合理，到风险能否解释；从细胞中能否有效，到下一阶段是否值得投入。 只有把这些问题连接起来，早期药效才不只是实验结果，而会成为支持候选物选择的研发证据。 下一期，我们将进入“临床前评价篇”，进一步讨论如何组合检测终点、选择适用模型，并把药效与暴露信息组织成能够服务转化决策的证据链。 参考文献 [1] In Vitro-Selected Drug-Resistant Varicella-Zoster Virus Mutants. https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.06620-11 [2] Acyclovir-resistant varicella-zoster virus: phenotypic and genetic characterization. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9624615/ [3] Fluorescence-based antiviral assay for the evaluation of compounds against vaccinia virus, varicella zoster virus and human cytomegalovirus. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18490063/ [4] Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of ASP2151, a Helicase-Primase Inhibitor. https://journals.asm.org/doi/10.1128/aac.01803-12 [5] Comparison of antiviral assay methods using cell-free and cell-associated varicella-zoster virus. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1329651/ [6] An Acyclic Phosphonate Prodrug of HPMPC is Effective Against VZV. 预印本。 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.01.30.478368v1.full.pdf [7] Measuring infectious virus: the plaque assay. 方法学说明。 https://virologyresearchservices.com/2022/08/10/the-plaque-assay/ [8] Small Molecule Compounds Inhibit Varicella-Zoster Virus. https://www.mdpi.com/1999-4915/17/11/1496 [9] Sciensano. Varicella-zoster virus genotyping and phenotyping. https://www.sciensano.be/en/expertise-domains/varicella-zoster-virus-vzv-genotyping-and-phenotyping 关于昌柏科技 安吉昌柏科技有限公司，聚焦于菌毒应用，尤其是传染病领域，形成了传染病药物与疫苗筛选评价、兽用药物疫苗开发评价、菌毒种放行检测等多个业务模块。目前可提供100余种传染病药物与疫苗相关评价管线，覆盖90%的主流研发管线。现有菌毒种资源广泛，覆盖病毒、细菌、真菌、支原体，且主要为国内三年内流行菌毒株。所有临床菌毒株来源清晰、合规、可溯源。可使用A/BSL-3级生物安全实验室，备案14种高致病性病原。A/BSL-2实验室1000平米以上，备案47种病原，负压笼位3000余笼。昌柏科技凭借优质的服务，权威的专家团队储备，为国内外多家传染病药物及疫苗公司长期提供药效学评价与临床生物样本分析服务。 联系电话：13920000714  刘经理 联系地址：浙江省湖州市安吉县浙北生命健康南片区小微企业园1期4号楼5层 邮       箱：info@chambest-tech.com 点击下方名片关注我们吧 END 往期回顾 VZV药物研发系列 第一期：经典药物之外，VZV新药还有哪些值得布局的机会？ HIV小分子药物管线全周期实战指南·耐药专题-耐药检测与临床分离株评价 HIV小分子药物管线全周期实战指南·第六期 注册申报与上市后管理

1. TQC3721 吸入粉雾剂 企业名称：正大天晴药业集团股份有限公司（中国生物制药附属公司）。 治疗机制：吸入性磷酸二酯酶3/4（PDE3/4）双重抑制剂。PDE3 抑制提升气道平滑肌细胞内 cAMP，介导支气管舒张；PDE4 抑制下调炎症细胞因子释放、降低气道炎症，两机制互补，兼具“支扩＋抗炎”。粉雾剂为干粉吸入剂型，肺部沉积率高、无需雾化装置。 注册与分类：化学药品1 类，境内新药临床试验申请（IND）。同品种雾化吸入混悬液用于 COPD 维持治疗的 III 期（PACER-III）已完成全部入组，粉雾剂为其依从性更优的剂型补充。2. OV329 胶囊 企业名称：缔脉生物医药科技（上海）有限公司（引进Ovid Therapeutics 品种）。 治疗机制：下一代GABA-氨基转移酶（GABA-AT）不可逆抑制剂。阻断 GABA 的酶促降解、提高脑内 GABA 水平，增强强直性抑制性神经传导，抑制神经元过度兴奋。相较氨己烯酸效价显著更高，且不优先蓄积于视网膜，理论上可规避视野缺损风险。靶点：GABA-AT。 注册与分类：化学药品1 类，境内新药临床试验申请（IND）；适应症方向为耐药性局灶性癫痫等。3. ASN-8639 片（APL-2401） 企业名称：江苏亚虹医药科技股份有限公司。 治疗机制：高选择性成纤维细胞生长因子受体2/3（FGFR2/3）双靶点小分子抑制剂，以非共价模式结合。同时抑制 FGFR2 与 FGFR3 驱动的增殖信号并调节肿瘤微环境，相较 pan-FGFR 抑制剂显著降低 FGFR1／FGFR4 相关的高磷血症等毒性。靶点：FGFR2／FGFR3。 注册与分类：化学药品1 类，补充申请（该品种2025年12月已获 IND，本次为临床阶段补充申报）。全球同步开发，已纳入 NMPA 30日审评通道（22个工作日获批）并在澳洲 TGA 完成备案。4. CX1440 胶囊（beceltinib） 企业名称：杭州邦顺制药股份有限公司。 治疗机制：高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，不可逆占据 BTK 的 ATP 结合位点，阻断 B 细胞受体（BCR）下游信号，抑制 B 细胞活化、增殖与自身抗体产生。靶点：BTK。 注册与分类：化学药品1 类，补充申请。该品种处于注册性临床阶段，主攻原发免疫性血小板减少症（ITP）、慢性荨麻疹（CU）及自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。5. 甲苯磺酸利特昔替尼胶囊（乐复诺） 企业名称：Pfizer Inc.（辉瑞）；生产厂为 Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH；境内申报主体为 Pfizer Investment Co., Ltd. 治疗机制：口服共价、不可逆JAK3／TEC 家族激酶抑制剂。通过阻断 ATP 结合位点，抑制 γc 链细胞因子（IL-2／IL-4／IL-7／IL-9／IL-15／IL-21）信号及 TEC 激酶介导的免疫细胞活化，下调 Th1／Th2 炎症通路。靶点：JAK3／TEC。 注册与分类：化学药品2.4 类（增加境内外均未获批的新适应症），进口药品注册上市申请。据 CDE 2026年10月10日优先审评公示，本次拟定适应症为成人非节段型白癜风；原批适应症为12岁及以上重度斑秃。6. 非奈利酮片（可申达） 企业名称：Bayer AG（拜耳）；生产厂为 Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.；境内为拜耳医药保健有限公司。 治疗机制：非甾体类选择性盐皮质激素受体（MR）拮抗剂。阻断醛固酮-MR 介导的促炎与促纤维化基因转录，减轻肾小球与心肌纤维化，降低蛋白尿、延缓 CKD 进展并改善心衰结局；高钾血症风险低于甾体类 MR 拮抗剂。靶点：MR（NR3C2）。 注册与分类：进口化学药品注册申请7. 盐酸伐昔洛韦片 企业名称：The Wellcome Foundation Limited（GSK 体系）；生产厂为 Glaxo Wellcome S.A. 治疗机制：伐昔洛韦为阿昔洛韦的L-缬氨酸酯前药，口服后经肝／肠酯酶水解为阿昔洛韦，在病毒胸苷激酶作用下磷酸化为三磷酸体，竞争性抑制 HSV-1／2、VZV 的 DNA 聚合酶并导致链终止。 注册与分类：进口化学药品补充申请（原研品种境内已上市）8. 伊曲康唑胶囊 企业名称：西安杨森制药有限公司。 治疗机制：三唑类广谱抗真菌药。抑制真菌细胞色素P450 依赖的 14α-去甲基化酶（CYP51），阻断麦角固醇合成，使膜通透性升高、真菌生长受抑。靶点：真菌 CYP51。 注册与分类：化学药品补充申请（注册分类栏未标注），原研品种境内已上市。9. 瑞维那新吸入溶液 企业名称：湖南科伦制药有限公司。 治疗机制：长效毒蕈碱M3 受体拮抗剂（LAMA）。吸入后局部阻断乙酰胆碱对气道平滑肌的收缩作用，持久舒张支气管、改善肺功能，全身抗胆碱能不良反应少。靶点：M3 受体。 注册与分类：化学药品4 类（仿制境外已上市原研），补充申请。10. 盐酸倍他司汀片 企业名称：卡文迪许（泰州）药业有限公司（上市许可持有人）；山东齐都药业有限公司（生产）。 治疗机制：组胺类似物，弱激动H1 受体、拮抗突触前 H3 受体，改善内耳与脑干微循环、降低毛细血管通透性并促进前庭代偿，用于梅尼埃病相关眩晕。靶点：H1／H3 受体。 注册与分类：化学药品3 类（仿制境外已上市、境内未上市原研），境内生产药品注册上市申请。11. 双氯芬酸依泊胺凝胶贴膏 企业名称：杭州端本医药科技有限公司。 治疗机制：双氯芬酸与依泊胺（吡咯烷乙醇）成盐后经皮吸收，抑制环氧合酶COX-1／COX-2、减少前列腺素合成，产生局部镇痛抗炎作用，全身暴露低、胃肠刺激小。靶点：COX。 注册与分类：化学药品3 类仿制，境内生产药品注册上市申请。12. 艾司奥美拉唑镁肠溶干混悬剂 企业名称：浙江尔婴药品有限公司（上市许可持有人）；浙江尖峰药业有限公司（生产）。 治疗机制：质子泵抑制剂。在胃壁细胞酸性小管中转化为活性次磺酰胺，与H+/K+-ATP 酶的 α 亚基巯基共价结合，不可逆抑制胃酸分泌。靶点：H+/K+-ATP 酶。 注册与分类：化学药品3 类，补充申请13. 格拉司琼透皮贴片 企业名称：宜昌人福药业有限责任公司。 治疗机制：高选择性5-HT3 受体拮抗剂。阻断化疗药物或手术刺激肠嗜铬细胞释放的 5-HT 与外周迷走神经、中枢催吐化学感受区 5-HT3 受体的结合，止吐；透皮贴剂可提供7天持续释放。靶点：5-HT3 受体。 注册与分类：化学药品4 类仿制，境内生产药品注册上市申请。14. 利丙双卡因乳膏 企业名称：哈药集团生物工程有限公司。 治疗机制：利多卡因与丙胺卡因（酰胺类局麻药）等比例复方。阻断神经细胞膜电压门控钠通道，抑制动作电位产生与传导，用于浅表皮肤、黏膜及静脉穿刺等表面麻醉。 注册与分类：化学药品4 类仿制，境内生产药品注册上市申请。15. 硫酸氨基葡萄糖胶囊 企业名称：湖南欧拉医药科技有限公司（上市许可持有人）；湖南方盛制药股份有限公司（生产）。 治疗机制：氨基葡萄糖为糖胺聚糖与透明质酸合成的底物，补充软骨基质原料并具轻度抗炎作用，用于骨关节炎症状改善（临床疗效在国际指南中仍有争议）。 注册与分类：化学药品4 类仿制，境内生产药品注册上市申请。16. 亚甲蓝注射液 企业名称：成都瑞尔医药科技有限公司（上市许可持有人）；广东星昊药业有限公司（生产）。 治疗机制：氧化还原剂。在NADPH-高铁血红蛋白还原酶参与下，将高铁血红蛋白（Fe3+）还原为正常血红蛋白（Fe2+），恢复携氧能力，用于高铁血红蛋白血症；亦用作泌尿外科及淋巴示踪染料。 注册与分类：化学药品4 类仿制，境内生产药品注册上市申请。17. 枸橼酸钠血滤置换液 企业名称：华仁药业股份有限公司。 治疗机制：枸橼酸根螯合血中离子钙，阻断钙依赖的凝血级联，实现连续性肾脏替代治疗（CRRT）中的局部抗凝，避免肝素类全身抗凝带来的出血风险。 注册与分类：化学药品4 类仿制，境内生产药品注册上市申请18. 蒙脱石散 企业名称：西安安健药业有限公司。 治疗机制：双八面体蒙脱石对消化道黏膜具强覆盖保护能力与吸附作用，固定毒素、病原体及气体，减轻黏膜损伤，用于急慢性腹泻。 注册与分类：化学药品4 类仿制，境内生产药品注册上市申请。19. 氟比洛芬凝胶贴膏 企业名称：湖北民康药业集团有限公司（上市许可持有人）；南京海纳制药有限公司（生产）。 治疗机制：氟比洛芬为丙酸类非甾体抗炎药，抑制COX、减少前列腺素合成；凝胶贴膏经皮给药形成局部高浓度，镇痛抗炎且胃肠与心血管风险低。靶点：COX。 注册与分类：化学药品4 类仿制，境内生产药品注册上市申请。20. 玻璃酸钠滴眼液 企业名称：广州白云山天心制药股份有限公司（上市许可持有人）、广州大光制药有限公司（生产） 治疗机制：玻璃酸钠为高分子黏多糖，与角膜上皮细胞结合形成保水润滑膜，稳定泪膜、促进上皮修复，用于干眼症及角膜上皮损伤。靶点：无特异性靶点（物理润滑与促修复）。 注册与分类：化学药品4 类：白云山天心按仿制申报（2个受理号），江苏福邦按补充申请申报。21. 莫匹罗星软膏 企业名称：嘉应制药（湖南）有限公司（上市许可持有人）；赤峰赛林泰药业有限公司（生产）。 治疗机制：假单胞菌酸类抗生素。可逆性抑制细菌异亮氨酰-tRNA 合成酶，阻断蛋白质合成，对革兰阳性菌（含 MRSA）有效，用于脓疱病、毛囊炎等皮肤感染。靶点：异亮氨酰-tRNA 合成酶。 注册与分类：化学药品4 类，补充申请。22. 多索茶碱注射液 企业名称：广西铭磊维生制药有限公司。 治疗机制：黄嘌呤类支气管扩张剂。抑制磷酸二酯酶、拮抗腺苷受体，松弛支气管平滑肌并具轻度抗炎与增强膈肌收缩作用，用于哮喘及COPD 急性加重。靶点：PDE／腺苷受体。 注册与分类：化学药品4 类，补充申请。23. 二甲双胍恩格列净片（Ⅵ） 企业名称：江苏德源药业股份有限公司。 治疗机制：二甲双胍抑制肝糖异生、减少肠道葡萄糖吸收并改善胰岛素敏感性；恩格列净抑制肾近端小管SGLT2、减少葡萄糖重吸收并增加尿糖排泄。复方协同降糖，兼具减重与心肾获益。靶点：AMPK 通路／SGLT2。 注册与分类：化学药品4 类（已知活性成分的复方制剂按4类申报），补充申请。24. 葡萄糖氯化钠注射液 企业名称：广东科泓药业有限公司。 治疗机制：补充水、电解质与能量。葡萄糖提供代谢底物，氯化钠维持细胞外液容量与渗透压，用于脱水、禁食及围手术期液体治疗。 注册与分类：化学药品原6 类，补充申请。本日点评 本日化药最具特点的品种为TQC3721 吸入粉雾剂。表面上它只是一个新剂型的 IND，但把三件事连起来看，分量完全不同：全球迄今仅 ensifentrine（Verona，2024年6月获 FDA 批准）一款吸入 PDE3/4 抑制剂上市，2025年默沙东以约100亿美元收购 Verona；正大天晴的 TQC3721 是该机制下国产进度最快的分子，2026年7月已将海外权益授予阿斯利康，首付2亿美元、里程碑最高17亿美元、总额约19亿美元。 机制上，PDE3/4 双抑制解决的是 COPD 治疗长期存在的“支扩但不抗炎、抗炎但增肺炎风险”的结构性矛盾：PDE3 在气道平滑肌高表达，抑制后提升 cAMP 引起舒张；PDE4 广泛表达于炎症细胞，抑制后下调细胞因子。相较 LAMA／LABA 单纯改善气流，它把抗炎做进了同一个分子；相较 ICS，它不抑制局部免疫、不增加肺炎风险，对血嗜酸性粒细胞偏低、ICS 获益有限的人群尤具价值。 剂型选择也值得注意。混悬液依赖雾化装置，多用于中重度及急性加重期；粉雾剂便携、无需电源与雾化杯，更适合稳定期维持与基层、居家场景。同品种混悬液III 期（PACER-III）已完成全部入组，粉雾剂推进至 II 期，两条剂型线形成“急性期—维持期”的组合覆盖，这是国内呼吸领域少见的平台化布局思路。 风险与观察点同样清晰：PDE4 抑制的胃肠道反应与体重下降是同类分子的共性耐受性问题，吸入给药虽能降低全身暴露，但长期气道安全性仍需更长时间数据；此外 ensifentrine 上市后的放量节奏，已为这一赛道提供了可参照的商业化天花板。建议持续跟踪 TQC3721 混悬液 III 期顶线数据与粉雾剂 II 期读数，两者将共同决定这款“国产首个吸入 PDE3/4”的定价权。