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56%晚期HER2+胃癌患者肿瘤靶病灶显著缩小甚至消失！中国首个原创抗体偶联（ADC）药物维迪西妥单抗联合PD-1创下更高生存记录！ 胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症死亡的第四大原因。其中，HER2是胃癌第一个也是最重要的一个靶点。在中国，约 12%的胃癌存在 HER2 过表达。 目前晚期胃癌HER2治疗已获得全球共识，美国NCCN指南和中国CSCO指南推荐胃癌患者检测HER2表达，目前全球多款上市及在研的抗HER2药物以及联合免疫治疗的临床研究正在进行中。 2021年，中国首个原创抗体偶联（ADC）药物维迪西妥单抗获中国药监局批准上市，用于至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者，并在2022年1月进入国家医保目录，开创了HER2胃癌治疗的新时代。 超50%肿瘤靶病灶显著缩小！HER2+胃癌迎来全新用药方案 近期，这款药物再次传来喜讯，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在晚期 G/GEJ 癌或其他实体瘤中取得了令人鼓舞的疗效！ 这是一项在中国三家权威的肿瘤中心进行的开放标签、多中心、1 期临床试验（NCT04280341）。2020 年 7 月 13 日至 2022 年 8 月 30 日期间，共招募了 56 名符合条件的晚期胃或胃食管交界腺癌（G/GEJ）或其他实体瘤，HER2 IHC ≥1 或 ISH 阳性，并且至少一线治疗失败或无法耐受或无法获得标准治疗的患者，其中包括 30 名 G/GEJ 癌患者和 26 名其他实体瘤患者，这些患者入组后接受维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗的治疗。 结果显示：52 名患者完成了疗效评估。 胃或胃食管交界腺癌患者（n = 30）中确诊客观缓解率（ORR）为 43% （12/28，95% CI 25，63），中位无进展生存期（PFS）为 6.2 个月（95% CI 4.0，6.9），中位总生存期（OS）为 16.8 个月（95% CI 7.2，NE）。 接受 RP2D剂量方案治疗的 G/GEJ 癌患者（n = 24）ORR 达 50% （11/22，95% CI 28，72），中位 PFS 为 5.1 个月（95% CI 1.4，7.3），中位 OS 为 14.0 个月（95% CI 6.3，NE）。 值得一体的是，在接受 RP2D 治疗的 G/GEJ 癌患者中，HER2 阳性和低 HER2 表达人群均观察到临床益处，其中，HER2 阳性患者的客观缓解率（ORR ）高达 56% ，低 HER2 表达为46% 。中位 PFS 分别为 7.8 个月 (95% CI 0.9, NE) vs. 5.1 个月 (95% CI 1.2, 6.9)，中位 OS 分别为 NE 个月 (95% CI 4.3, NE) vs. 14.0 个月 (95% CI 5.1, NE)。 在其他实体肿瘤中也观察到了抗肿瘤活性，包括 乳腺癌 (5/13) 和子宫内膜癌 (1/1) 。 无进展生存期超2年！ 维迪西妥单抗为晚期胃癌带来长生存希望 除了上述的研究成果，近日，中国的研究人员使用维迪西妥单抗联合阿帕替尼成功治疗晚期胃癌，无进展生存期 (PFS) 长达 25.8 个月，这一案例发表在国际重磅期刊《世界临床肿瘤学杂志》上，引起巨大轰动！ 2021年11月，张先生确诊为胃癌并进行了根治性手术及肝转移灶切除术。术后病理显示低分化腺癌，全层侵犯，神经侵犯，血管癌栓，切缘阴性。术后接受了KN026（HER2双特异性抗体）和KN046（PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）治疗，3个疗程治疗后出现转移，涉及肝脏、腹腔淋巴结、新肿大的膈上淋巴结等多个器官。随后接受nivolumab联合曲妥珠单抗和 SOX方案治疗，病情仍在不断进展，肝脏、胰腺和腹腔淋巴结增大。2022年6月，张先生开始接受维迪西妥单抗联合阿帕替尼治疗，仅一个月，CT扫描显示病情消退，评效达到部分缓解，更值得一提的是，截至案例发表时，张先生仍处于缓解状态，三线治疗后的中位无进展生存期（PFS）长达25.8个月。 尽管晚期胃癌的预后不佳，但个性化治疗方法的仍可能对特定患者有益。对于广泛转移的 HER2 阳性胃癌患者，维迪西妥单抗联合方案已证明具有延长 PFS 和 OS 的潜力。 喜讯！ 维迪西妥单抗临床研究启动，国内权威癌症中心招募患者！ 维迪西妥单抗是我国首款获批上市的国产ADC（抗体-偶联）新药，也是我国首个获得美国FDA、中国国家药监局突破性疗法双重认定的ADC药物。与不加区分地损害健康细胞及肿瘤细胞的传统化疗不同，ADC利用单克隆抗体结合肿瘤特异性抗原靶点，然后输送化疗药物（一种高效的细胞毒素剂）以杀死肿瘤细胞。在此方法下，ADC产生较少的不良事件或严重不良事件，从而使癌症患者显著受益。 维迪西妥单抗的杀癌绝招 维迪西妥单抗包含靶向肿瘤细胞上HER2受体不同表位并显示出高结合亲和力的新型HER2单克隆抗体。一旦维迪西妥单抗通过其抗体成分结合在肿瘤细胞表面表达的靶点(HER2)，ADC-HER2复合物就会通过内吞作用被肿瘤细胞内吞。然后连接抗体和细胞毒性载荷的连接子在溶酶体蛋白酶存在下被剪切。一旦载荷MMAE被释放到细胞质中，它就会与微管蛋白结合并抑制其聚合，从而触发细胞凋亡或HER2表达肿瘤细胞程序性死亡。MMAE一旦被释放，也具有杀死邻近肿瘤细胞（无论是否为HER2表达）的能力，这被称为旁杀效应。研究发现，与具有较低膜通透性载荷的ADC相比，具有较高膜通透性载荷的ADC（如MMAE）具有更强的旁杀效应，表明维迪西妥单抗具有更高的抗肿瘤潜力。 相信上面惊艳的数据让大家都会对这款国研新药印象深刻，好消息是维迪西妥单抗治疗HER2+胃癌临床研究已在国内启动，目前正在招募患者。 药品名称： 维迪西妥单抗（disitamab vedotin，RC48） 作用靶点： HER2 研发公司： 荣昌生物 适应症： HER阳性胃癌 招募信息（部分）： 确认 HER2 表达状态：IHC 1+、2+（需确定 FISH 状态）或 3+或 IHC 0。 相信上面这些在研药物给了晚期胃癌患者新的希望，同时也能看出，我国的新药研发水平正以前所未有的速度迈向世界前列！随着新型临床研究的推进，对检测提出了更高要求，需要全面了解患者的基因图谱 ，已经做了检测的病友可提交病历至全球肿瘤医生网医学部初步评估。相信胃癌患者的明天会越来越好。 参考文献： Li XQ, Yang J, Liu B, Han SM. Disitamab vedotin combined with apatinib in gastric cancer: A case report and review of literature. World J Clin Oncol 2024; 15(10): 1351-1358 [PMID: 39473863 DOI: 10.5306/wjco.v15.i10.1351]

康宁杰瑞过去多个项目的失败，让整个市场都见识到了创新药研发残酷的一面。在2024年以前，中国的Biotech甚少传出研发失败的声音，主要原因在于此前整个研发领域充斥着各种me-too。而如今，低垂的果实已经被采摘完毕，创新药研发开始进入深水区。而康宁杰瑞的数次失败也说明了这些项目是真正的First-in-class项目，没办法耍小聪明，前路尽是未知。 往往在这种时刻，更能体现一家具有真正创新精神Biotech的韧性。在资本市场逐渐火热的氛围下，康宁杰瑞已经悄悄地从低谷爬起，短时间内实现了市值翻倍。 1 倚仗ADC 从底部浮出水面喘上一口气，康宁杰瑞要感谢石药集团。 在国庆前一天，康宁杰瑞发布公告称，与石药集团子公司津曼特生物订立了一项许可协议。根据许可协议的条款，津曼特生物将获得在大中华区开发、销售、许诺销售及商业化JSKN003（一种靶向HER2双表位ADC）的独家许可及再权限，并成为该地区的唯一上市许可持有人。 康宁杰瑞有权收取最高合共30.8亿元的预付款及里程碑付款，其中包括收取4亿元的预付款，与开发里程碑付款3亿元，以及产品销售净额两位数百分比的特许权使用费。 这不是康宁杰瑞与津曼特生物的首次合作，此前的2021年，双方就KN026的权益达成过合作。 来源：公告 JSKN003是一款靶向HER2双表位ADC，通过糖基定点偶联将拓扑异构酶I抑制剂连接至抗体KN026（重组人源化抗HER2双特异性抗体）的N糖基化位点处。点击反应偶联物较马来酰亚胺－迈克尔反应的偶联物具有更好的血清稳定性。双表位HER2靶向性使JSKN003具有更强的内吞诱导及旁观者杀伤效应，使其在HER2表达肿瘤中具有较强的抗肿瘤活性。 目前正在澳大利亚进行JSKN003的I期临床试验，并在中国开展I/II期和III期临床试验。研究结果显示JSKN003在既往经多线治疗的晚期/转移性实体瘤患者中耐受性、安全性良好，显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。于2024年6月在ASCO年会上展示的数据显示，JSKN003在2.1mg/kg至8.4mg/kg的剂量范围耐受性良好，且在既往接受过深度治疗的患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 以JSKN003为基础的复方制剂JSKN033的临床数据也在近期于2024年SITC年会上发布。 JSKN033是一款康宁杰瑞自主研发的全球首个皮下注射ADC复方制剂，由JSKN003和KN035组成。一项开放、多中心及首次人体的I/II期临床试验JSKN033-101数据表明，安全性方面，最常见的TRAEs是注射部位反应，均为1级，且通常在无需任何治疗、或仅接受抗组胺药物后的2周内自行缓解，未观察到DLT，不同剂量组之间的安全性无显著差异；有效性方面，10例疗效可评估患者中，3例患者出现PR，5例患者SD，DCR达80%，在4.5mg/kg剂量下即对患者表现出抗肿瘤活性。 在以往的方案中，以复方制剂这种形式进行的药物联用较为少见，JSKN033具有探索性意义。更进一步细究之下，JSKN033是以KN026（HER2双抗）为基础的ADC，此等环环相扣的产品设计可以说在国内Biotech中绝无仅有。 2 环环相扣 KN026是目前康宁杰瑞最具战略意义的在研产品。 这是一款HER2双抗，可以同时结合两种不同的HER2表位。在中国及美国的I期及II期临床试验中，KN026对于经多线治疗的HER2表达癌症患者，显示出良好的初步疗效及安全性。目前，KN026正在中国进行数项临床试验，正在开展KN026联合多西他赛（白蛋白结合型）一线治疗HER2阳性BC（乳腺癌）及KN026联合化疗二线及以上治疗HER2阳性GC/GEJ（胃癌/胃食管结合部癌）的III期临床试验。KN026联合化疗用于一线标准治疗（曲妥珠单抗联合化疗）失败的HER2阳性GC（包括GEJ）患者已获国家药监局CDE授予突破性疗法认定。 HER2作为肿瘤领域热门靶点，已有多个不同类型的药物相继上市。 罗氏的曲妥珠单抗是全球第一个获批上市的HER2靶向药物；GSK/诺华的拉帕替尼是全球第一个获批上市的HER2小分子靶向抑制剂药物；罗氏的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是全球第一个获批上市的HER2靶向ADC药物。 这些产品都已经非常成熟，经过了时间的严格考验。 曲妥珠单抗已不必赘述，目前光在国内获批的生物类似药就有复宏汉霖的汉曲优、齐鲁制药的安曲妥、安科生物的安赛汀等多款；恩美曲妥珠单抗在全球首次获批上市到现在的二十年多中，从二线到一线，从辅助治疗到新辅助，从联合内分泌治疗到联合小分子药物，其在乳腺癌领域的探索实现全面开花，并展现出多维的临床应用潜力。 值得注意的是，靶向HER2的ADC药物当下的主角已不再是恩美曲妥珠单抗，而是来自阿斯利康和第一三共联合开发的DS-8201（Enhertu）。国内也已经有获批上市的HER2 ADC，即来自荣昌生物的维迪西妥单抗。 根据药渡数据不完全统计，目前全球范围内涉及HER2靶点的药物已超600款，其中，ADC超130款，其次为单抗和小分子化药各超100款、双抗超40款等。康宁杰瑞的这一套HER2靶点的连环设计的竞争压力可想而知。 康宁杰瑞主要研发管线 来源：2024年半年报 除了KN026，康宁杰瑞此前的王牌KN046虽然遭遇了些许挫折，但依然是其管线中最具商业化前景的双抗。今年2月和3月KN046的一线三阴性乳腺癌和一线非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床试验结果分别在《Nature Communications》及《Cell Reports Medicine》上发表；2024年9月，完成了KN046治疗晚期sq NSCLC的III期临床试验的最终OS分析，试验结果具有统计学差异的OS获益。此外，对于PFS的最终分析显示KN046联合含铂化疗组显著获益。 在过去的两年里，ADC大放异彩，但进入2024年，双抗的光芒似乎正在逐渐绽放，国内Biotech的双抗出海频率开始加快。 3 双抗赛道即将爆发 双特异性抗体，简称双抗，是指拥有两个不同的抗原结合位点，能同时靶向两个抗原或同一抗原两个不同表位的人工抗体。 双抗靶向两种抗原或抗原表位，可以同时阻断或激活其介导的生物学功能，或使表达两种抗原的细胞相互接近，从而增强两者间的相互作用，并以不同的作用机制介导多种特定的生物学效应。目前普遍认为双抗的药效学或生物学作用机制主要包括空间重排和背负式运输，在研的大部分双抗药物采用空间重排（桥联细胞、桥联受体、桥联因子）的方式起效。 双抗作用机制分类及其代表案例 来源：东吴证券研报 因其具有潜在的优效和安全性优势，国内外企业纷纷布局双抗领域，成为仅次于ADC的热点领域。 根据药渡数据，截至2024年10月，全球双抗药物共获批上市17款（其中首款商业化药物Catumaxomab已退市），进入临床阶段超460款。主要适应症集中在肿瘤领域，自免领域相关临床也在逐步推进。 随着双抗药物逐步上市，双抗市场规模也来到了新的高度，于2023年上市的12款双抗药物的全年销售额达到了83亿美元。 今年以来，国内Biotech的双抗（多抗）出海开始走上快车道，诞生了多项价值巨大的交易。 7月，康诺亚与Belenos合作，授权两款双抗产品，将获得1500万美元首付款和近期里程碑付款，最高1.7亿美元里程碑款，及分层特许权使用费，并持有Belenos约30.01%的股权；8月，嘉和生物宣布采用NewCo模式将其GB261（CD3×CD20）授权给TRC2004，获得数千万美元首付款、4.43亿美元里程碑付款及分层特许权使用费，并持有TRC2004一定股权；9月，岸迈生物宣布与Vignette Bio就开发BCMA×CD3双特异性抗体EMB-06达成了战略合作，岸迈生物以现金和Vignette股权的形式收取总计6000万美元的首付款对价，并将有权收取最多5.75亿美元的里程碑付款；10月，葛兰素史克（GSK）宣布和恩沐生物达成合作，将以3亿美元的首付款从恩沐生物拿下CMG1A46（CD3/CD19/CD20三抗），后者将有资格获得总计5.5亿美元的开发和商业化里程碑付款。 据不完全数据统计，全球目前有超过上千款双抗在研药物，其中近400款已进入临床阶段，这其中，将近一半的管线来自中国企业，康方生物、百利天恒、宜明昂科、康宁杰瑞、科望医药、普米斯、友芝友生物等都是个中翘楚。 4 结语 作为国内最早涉足双抗研发的Biotech，康宁杰瑞追求创新的精神令人敬佩，不论是挑战“癌王”胰腺癌，还是双抗ADC的探索，都极具勇气。从在研产品的布局上看，连环扣式的研发布局风险性极高，但好在瞄准的是成熟靶点。因此，一旦连环扣中有一项突破，有望将带来连带效应，实现全线在研的前景重塑。后续发展如何，药渡还将持续关注。 参考资料 康宁杰瑞官网、公告、年报等 东吴证券、国盛证券、中信建投研报等 《一年“闪崩”三次，康宁杰瑞的“癌王”适应症还是失败了》，华尔街见闻，2024-05-29 《国产ADC“硬刚”罗氏T-DM1！复星、科伦会否复制DS-8201完胜？》，医药经济报，2023-06-20 《天堂和地狱！上市、在研和失败的Her2 ADC们》，胖猫的生命医学札记，2024-06-26