Erfonrilimab

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 2024年，全球医药研发领域经历了一系列令人瞩目的临床试验失败事件，这些失败不仅揭示了新药研发过程的复杂性和挑战，也促使制药企业重新审视其研发策略和临床试验设计。从慢性阻塞性肺病药物到帕金森病治疗药物，从肿瘤免疫疗法到基因疗法，多个领域的临床研究在历经长时间和大量资源投入后，未能达到其主要终点或关键次要终点。 本文汇总了2024年发生的110个重要临床试验失败案例，并对一些失败研究进行详细介绍，探讨失败的原因、影响及对未来新药研发的启示，以期提供参考和借鉴。 一月 1月5日，Theravance Biopharma宣布Yupelri（revfenacin）吸入溶液用于慢性阻塞性肺病（COPD）维持治疗的IV期PIFR-2研究未达主要终点。Yupelri 是美国批准用于慢阻肺维持治疗的唯一每日一次的雾化长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）。 1月16日，Allakos宣布lirentelimab在治疗特应性皮炎患者的2期临床试验（ATLAS）和治疗慢性自发性荨麻疹患者的2b期临床试验（MAVERICK）中均未达主要终点。 1月22日，吉利德公布Trop2 ADC新药Trodelvy治疗非小细胞肺癌的三期临床EVOKE-01研究没有达到OS主要终点。EVOKE-01正在评估Trop2 ADC药物Trodelvy®（sacituzumab-govitecan-hziy；SG）与多西他赛在铂类化疗和检查点抑制剂治疗期间或之后进展的转移性或晚期NSCLC患者中的疗效。 1月29日，百时美施贵宝（BMS）宣布其PD-1抑制剂Opdivo在III期CheckMate-914研究的B部分中失败，对于术后存在高复发风险的局部肾细胞癌患者未带来显著的无病生存益处。 1月29号，来凯医药公布afuresertib联合紫杉醇治疗耐药卵巢癌（PROC）（PROFECTA-II）的顶线数据。试验结果表明，afuresertib联合紫杉醇治疗可以降低疾病展或死亡的风险（无进展生存期，PFS )，HR为0.744（95%CI:0.502-1.102），但试验结果不具有统计学意义。 二月 2月5日，亚虹医药发布公告宣布其产品APL1202与化疗灌注联合使用治疗化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的随机、双盲、对照、多中心的关键性临床试验未达到主要研究终点，公司决定终止APL-1202与化疗灌注联合使用在该适应症的进一步开发。 2月7日，Gilead宣布终止CD47单抗magrolimab治疗急性髓性白血病（AML）的3期ENHANCE-3研究，FDA将所有magrolimab治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓性白血病的研究，包括相关的扩大准入项目置于全面临床搁置状态。这些决定是根据独立数据监测委员会的建议做出的，该委员会审查了ENHANCE-3总生存期（OS）中期分析计划的一线数据。在该分析中，magrolimab与阿扎胞苷和venetoclax联用显示出无治疗效果，并观察到死亡风险增加，主要是由感染和呼吸衰竭引起的。 2月8日，Synlogic公司宣布终止Synpheny-3研究，该研究是对labafenogene marselecobac (SYNB1934)作为苯丙酮尿症（PKU）的一种潜在治疗方法正在进行的Ⅲ期临床研究。SYNB1934是利用合成生物学改造的细菌菌株，具有降解苯丙氨酸的能力。终止Synpheny-3试验的决定是基于即将进行的独立数据监测委员会（DMC）评估前的内部审查结果，该结果表明该试验不太可能达到主要终点。 2月8日，阿斯利康在2023年全年业绩报告上公布因疗效不佳，决定终止抗IL-33单抗Tozorakimab联合达格列净治疗糖尿病肾病的IIb期临床研究（NCT04170543）。 2月12日，AN2 Therapeutics宣布自愿暂停无缝II/III期临床试验（EBO-301）中III期研究部分的患者入组，该试验旨在评估口服小分子细菌leucyl-tRNA合成酶抑制剂epetraborole治疗由鸟分枝杆菌复合体（MAC）引起的难治性肺病的疗效与安全性。在对正在进行的第二阶段研究进行盲法汇总分析后，发现疗效可能低于预期，因此决定自愿暂停试验。 2月12日，大冢制药公布了AVP-786（氘代右美沙芬+奎尼丁）治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越的III期临床试验（NCT03393520）未达主要疗效终点。 2月13日，Roivant Sciences在财报中披露终止开发SF3B1调节剂RVT-2001用于治疗骨髓增生异常综合征的临床I/II期试验，原因是期中分析结果后有效性不及预期。 2月16日，Denali Therapeutics在SEC文件中透露，DNL788（SAR443820）治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的II期HIMALAYA研究未能达到显著改善修订版ALS功能评定量表（ALSFRS-R）评分的主要终点。受此消息影响，Denali的股价下跌了近8%。 三月 3月4日，Vivoryon Therapeutics公布了口服谷氨酰胺酰环化酶（QPCT）抑制剂varoglutamstat（PQ912）治疗早期阿尔茨海默病（AD）IIb期VIVIAD研究的初步结果。结果显示，VIVIAD研究未达到其主要终点，也未显示出认知能力随时间推移而发生变化的显著统计学差异。此外，该研究未达到测量认知能力、日常生活活动工具问卷和脑电图 全局θ功率的关键次要终点。 3月7日，MacroGenics在2023年财报中透露因IMGC936在针对晚期恶性实体瘤的I/II期临床试验中未达到预期内的安全性和有效性目标，将终止该药物的开发。IMGC-936是由MacroGenics原研，后与ImmunoGen（现已被艾伯维收购）合作开发的一款ADAM9 ADC药物。 3月8日，Amylyx Pharmaceuticals公布AMX0035治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）三期临床PHOENIX的顶线数据，研究没有达到主要终点和次要终点。Amylyx将与监管进行沟通，包括自愿撤市的计划。 3月11日，Acadia Pharmaceuticals公布Pimavanserin治疗精神分裂阴性症状三期临床ADVANCE-2的最新研究结果未达主要终点。研究的主要终点为NSA-16总分从基线到第26周的变化，治疗组和安慰机组26周NSA-16评分分别为-11.8 vs -11.1%，结果不具有统计学意义。安全性和耐受性与之前的临床试验一致，不良事件发生率较低。 3月21日，罗氏合作伙伴Chugai制药（中外制药）公布了Enspryng（萨特利珠单抗）治疗全身型重症肌无力（gMG）的III期LUMINESCE研究结果。虽在其主要终点观察到具有统计学意义的数据，但结果没有达到对临床获益程度的预期。 3月21日，默沙东宣布其PD-1疗法Keytruda联合维持性PARP抑制剂Lynparza（奥拉帕利）一线治疗某些转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期KEYLYNK-006试验未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。 3月28日，BMS宣布1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体口服小分子调节剂 Zeposia（ozanimod），治疗中重度活动性克罗恩病患者的安慰剂对照临床III期试验YELLOWSTONE研究失败，在第12周未达到临床缓解的主要终点。 四月 4月1日，Gritstone bio宣布其个性化癌症疫苗GRANITE在一线转移性微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）中正在进行的II/III期研究的II期部分的数据。总体来说，该癌症疫苗未能触发循环肿瘤DNA（ctDNA）的变化，导致II期试验未达主要终点。 4月4日，eFFECTOR Therapeutics公布了tomivosertib的一项随机、安慰剂对照II期KICKSTART研究的主要分析结果。基于分层对数秩检验，PFS双侧P值为0.21，未达到p≤0.2的预设阈值。Tomivosertib组的中位生存期为13.0周，安慰剂组的中位生存期为11.7周。总生存期结果仍不成熟，但没有观察到有利于tomivosertib的趋势。 4月15日，Marius Pharmaceuticals公布静脉注射ganaxolone（加奈索隆）治疗难治性癫痫持续状态（RSE）的三期临床RAISE最新数据，此次中期分析未达到预设的终止标准。IDMC建议临床试验继续，Marinus决定完成RAISE试验约100例患者的入组工作，预计在今年夏季得出顶线结果，结果出来后决定是否继续开发。 4月17日，Sage Therapeutics宣布一项针对帕金森病 (PD) 轻度认知障碍 (MCI) 患者的研究性口服药物dalzanemdor (SAGE-718) 的双盲、安慰剂对照2期研究PRECEDENT研究的初步结果未达到主要终点，即在第42天时接受每日一次dalzanemdor治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者在WAIS-IV编码测试得分方面与基线相比不存在显著统计学差异。Dalzanemdor (SAGE-718)的耐受性总体良好，没有发现新的安全信号。 4月18日，Biosplice Therapeutics宣布CLK/DYRK激酶抑制剂lorecivivint治疗膝骨关节炎的III期试验OA-21短期疼痛研究未达到第12周疼痛减轻的主要终点。Biosplice目前正在分析这些初步的OA-21试验结果。 五月 5月6日，Lyra Therapeutics的核心管线LYR-210在治疗慢性鼻窦炎（CRS）的3期研究中未能达到临床主要终点。后续，Lyra公司宣布，将裁撤管线、停止制造和商业化活动、裁员75%等措施来削减成本以节省资金，保证资金继续推动LYR-210的3期研究和公司运营。 5月6日，GlycoMimetics宣布其主要候选产品uproleselan，在与化疗联合治疗成人复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）的III期研究中未达到总生存期（OS）主要终点。结果显示，与单独化疗相比，uproleselan联合化疗组的OS并没有统计学意义的显著改善。 5月10日，百时美施贵宝（BMS）宣布纳武利尤单抗（Opdivo，O药）治疗不可切除的局部晚期III期NSCLC患者的III期CheckMate-73L研究未达到主要终点。 5月13日，默沙东宣布终止3期KeyVibe-010试验中的抗TIGIT药物vibostolimab 和抗PD-1pembrolizumab（帕博利珠单抗） 联合制剂组治疗皮肤癌的后期试验，由于免疫副作用导致大量患者退出。该试验正在评估vibostolimab和帕博利珠单抗的研究组合，与单独使用帕博利珠单抗相比，作为切除的高风险黑色素瘤(ⅡB -Ⅳ期)患者的辅助治疗。 5月13日，盐野义公布新冠口服药Ensitrelvir三期临床最新数据，研究没有达到主要终点治疗到持续症状缓解的时间，尽管数据有所降低，但没有达到统计学显著性差异。盐野义将继续与监管层沟通。 5月28日，康宁杰瑞宣布在未接受系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性胰腺导管腺癌(PDAC)患者中，评估其自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨的疗效及安全性的III期KN046-303研究已经达到预设的死亡事件数，总生存期(OS)结果未达到预设的统计学终点。 5月30日，吉利德公布Trop2 ADC治疗晚期尿路上皮癌（mUC）三期临床TROPiCS-04的最新数据，研究没有达到OS主要终点，此外，试验还发现，Trodelvy与更多的早期死亡病例相关，主要由于中性粒细胞减少导致的副作用。吉利德正在进一步分析数据，并将与FDA讨论。 六月 6月12日，辉瑞宣布其杜氏肌营养不良症基因疗法PF-06939926治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的III期临床CIFFREO失败，与安慰剂相比，PF-06939926在III期试验中未达到主要和关键次要终点。 6月17日，武田公布了其同类首创的强效选择性胆固醇24-羟化酶 (CH24H) 抑制剂Soticlestat (TAK-935)的SKYLINE和SKYWAY研究的顶线数据。SKYWAY (TAK-935-3002)3期研究评估了 Soticlestat 联合标准治疗与安慰剂联合标准治疗对难治性Lennox-Gastaut综合征 (LGS)患者的疗效。与安慰剂相比，Soticlestat未能达到降低严重运动减退性癫痫发作频率的主要终点。 6月17日，Marinus Pharmaceuticals宣布了3期双盲、随机、安慰剂对照RAISE试验（NCT04391569）的初步结果仅达到了两个关键终点中的一个。公司将继续分析RAISE的全部数据集，并计划与美国FDA接触，讨论静脉注射加奈索隆治疗RSE的潜在发展方向。 6月18日，阿斯利康宣布其首创AKT抑制剂Truqap（capivasertib）与紫杉醇联合治疗局部晚期（无法手术）或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的CAPItello-290 III期试验未达到双重主要终点，即在整个试验人群或肿瘤携带特定生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的亚组患者中，总生存期（OS）与紫杉醇联合安慰剂相比均有所改善。在CAPItello-290中，Truqap与紫杉醇联用的安全性与每种药物的已知安全性基本一致，没有发现新的安全性问题。 6月20日，Jazz制药公布了T型钙通道调节剂suvecaltamide（JZP385）在成人原发性震颤（ET）患者中的IIb期临床试验（NCT05122650）主要结果，与安慰剂相比，30mg suvecaltamide在主要终点（原发性震颤分级评估量表（TETRAS）改良综合结局评分从基线到第12周的变化）和次要终点（临床总体印象-严重程度量表（CGI-S）评分）上，没有达到统计学意义。 6月24日，德国默克宣布终止TrilynX III期随机研究，该研究评估了口服的凋亡抑制蛋白（IAPs）拮抗剂xevinapant联合化放疗（CRT）治疗未切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）患者的效果。该决定是在该研究的独立数据监控委员会进行了预先计划的中期分析后做出的，该委员会认为该试验不太可能达到延长无事件生存期的主要目标。消息发布后，德国默克股价下跌8%。 6月24日，G1 Therapeutics公布了其3期PRESERVE 2试验的最终OS分析结果，该试验评估了CDK4/6抑制剂曲拉西利（trilaciclib）在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者化疗（吉西他滨和卡铂；GCb）前给药的疗效和安全性，该研究未显示出具有统计学意义的治疗效果。 七月 7月4日，罗氏宣布II/III期SKYSCRAPER-06研究未达到主要终点，该研究旨在评估tiragolumab+Tecentriq (atezolizumab)+化疗 vs. pembrolizumab+化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。该研究的主要终点无进展生存期（PFS）的风险比（HR）为1. 27（95%CI：1.02,1.57），总生存期（OS）的HR为1.33（95%CI：1.02,1.73）。 7月8日，HilleVax公司公布了NEST-IN1的初步数据结果未达主要终点。受此消息影响，Hillevax当天股价大跌88%。 7月12日，据clinicaltrials.gov网站显示，礼来终止了BTLA单抗LY3361237治疗中度活动型系统性红斑狼疮（SLE）的一项II期研究（NCT05123586），原因为缺乏疗效。 7月18日，AVEO Oncology宣布其口服的下一代血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) Tivozanib（商品名：Fotivda）联合纳武利尤单抗（O药）二线/三线治疗晚期转移性肾细胞癌（RCC）患者的III期TiNivo-2研究未达到主要终点。试验的主要结果是无进展生存期，次要终点包括总生存期、总缓解率、缓解持续时间和安全性。 7月24日，Sage Therapeutics和Biogen宣布了口服研究药物SAGE-324 (BIIB124)治疗特发性震颤（ET）的KINETIC 2 2期剂量范围研究未达主要终点。SAGE-324是一款在研口服神经活性类固醇（NAS）GABAA 受体正性异位调节剂（PAM）。 7月29日，Ventyx Biosciences宣布，其变构TYK2抑制剂VTX958在中度至重度活动性克罗恩病患者进行的II期研究未达主要终点。Ventyx计划对现有数据进行进一步分析，并且不打算推进额外的临床试验。 八月 8月1日，Agios Pharmaceuticals公布了全球3期ACTIVATE-KidsT研究的初步结果未达主要终点，该研究针对1至18岁患有PK缺乏症且定期输血的儿童进行了Pyrukynd (mitapivat)治疗。 8月8日，礼来公司第二季度业绩电话会议上，首席科学官Daniel Skovronsky 透露口服抗 tau 药物LY3372689（一种 O-GlcNAcase (OGA) 抑制剂）在治疗早期症状性阿尔茨海默病的2 期研究中失败。试验组所有剂量与安慰剂相比均未达到首要终点，即预设的综合阿尔茨海默病评定量表 (iADRS) 较基线的变化。 8月21日，LEO Pharma 旗下公司Timber Pharmaceuticals公布了异维A酸外用软膏配方TMB-001治疗中重度先天性鱼鳞病患者的为期12周的3期ASCEND研究结果未达到所有主要和次要终点。与安慰剂相比，对TMB-001治疗有反应的中重度先天性鱼鳞病患者的比例没有统计学意义上的显著差异。 8月29日，Merck宣布终止抗PD-1单抗帕博利珠单抗（Keytruda）两项3期试验 KEYNOTE-867和 KEYNOTE-630。KEYNOTE-867（NCT03924869)研究中，Keytruda联合SBRT与安慰剂联合SBRT相比，在无事件生存期（EFS）或总生存期（OS）（分别为研究的主要终点和关键次要终点）方面均未显示出改善；KEYNOTE-630 (NCT03833167)研究中，Keytruda在主要终点RFS方面未达到统计学显著性。目前该研究的关键次要终点OS尚未正式得出，但已有分析结果显示Keytruda并不优于安慰剂。 九月 9月3日，Athira Pharma宣布了其fosgonimeton在轻度至中度阿尔茨海默病 (AD) 患者中的II/III期LIFT-AD临床试验的顶线结果。与安慰剂相比，该试验的主要终点全球统计检验（GST）评分及其关键次要终点ADAS-Cog11和ADCS-ADL23评分在26周时均未达到统计学意义。 9月8日，阿斯利康公布了其抗IL-33单克隆抗体tozorakimab在慢性阻塞性肺病（COPD）的2a期FRONTIER-4研究结果。该研究未能达到改善支气管扩张剂前的用力呼气量（FEV）（即患者用力呼气时所能呼出的空气量）这一主要终点。 9月11日，GSK宣布将停止其单纯疱疹病毒（HSV）疫苗GSK3943104的研发，该疫苗未通过TH HSV REC-003研究，未达有效性主要终点，后续不会进入3期研究。TH HSV REC-003试验是一项联合阶段I/II期概念验证研究，以评估GSK3943104的潜在临床有效性。 9月12日，Neurocrine Biosciences宣布其在研化合物luvadaxistat (NBI-1065844) 的ERUDITE II期临床研究未能达到其作为改善精神分裂症患者认知障碍的潜在治疗方法的主要终点。 9月12日，Fulcrum Therapeutics宣布losmapimod治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的III期REACH试验未能达到主要终点。此外，次要终点也没有统计学意义。losmapimod的安全性和耐受性与之前报告的研究结果一致。 9月13日，Atea Pharmaceuticals宣布了评估口服核苷酸聚合酶抑制剂bemnifosbuvir与安慰剂治疗COVID-19的全球III期SUNRISE-3试验未达到主要终点，即在2221名轻度至中度COVID-19高危患者组成的单药治疗队列中，到第29天全因住院或死亡人数的减少具有统计学意义。在SUNRISE-3研究中，bemnifosbuvir总体上安全且耐受性良好。 9月23日，阿斯利康和第一三共共同宣布TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）二/三线治疗HER2低表达或阴性乳腺癌患者的III期TROPION-Breast01研究未达到总生存期（OS）的主要终点。 9月25日，默沙东宣布，其PD-1抑制剂Keytruda与抗LAG-3抗体favezelimab的联合疗法，在一项针对微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者的临床III期试验（KEYFORM-007）中未能显著改善总生存期（OS）。 十月 10月8日，Sage Therapeutics宣布其在研NMDA受体正向变构调节剂 Dalzanemdor治疗阿尔茨海默病（AD）的II 期LIGHTWAVE研究未达到主要终点。 10月14日，Transgene公布了其治疗性癌症疫苗Tipapkinogen sovacivec（TG4001）最新的2期临床研究结果，与PD-L1抑制剂阿维鲁单抗（Avelumab）联用治疗HPV16阳性宫颈和肛门生殖器肿瘤未达到主要终点（改善无进展生存期）。 10月22日，Alto Neuroscience发布其在研疗法ALTO-100治疗重度抑郁症（Major depressive disorder）Ⅱb期研究未达到其主要终点。该临床试验结果的公布使得Alto股价在周二晚间的盘后交易中下跌了76%，市值也仅剩1.2亿美金。 10月29日，Spero Therapeutics宣布其在研非结核分枝杆菌肺病小分子治疗药物候选抗生素SPR720（Fobrepodacin）的Ⅱa期研究的中期分析未达到主要终点。公司暂停该项目，内部重组裁员约39%。 十一月 11月12日，Syros Pharmaceuticals公司宣布，tamibarotene治疗新诊断RARA基因过表达高危骨髓增生异常综合征患者的III期临床SELECT-MDS-1未能达到主要终点，与对照组相比，Tamibarotene+Azacitidine联合疗法未能显著提高某些MDS患者的完全缓解率。 11月12日，艾伯维宣布其用于治疗精神分裂症的M4激动剂Emraclidine在两项名为EMPOWER-1和EMPOWER-2的临床二期试验中，未达到其主要终点。受此消息的影响，艾伯维股价大跌超12%，市值蒸发约400亿美元。 11月15日，眼科公司Eyenovia宣布验证MicroPine（阿托品局部微量制剂）延缓儿童近视进展效果的III期CHAPERONE研究未达到主要终点（3年内视力进展低于0.5屈光度）。Eyenovia计划终止这项研究，更彻底地审查数据，并评估下一步工作。受此消息影响，Eyenovia股价下跌了70%。 11月24日，天士力医药集团股份有限公司宣布：因临床试验结果不达预期，其间接控股子公司赛远生物安美木单抗项目临床试验暂停，目前该试验处于II期临床阶段，并对开发支出余额1.62亿元全额计提资产减值准备。 11月25日，Cassava Sciences宣布Simufilam治疗轻度至中度阿尔茨海默病（AD）的III期ReThink-ALZ研究未达到预先指定的双重主要终点以及次要终点和探索性生物标志物终点。受此消息影响，Cassava Sciences的股价当日下跌了84%。 2024年11月26日，罗氏宣布其TIGIT抗体tiragolumab在3期 SKYSCRAPER-01研究中的最新进展，该研究评估了Tiragolumab联合 Tecentriq与单独使用Tecentriq对 PD-L1 高表达、局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效，该研究在最终分析时没有达到总生存率的主要终点。 十二月 12月3日，Roivant 旗下Kinevant Sciences 公司公告其核心资产namilumab用于结节病的中期临床试验失败，将终止开发。该研究主要终点和次要终点均没有达到。 12月4日，Relmada Therapeutics报告称REL-1017治疗重度抑郁症的3期 Reliance II 试验不太可能达到疗效目标。公司将重新评估数据，同时继续推进治疗代谢性疾病的 REL-P11项目。 12月7日，微芯生物公告其在研新药西奥罗尼胶囊单药治疗三线及以上小细胞肺癌Ⅲ期临床试验结果，在经过广泛抗肿瘤免疫治疗后的总体人群中，虽然西奥罗尼中位PFS（无进展生存期）显著延长，降低疾病进展风险70%以上，但在另一主要终点mOS（中位总生存期）上，与安慰剂组相比不具显著差异。 12月11日，Corcept Therapeutics发布了Dazucorilant治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）2期临床试验DAZALS的研究结果。DAZALS未达到其主要终点，即与接受安慰剂的患者相比，接受Dazucorilant治疗的患者在ALS功能评分量表-修订版（ALSFRS-R）中的变化。 2024年12月16日，UCB宣布，与诺华合作开发的 minzasolmin（一种研究性口服小分子 α-突触核蛋白错误折叠抑制剂）的 ORCHESTRA 帕金森病概念验证研究未达到其主要和次要临床终点。 12月19日，罗氏宣布了IIb期PADOVA研究的结果，该临床研究α-突触核蛋白（α-Syn）单抗 prasinezumab 在586名早期帕金森病患者中的疗效，这些患者接受了至少18个月的稳定症状治疗。Prasinezumab 在主要终点“确认运动进展时间”方面显示出潜在的临床疗效，HR=0.84 [0.69-1.01]，p=0.0657，未达到统计学显著性。 2024年12月20日，Galectin Therapeutics 宣布其代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）新药Belapectin的III期NAVIGATE研究顶线结果。结果显示，试验组未显示出具有统计学意义的临床获益，未达主要终点。 总结 2024年失败的临床研究中，53个为III期研究，27个为II期研究，8个为IIb期研究，5个为I/II期研究，5个为II/III期研究，4个为IIa期研究，2个为I期研究，1个为I/IIb期研究，1个为II/IIb期研究，1个为IV期研究。由此可见III期临床研究失败率最高，特别是在肿瘤领域，由于药物的特殊性以及对疗效和安全性的严格要求，III期临床研究的失败率可能会更高。例如，有数据显示在III期临床开发与监管申请递交之间，肿瘤临床研究的失败率为48%，明显高于非肿瘤临床研究的29%。 导致III期临床研究失败的原因多种多样，主要包括无法达到预期的疗效终点、严重的不良反应事件、疗效不佳等，基础研究不足、临床研究设计缺陷、剂量选择不当、数据收集和分析问题以及操作执行问题等，也可能导致III期临床研究失败。即使临床试验失利的消息频传，实际上能够挺进临床环节的分子已是百里挑一。我们仍要保持积极态度看待，毕竟新药研发之路处处存在反转，只要一息尚存，就有赢的可能。 参考资料：各公司公告

点击蓝字 关注我们 作者简介 陈军  教授 博士，教授，主任医师，博士生导师 天津市肺癌研究所 所长 天津市胸部肿瘤中心 主任 天津医科大学总医院肺部肿瘤外科 主任 中国老年保健协会肺癌专业委员会 主任委员 中国医促会肺癌预防与控制分会 副主任委员 中国微循环学会转化医学专业委员会 副主任委员 欧美同学会-中国留学人员联谊会医师协会转化医学分会 副主任委员 中国医促会胸外科分会 常委 中国医师协会胸外科分会 委员 《中国肺癌杂志》副主编，Thoracic Cancer编委 发表科研论文300余篇，其中SCI收录200余篇 获得天津市科技进步一等奖和四川省科技进步一等奖 刘京豪  副主任医师 天津医科大学总医院肺部肿瘤外科 副主任医师 中国老年保健协会肺癌专业委员会委员 天津市医学健康学会肿瘤专委会委员 参与多项国自然面上课题，主持天津市教委课题一项，天津医科大学总医院青年技术骨干，发表sci论文4篇，共计影响因子16分，参与发表sci论文20篇。 张洪兵  主治医师 医学博士 天津医科大学总医院讲师/主治医师 天津医科大学总医院肺部肿瘤外科 中国老年保健协会肺癌专业委员会委员 中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员 中国康复医学会呼吸康复专业委员会学组委员 目前参与国家级及省部级课题8项，创新团队课题2项，横向课题3项 发表论文10余篇，第一作者SCI论文4篇 双特异性抗体（bispecific antibody，bsAbs）指含有两种不同抗原结合位点，其一个抗体分子能够与两个不同抗原或同一抗原的两个不同抗原表位相结合[1]，因此，双特异性抗体不仅能够结合两种抗原或同一抗原的两个不同抗原表位，而且其对应的两种抗肿瘤机制之间可相互作用，产生协同效应[2]。这不仅有助于提升抗肿瘤效果，还能降低抗体用量，进而减少不良反应风险。近年来，随着技术的进步，bsAbs在治疗包括肺癌在内的恶性肿瘤方面显示出了强大的疗效，在肺癌的转化研究和临床研究已对其进行了大量的评估，而其作用的靶点，包括非小细胞肺癌肿瘤相关抗原（c-MET，EGFR，HER2，HER3）和小细胞肺癌肿瘤特异性抗原（DLL3）；T细胞表面的共抑制分子（PD-1，CTLA-4，TIGIT，等），阻止巨噬细胞发挥吞噬作用的CD47；肿瘤免疫微环境中的免疫抑制分子VEGF-A、TGF-β等[3]。本文聚焦于2024年度肺癌领域，旨在全面梳理双特异性抗体的临床研究进展情况。   一、双抗在晚期NSCLC治疗中的研究进展   1. 免疫双抗在肺癌中的研究进展 1.1  PD-L1×TGF-β双抗 SHR-1701 TRAILBLAZER研究是一项开放标签的2期试验[4]。本研究纳入MDT评估为手术不可切除的3期NSCLC患者，患者入组前由中心实验室进行肿瘤的PD-L1 TPS表达，并根据TPS表达水平进入不同的诱导队列。PD-L1 TPS<50%的患者进入诱导队列A，接受SHR-1701联合化疗进行3个周期的诱导治疗。对于PD-L1≥50%的患者，按1：1随机进入诱导队列B或者诱导队列C。诱导队列B的治疗方案与诱导队列A一致，进行3个周期的SHR-1701联合化疗。诱导队列C则采用SHR-1701单药进行3个周期的诱导治疗。主要研究终点为诱导后客观缓解率（ORR）和18个月无事件生存（EFS）率。 研究共107例患者入组，其中队列A 88例，队列B 9例，队列C 10例。截至2023年9月，中位随访时间达22.2个月。99例（93%）完成诱导治疗，86例(80%)随后接受了局部治疗（手术，n=27；放疗，n=59）。疗效结果显示，接受SHR-1701+化疗（A组+B组）诱导治疗后的ORR为58%（95%CI为47~68）。接受SHR-1701单药（C组）诱导治疗后的ORR为40%（95%CI为12~74）。在所有接受放疗的患者中，SHR-1701+化疗（A组+B组）的治疗全程ORR达到71%（95%CI为61~80），疾病控制率（DCR）为93%（95%CI为86~97）；SHR-1701单药（C组）患者治疗全程ORR为60%（95%CI为26~88），DCR为90%（95%CI为56~100）。总体人群的中位EFS达24.2个月，总体人群12个月和24个月的总生存（OS）率分别为87.9%和79.9%。手术结局显示，有27例（25%）患者接受了根治性手术，所有患者均达到R0切除；12例（44%）患者达到主要病理缓解（MPR），7例（26%）患者达到完全病理缓解（pCR）。在接受手术患者中，18个月的EFS率达74.1%（95%CI为43.0~69.3）；而在接受放疗的患者中，18个月的EFS率为57.3%（95%CI为43.0~69.3）。安全性结果显示，没有出现新的安全信号，总体不良反应安全可耐受。 1.2  PD-(L)1×CTLA-4双抗 卡度尼利单抗（AK104） 卡度尼利单抗是我国自主研发的创新的PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，目前已被NMPA附条件批准上市，用于既往接受含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌治疗及胃癌一线治疗。 AK104-202：卡度尼利单抗单药用于经治晚期NSCLC 在NSCLC领域探索中，一项开放标签、多中心、2期研究（AK104-202研究，NCT04172454）[5]，旨在评估卡度尼利单药在先前治疗过的晚期转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，卡度尼利单抗二线治疗含铂化疗失败晚期NSCLC，其疗效与其他PD-L1抑制剂相当，安全性良好，可作为联合治疗策略的潜在搭档。 AK104-208：卡度尼利单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC AK104-208研究（NCT04646330）[6]旨在评估卡度尼利联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性，截至2022年5月17日，共69例初治NSCLC患者纳入疗效和安全性分析。PD-L1阳性NSCLC患者ORR为60.5%、PD-L1阴性NSCLC患者ORR为42.3%。此外，6例可疗效评估的抗PD-1/L1耐药的NSCLC患者中，ORR为16.7%、DCR为100%。综上，卡度尼利单抗10 mg/kg Q3W联合安罗替尼安全性良好，在晚期NSCLC一线“去化疗”模式中、在PD-(L)1耐药患者中观察到积极的信号。 LungCadX研究：卡度尼利单抗联合化疗一线治疗PD-L1阴性晚期NSCLC LungCadX研究（NCT06424821）[7]是一项开放标签、单臂、多中心的2期临床研究，旨在评估卡度尼利单抗联合化疗一线治疗驱动基因阴性、PD-L1阴性的晚期NSCLC患者的疗效、安全性及耐受性。截至2024年7月22日，共入组50例受试者，其中30例受试者具有至少一次肿瘤评估，中位随访时间6.8个月，初步疗效数据显示，总人群ORR为66.7%（cORR为43.3%），其中鳞癌ORR为93.3%、非鳞癌ORR为40%，DCR为100%，卡度尼利单抗联合化疗一线治疗PD-L1阴性晚期NSCLC，显示出极具潜力的治疗效应，特别是在鳞癌患者中，疗效优越。44例患者接受至少1周期研究药物给药，整体TRAE发生率为61.4%，其中≥ 3级的TRAE为34.1%，SAE发生率为13.6%，irAE发生率为18.2%，未发生≥ 3级的irAE，未出现导致死亡的TRAE。 AK104-IIT-018：卡度尼利单抗联合安罗替尼和多西他赛二线治疗免疫耐药的晚期NSCLC AK104-IIT-018研究是一项前瞻性、单臂、多中心的1b/2期研究（NCT05816499）[8]，旨在评估卡度尼利单抗联合安罗替尼+多西他赛方案治疗经PD-(L)1抑制剂治疗失败后的局晚期及转移性NSCLC的疗效、安全性，研究结果首次在2024年亚洲肺癌大会（ACLC）上公布，截至2024年5月31日，共入组46例患者，其中33例可疗效评估，中位随访时间为2.8个月。无进展生存期（PFS）成熟度为30.4%，6个月PFS率达56.9%、中位PFS（mPFS）为6.5个月（多西他赛单药仅为4个月）、DCR达94.0%、中位缓解持续时间（mDOR）5.0个月，几乎所有患者的肿瘤都得到长久控制。安全性方面，卡度尼利单抗联合方案≥3级TRAE的比例为17.4%（包括1例输液反应和1例皮疹），经对症治疗后所有的患者都已经完全恢复，并未发生导致死亡的与治疗相关的AE。由此可见，卡度尼利单抗联合方案有望成为晚期免疫耐药NSCLC患者的二线治疗选择。 艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706） 艾帕洛利托沃瑞利单抗（以下简称艾托组合抗体）是我国自主研发的创新的PD-1/CTLA-4双功能组合抗体药物，目前已被NMPA附条件批准上市，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。 DUBHE-L-201研究：艾托组合抗体和化疗联合或不联合贝伐珠单抗用于晚期NSCLC一线治疗和EGFR-TKI耐药治疗 DUBHE-L-201研究是一项前瞻性，多队列，单中心2期研究（NCT05329025）[9]。研究分为5个队列，其中队列1-4旨在评估艾托组合抗体联合化疗±贝伐珠单抗用于局晚期或转移性NSCLC的一线治疗的疗效和安全性；队列5旨在评估艾托组合抗体联合化疗和贝伐珠单抗用于EGFR-TKI治疗失败NSCLC人群的疗效和安全性。截止2022年9月30日，队列1-4总计纳入60例一线治疗的NSCLC患者，中位随访时间为12.6个月，ORR为45.0%，DCR达88.3%，mPFS为6.8个月。安全性方面，≥3级的药物相关不良反应（TRAE）发生率为31.7%，药物相关严重不良反应（TRSAE）发生率为25.0%，导致研究终止的TRAE发生率为8.3%，没有导致死亡的TRAE发生。从2021年6月11日至2021年12月29日，队列5入组31例EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，至2024年5月31日，中位随访时间为29.5个月，ORR为54.8%，mPFS为8.5个月，中位OS（mOS）为26.5个月[10]；安全性方面，≥3级TRAE发生率仅为35.5%，TRSAE发生率为35.5%。目前针对艾托组合抗体联合化疗一线治疗PD-L1阴性晚期NSCLC的3期DUBHE-L-303研究（NCT05690945/CTR20223309）正在进行中[11]。 Volrustomig（MEDI5752） NCT03530397：MEDI5752+化疗 一线治疗晚期NSCLC Volrustomig是一种新型PD-1/CTLA-4双特异性抗体，已在多种晚期实体瘤中显示出稳健的药效学效应和临床前景。2024年世界肺癌大会 （WCLC）上公布的最新数据显示[12]，Volrustomig联合化疗在PD-L1 TC <1%的可评价患者中，非鳞状细胞癌（Nsq）（n=78）和鳞状细胞癌（Sq）（n=10）队列的ORR分别为42.3%和50.0%，而传统免疫疗法对这类患者无效。基于上述研究结果，Volrustomig有望为NSCLC带来更加精准和高效的治疗手段，目前正在进行3期研究。 Erfonrilimab(KN046) KN046-202：KN046联合化疗一线治疗晚期NSCLC，在鳞癌患者中表现积极信号 一项2期、开放、多中心临床研究（KN046-202、NCT04054531）[13]，旨在评估KN046联合含铂双药化疗用于晚期非小细胞肺癌患者的疗效、安全性和耐受性。研究结果显示，ORR为46.0%，mDOR为8.1个月。mPFS为5.8个月；mOS时间为26.6个月，12个月OS率为74.2%。在非鳞状NSCLC患者中，ORR为43.1%，mDOR为9.7个月，mPFS为5.8个月，mOS为27.2个月；在鳞状NSCLC患者中，ORR为50%，mDOR为7.3个月，mPFS为5.7个月，mOS为26.6个月。在安全性方面，最常见的药物相关不良事件（TRAE）包括：贫血、食欲减退和中性粒细胞计数降低；最常见的免疫相关不良事件（irAE）包括：瘙痒、天门冬氨酸氨基转氨酶升高和皮疹。综上，两年随访结果证实了非鳞状和鳞状晚期非小细胞肺癌患者均能从KN046一线治疗中长期获益。 1.3  PD-1×TIGIT Rilvegostomig (AZD2936) Rilvegostomig（AZD2936）是一款可同时靶向PD-1和TIGIT的双特异性抗体，构建在DuetMab分子的主链上，在临床前小鼠模型中显示出令人鼓舞的活性。首次人体ARTEMIDE-01研究[14]是一项开放标签、多中心研究，旨在探索AZD2936在既往经历过免疫检查点抑制剂（CPI）治疗的晚期/转移性NSCLC患者中的安全性、PK、PD及初步疗效。研究结果显示，在PD-L1高表达（超过50%）的患者中，ORR达到了61.8%，而PD-L1 1%-49%的患者的ORR为29%。在PD-L1高表达的患者群体中，无进展生存期延长至10.2个月，而PD-L1 1%-49%患者为6个月。耐受性良好，安全性可控。目前，在PD-L1高表达、晚期初治NSCLC中的3期研究正在开展。 1.4  PD-1×VEGF双抗 依沃西单抗（Ivonescimab，AK112） 依沃西单抗是一种新型的抗PD-1和VEGF的双特异性抗体。前期研究已确认依沃西单抗用于PD-L1阳性NSCLC的一线治疗有良好疗效和安全性。 HARMONi-2（AK112-303，NCT05499390）是一项随机、双盲、3期研究，旨在比较依沃西单抗和帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC患者的疗效[15]。研究结果显示，与帕博利珠单抗相比，依沃西单抗的PFS显著改善，分别为11.14个月 vs 5.82个月（HR=0.51，P＜0.0001）；依沃西单抗的ORR和DCR均优于帕博利珠单抗，ORR分别为50.0%（95%CI为42.8~57.2） vs 38.5%（95%CI为31.7~45.6），DCR分别为89.9%（95%CI为84.8~93.7） vs 70.5%（95%CI为63.7~76.7）。值得注意的是，无论PD-L1表达水平高/低，鳞癌/非鳞癌，依沃西单抗的PFS均优于帕博利珠单抗。安全性方面，依沃西单抗也存在一些与血管内皮生长因子相关的不良反应（AE），其与帕博利珠单抗的差异主要是蛋白尿、高血压和实验室指标异常。在临床医生所关注的中央型鳞癌患者的出血问题上，依沃西单抗表现出了可耐受的安全性。这是首个证实新型药物相较于帕博利珠单抗显著改善晚期NSCLC疗效的3期研究，依沃西单抗成为PD-L1>1%晚期NSCLC患者一线治疗的优选。 AK112-201研究是一项开放标签、多中心、2期临床研究[16]，探索依沃西单抗联合化疗治疗晚期NSlCLC的疗效及安全性。对于晚期EGFR/ALK阴性初治NSCLC患者，鳞癌（n=63）及非鳞癌（n=72）ORR分别为71.4%和54.2%、DCR分别为90.5%和75.8%、mPFS分别为11.1个月和13.3个月，mOS均未达到，疗效优异，尤其在鳞癌中安全性良好；对于晚期EGFR-TKI耐药NSCLC患者，中位随访25.8个月，确认的ORR为68.4%、DCR为94.7%、DOR为8.7个月、mPFS为8.5个月、mOS为22.5个月、12个月OS率为73.7%；对于晚期PD-1/L1耐药NSCLC患者，20例患者确认的ORR为40%、DCR为80%、DOR为12.7个月，mPFS为7.1个月，mOS为17.1个月、12个月OS率为65%。由此可见，依沃西单抗联合化疗用于PD-1治疗失败的晚期NSCLC展现了良好的应用前景。 基于AK112-201研究晚期EGFR-TKI耐药队列结果，一项对比依沃西单抗+化疗与化疗治疗EGFR-TKI耐药晚期NSCLC疗效及安全性的随机、双盲、3期研究，HARMONi-A研究随之开展，中位随访7.89个月，结果显示，依沃西单抗联合化疗能够显著延长EGFR-TKI经治NSCLC患者的PFS，同时初步显示出OS的获益趋势，且安全性可靠。依沃西单抗联合化疗将建立EGFR-TKI耐药晚期NSCLC治疗的新标准[17]。2024年5月24日，NMPA批准依沃西单抗上市，联合培美曲塞和卡铂，用于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的治疗。 依沃西单抗在肺癌围术期的2期临床研究，AK112-205研究的初步分析结果在2024 WCLC上发布[18]。这是一项开放标签、多中心2期研究，根据AJCC第8版诊断为可切除2期、3A期或3B期（N2）NSCLC的患者被纳入两个队列。患者接受新辅助依沃西单抗（20 mg/kg）单药（队列1）或依沃西单抗（20 mg/kg或30 mg/kg）联合顺铂/卡铂和紫杉醇治疗（队列2），每3周一次，持续3-4个周期，然后进行手术及每3周一次辅助依沃西单抗治疗，持续16个周期。主要终点是安全性和MPR率，次要终点为pCR率。2022年3月9日至2023年7月31日，共有60例患者入组。队列1中有11例患者；队列2中有49例患者，24例患者接受了依沃西单抗 20 mg/kg联合化疗，25例患者接受依沃西单抗30 mg/kg联合化疗。在这些患者中，基线时的中位年龄为64（范围：31-74）岁，85%为男性，75%为鳞状细胞癌，78%为3期，90%为淋巴结转移。截至2024年1月8日，有效性数据如下：在队列1中，10例患者完成了手术，MPR率为60%，pCR率为30%；在队列2中，39例患者完成了手术，MPR率为71.8%，pCR率为43.6%；30例鳞状细胞癌患者的MPR率和pCR率分别为83.3%和53.3%；依沃西单抗20 mg/kg联合化疗组的MPR率和pCR率分别为70%和40%；依沃西单抗30 mg/kg联合化疗组的MPR率和pCR率分别为73.7%和47.4%；中位随访时间为10.1个月，未达到中位无事件生存期和总生存期。 安全性方面，围手术期治疗耐受良好，没有导致手术取消或延迟或伤口愈合并发症的治疗相关不良事件（TRAE），3级或更高级别最常见的TRAE（≥5%）是中性粒细胞计数和白细胞计数减少。队列2中两组依沃西单抗 20 mg/kg和30 mg/kg的安全性相似。 PM8002 PM8002作为一款双特异性抗体药物，由人源化的抗PD-L1单域抗体（VHH）融合到一个含有Fc-沉默突变的抗VEGF-A IgG1抗体上构成。2024 ASCO PM8002公布治疗晚期NSCLC的2期临床研究结果[19]显示出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性，截至2023年12月20日，61例可评估疗效的NSCLC患者中，有16例（26%）达到部分缓解（PR），32例（52.5%）达到病情稳定（SD）。2024年ESMO大会中，广东省人民医院吴一龙教授团队主导的一项2期单臂试验探索了PM8002联合化疗治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效及安全性[20]，截至2024年4月12日，入组了EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的NSCLC患者64例，并接受PD-L1 TPS检测：28例为TPS<1%，23例为TPS 1%-49%，13例为TPS≥50%。这些患者接受PM8002/BNT327联合卡铂和培美曲塞治疗4个周期，随后使用PM8002/BNT327和培美曲塞进行维持治疗。研究结果表明：总体ORR为54.7%（35/64），DCR为95.3%（61/64）。在PD-L1 TPS<1%组，ORR为35.7%，DCR为92.9%；在TPS 1%-49%组，ORR为56.5%，DCR为100%；在TPS≥50%组，ORR为92.3%，DCR为92.3%。95.3%的患者发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），54.7%的患者发生了3级及以上TRAEs。28.1%的患者发生了任何级别的irAEs，4.7%的患者发生了3级及以上不良事件（AE）。 1.5  PD-L1×CD47双抗 BAT7104 BAT7104是针对PD-L1和CD47的双特异性抗体，可以有效抑制PD-1/PD-L1和CD47/SIRP-α两个途径，从而介导T细胞活化并触发巨噬细胞的吞噬作用。BAT7104对PD-L1具有高亲和力，对CD47具有中等亲和力，增强BAT7104的肿瘤靶向性。目前，BAT7104临床试验申请获得药监局批准。 2. 通路及靶点双抗在肺癌中的研究进展 2.1  EGFR-cMET双抗 埃万妥单抗（Amivantamab） 埃万妥单抗是一款同时靶向EGFR和MET通路的双特异性抗体药物，其1期CHRYSALIS研究探索了埃万妥单抗对于含铂化疗失败的、携带EGFR外显子20插入突变（20ins）的晚期NSCLC患者的疗效和安全性，总体人群的ORR为40%，mPFS为8.3个月。2021年5月21日，美国FDA批准埃万妥单抗用于含铂化疗失败后进展的携带EGFR 20ins的NSCLC患者。2024 ASCO上，PAPILLON研究[21]公布了中国患者的数据，对于初治的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者，一线埃万妥单抗+化疗的mPFS为12.3个月，单纯化疗为6.7个月，与单纯化疗相比，一线埃万妥单抗+化疗让患者的疾病进展风险下降了53%（HR=0.47）。在缓解率方面，对比单纯化疗组的48.9%，埃万妥单抗+化疗组的缓解率提高到了71.8%。 埃万妥单抗在三代EGFR-TKI耐药后的治疗中也显现了较好的治疗效果。MARIPOSA-2研究是一项3期临床试验，旨在评估埃万妥单抗联合策略治疗奥希替尼耐药后NSCLC的疗效及安全性。2023 ESMO Asia大会公布了该研究亚洲亚组的分析结果[22]，与单纯化疗组相比，埃万妥单抗+化疗显著改善了亚洲患者的mPFS（4.2个月 vs 6.8个月；HR=0.54）。2024 ELCC报道了MARIPOSA-2研究疾病进展后的患者结局[23]，与单纯化疗相比，埃万妥单抗+化疗显著延长了中位至停止治疗的时间（TTD）和中位至后续治疗的时间（TTST），分别为4.5个月 vs 11.0个月（HR=0.37；P<0.0001），6.6个月 vs 12.1个月（HR=0.42；P<0.0001）。此外，埃万妥单抗+化疗相比单用化疗改善了mPFS2，分别为13.9个月 vs 11.3个月（HR=0.60；P=0.017）。总的来说，与单用化疗相比，埃万妥单抗联合化疗显著延长TTD、TTST和PFS2，可作为EGFR突变晚期NSCLC患者在奥希替尼治疗进展后的新标准治疗。 2.2  EGFR×HER3双抗 伦康依隆妥单抗（BL-B01D1） 伦康依隆妥单抗（BL-B01D1）是全球首个针对EGFR×HER3的双特异性ADC药物。2024年7月1日，中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云教授团队《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表了伦康依隆妥单抗（BL-B01D1）治疗晚期实体瘤的1期临床研究结果[24]，在EGFR突变的非小细胞肺癌中，纳入的患者中90%已经对三代EGFR-TKI治疗耐药，且70%的患者既往接受过3线及以上的全身治疗，BL-B01D1的ORR达52.5%，DCR达到87.5%。在EGFR野生型非小细胞肺癌中，纳入的62例患者均曾接受含铂双药化疗并已经失败（其中93.5%的患者既往接受过免疫治疗），BL-B01D1的ORR达到了30.6%，DCR达到了87.1%。在安全性方面，BL-B01D1该临床试验结果中最常见的3级及以上与治疗相关的不良事件是中性粒细胞减少（47%）、贫血（39%）、白细胞减少（39%）和血小板减少（32%）。52例（27%）患者在用药中降低剂量，5例（3%）患者因与治疗相关的不良事件中止治疗。仅1例患者发生药物相关的间质性肺病。   二、双抗在小细胞肺癌治疗中的研究进展   2.1  PD-(L)1×CTLA-4双抗 艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706） DUBHE-L-209研究：艾托组合抗体联合化疗用于广泛期SCLC一线治疗 DUBHE-L-209/QL1706-209研究（NCT05309629/CTR20221310）是一项艾托组合抗体联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的单臂、多中心的2期临床研究。从2022年4月18日至2022年7月27日，纳入40例未经系统治疗的广泛期SCLC患者，在强化治疗期采用艾托组合抗体联合卡铂和依托泊苷治疗4-6周期，之后采用艾托组合抗体进行维持治疗[25]。截止2023年1月16日，中位随访时长为6.2个月，ORR达到89.7%，mDOR为4.5个月，mPFS为5.7个月；安全性方面，≥3级的TEAE发生率为90%，SAE发生率为50%，免疫相关不良反应（irAE）发生率为15%，未发生导致停药或死亡的TRAE。 2.2  DLL3×CD3双抗 DLL3（Delta样配体3）在小细胞肺癌（SCLC）中高表达，在正常组织中很少或不表达，因此DLL3可作为SCLC潜在治疗靶点。 Tarlatamab DeLLphi-300研究：Tarlatamab治疗小细胞肺癌的剂量探索 DeLLphi-300研究[26]及扩展随访研究[27]提供了Tarlatamab（DLL3、CD3双靶点抗体）治疗小细胞肺癌的1期剂量探索和首个扩展数据。2024年ELCC会议公布的DeLLphi-300试验中≥10 mg剂量人群的长期随访结果以及脑转移患者的疗效，截至2023年10月2日，≥10 mg剂量总计入组152例患者，中位随访时间12.1个月，中位治疗线数为2，88.8%患者为ES-SCLC患者，76.3%患者先前接受过放疗，63.2%患者先前接受过PD-(L)1治疗，42.1%患者肝转移，25.0%患者脑转移，DLL3表达阳性患者占比高达93.8%。在长期随访研究中，未观察到新的安全性信号，最常见的副作用主要为T细胞免疫治疗相关的CRS和ICANS副作用发生率高，且在>10 mg剂量副作用发生率高于10 mg剂量，也与DeLLphi-301试验研究数据一致。在≥10 mg剂量患者中ORR为25.0%，mDOR为11.2个月，mPFS为3.5个月，mOS为17.5个月。其中比较值得关注的是在10 mg剂量疗效优于全人群（≥10 mg剂量），ORR为35.3%，mDOR为14.9个月，mOS为20.3个月。在28例可评估神经肿瘤学反应评估（mRANO）脑转移分析的患者中，其中16例基线CNS病灶≥10 mm。在16例基线CNS病灶≥10 mm患者中，所有患者入组前均接受过脑部化疗，62.5%患者CNS肿瘤体积减少≥30%，颅内DCR为87.5%，中位颅内疾病控制持续时间为7.4个月。 DeLLphi-301研究：Tarlatamab后线治疗SCLC的随访数据 DeLLphi-301 2期临床研究[28]将Tarlatamab（10 mg/100 mg）用于小细胞肺癌二线以上治疗，2024 WCLC大会上更新了延长随访结果，共有220例患者接受tarlatamab治疗。延长随访时间后，中位随访时间为 13.6个月（0.1-20.9个月），10 mg组（后续试验选择的剂量）的ORR为40.4%，中位DOR无法估计，10 mg组的mPFS为4.3个月，mOS为15.2个月，6个月和12个月的OS率分别为73.4%和56.7%。随访期间，两组均未出现新的安全性信号，细胞因子释放综合征仍是最常见的不良事件（56.8%），主要为1级或2级，未出现4级或5级不良事件，因治疗相关不良事件而停药的情况仍不常见（2.7%）。 DeLLphi-303研究：Tarlatamab联合PDL1作为广泛期SCLC一线化免治疗后的维持治疗 DeLLphi-303为1b期临床研究[29]，采用Tarlatamab联合PD-L1抑制剂作为一线化疗-免疫治疗后的维持治疗，mPFS为5.6个月，高于PD-L1抑制剂单药，9个月OS率为89%，与PD-L1抑制剂单药相似。疾病控制率为62.5%（95%CI为51.5~72.6），疾病控制的中位持续时间为9.3个月（95%CI为5.6~无法估计）。 安全性方面。未发生DLTs。最常见的所有级别TEAEs包括（CRS；53.4%）、味觉障碍（47.7%）和疲劳（34.1%）。最常见的3级及以上TEAEs包括低钠血症（10.2%）、中性粒细胞减少症（6.8%）和贫血（6.8%）。CRS主要发生在第一个治疗周期，大多数为1-2级；1例患者出现了3级CRS。ICANS发生在11.4%/2.3%/0%（任何级别/3 级/4 级）的患者中。 MK-6070 MK-6070-001/HPN328-4001研究：MK6070治疗小细胞肺癌脑转移数据 靶向CD3/HAS/DLL3的MK-6070，2024 WCLC分析了MK-6070 1/2期研究（MK-6070-001/HPN328-4001）中伴或不伴脑转移（BM）SCLC患者的特征和治疗结果[30]。入组的SCLC患者每周或每两周接受一次MK-6070的静脉注射治疗。截至2024年2月9日，49例SCLC患者接受了≥1.215 mg（最小有效剂量）MK-6070的治疗。中位年龄为64岁（范围，41-81岁），所有患者的ECOG PS评分为0-1。既往中位治疗线数为2（范围，1-6），所有患者既往都接受过铂类化疗，47例患者（96%）既往接受过PD1/PD-L1抑制剂治疗。有BM的患者28例（57%），这些患者极有可能接受过脑放射治疗（有BM，96%；无BM，19%）。对于有全身反应和仅出现脑部进展的患者，也同时使用了修订版RECIST v1.1标准评估颅外反应（EC-ORR）。 有BM患者组（n=28）ORR为37%（95%CI为19~58），其中1例完全缓解（CR），EC-ORR为52%（95%CI为32~71），DCR为78%（95%CI为58~91）；无BM患者组（n=21）ORR、EC-ORR为19%（95%CI为5~42），DCR为48%（95%CI为26~70）。对比无BM患者组，有BM患者组有着更高的ORR和更好的DCR。 安全性方面，两组的TRAEs相似（有BM，96%；无BM，95%），包括细胞因子释放综合征（CRS）（有BM，64%；无BM，57%）。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）仅发生在有BM的患者中（有BM 14%，n=4；无BM 0%），其中3例患者的ICANS为1级，1例为2级。 Obrixtamig* (BI 764532) NCT04429087：BI 764532治疗DLL3+SCLC和NEC的首次人体剂量递增试验 NCT04429087研究是BI 764532开展的一项正在进行的1期首次人体、开放标签、剂量递增临床试验[31]，用于治疗局部晚期/转移性DLL3表达阳性的SCLC、肺LCNEC或epNEC。BI 764532采用三种不同的静脉给药方案：方案A组（Q3W）；B1组（固定剂量组，QW）；B2组（阶梯给药，QW）。治疗持续到疾病进展（PD）、不可接受的毒性、其他停药标准或最大持续时间（36个月）。主要研究终点是最大耐受剂量（MTD）及MTD评估期间的剂量限制性毒性（DLT）。次要研究终点是PK数据以及基于研究者评估的初步疗效（RECIST v1.1）。 2024年ENETS大会公布的数据显示，截至2023年11月17日，共150例患者接受了至少1次剂量BI 764532，其中143例患者疗效可评估（66例为epNEC）。全部患者的ORR为22%，DCR为44%；epNEC患者ORR为22%，DCR为41%；肿瘤缓解发生在剂量水平≥90 μg/kg时，≥90 μg/kg剂量下，epNEC患者的ORR为26%，DCR为45%；同时安全性可管可控。   三、总结   近年来，双抗研发不断从理论迈向应用，其设计形式丰富，应用领域广泛。2024年，双抗在肺癌领域开展了诸多精彩的临床研究，包括NSCLC晚期一线、二线乃至多线治疗，围手术期治疗，以及SCLC治疗等肺癌全疾病周期的探索等，取得了不少突破性进展。但尽管双特异性抗体类药物展现出了巨大的潜力，它们在研发和应用过程中仍面临诸多挑战，比如结构复杂性增加了其免疫原性的问题、“双特异性”是否能够带来“1+1>2”的效果、如何优选患者群体、耐药问题等，都需要更多的临床试验来找到循证医学的证据。当然，随着众多临床研究推进以及上下游技术工艺进步，其单药治疗以及联合治疗的不断优化，都将为肿瘤治疗领域带来重大突破。 参考文献 向上滑动查看 [1] SUURS FV, LUB-DE HOOGE M N, DE VRIES E G E, et al. 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