Copanlisib dihydrochloride

子宫内膜癌的生物标记物研究已从传统病理特征与单基因检测，全面迈入以分子分型、多组学整合及肿瘤微环境解析为核心的精准医学阶段。临床中，POLE 超突变型、MMRd/MSI‑H、p53 异常及 NSMP 等分子亚型已构成分层管理的基础框架，并持续指导个体化治疗策略的优化。 与此同时，研究重点正逐渐扩展至更具潜在临床价值的新兴生物标记物，包括 HER2、TROP2、FRα、PIK3CA、PTEN、CTNNB1 以及 KRAS 等关键信号通路基因。这些标记物不仅在靶向治疗与 ADC（抗体‑药物偶联物）开发中展现出强劲前景，也为免疫治疗敏感性预测、耐药机制解析与复发风险评估提供新的切入点。 子宫内膜癌分子分型：TCGA与ProMisE TCGA 和 ProMisE 是目前子宫内膜癌常用的两种分子分型方法。 TCGA 通过全外显子测序、RNA测序、甲基化芯片、蛋白质芯片将子宫内膜癌分为四类：POLE 超突变型、MSI 高突变型、拷贝数低型（MSS）和拷贝数高/p53 异常型，不同分型在突变特征和预后上差异明显。 相比之下，ProMisE 分型通过 IHC 和基因测序，以更简便的流程将患者分为 POLE EDM、MMR‑D、p53 野生型和 p53 异常型，结果与 TCGA 基本对应，更便于临床操作。简单来说，TCGA 提供深入的基因组分类，而 ProMisE 则把这些分类转化成临床更容易使用的检测流程。 各大指南（NCCN、ESMO、ESGO、CAP 等）均建议对子宫内膜癌进行统一的分子诊断流程。核心检测包括 POLE 突变、MMR/MSI 状态与 p53 表达，部分指南也推荐在适当情况下检测 TMB 与 NTRK 融合。NCCN 提供了清晰的步骤式路径：先评估 POLE 突变，再通过 MMR/IHC 判断是否为 MSI‑H/dMMR，其余病例再依据 p53 表达区分为拷贝数低或拷贝数高亚型。整体而言，指南共同目标是确保所有 EC 患者接受一致且可操作的分子分型，以指导预后评估与治疗选择。 在子宫内膜癌的多重分型处理中，若同一肿瘤同时具备多个分子特征，分型需遵循固定的优先级规则：POLEmut 的优先级最高，因此无论与 MMRd 或 p53abn 共同出现，都应归类为 POLEmut 型；当不存在 POLEmut，但出现 MMRd 与 p53abn 时，则以 MMRd 为主导分型。这一原则确保在多重突变共存的情况下，始终以最具预后和生物学意义的分型作为最终分类依据。FDA 批准的与 EC 相关生物标志物的伴随诊断（CDx） NTRK NTRK 融合虽在子宫内膜癌（EC）中较为罕见（全球真实世界研究中阳性率约 0.19%），但由于其对抗 TRK 靶向治疗高度敏感，因此被视为一类重要的泛肿瘤生物标志物。 当前，NTRK 融合检测可通过 NGS、PCR、FISH 或 IHC 完成，其中 NGS 是最常用且最能全面识别融合事件的方法。多个国际权威指南（NCCN、CAP、SGO、ESGO/ESTRO/ESP、ESMO、Pan‑Asian ESMO、JSMO/JSCO/JCA、Brazilian及ISGP）均将 NTRK 纳入建议检测项目，尽管检测优先级在不同指南中有所差异，但整体趋势是：在无法解释的进展性或晚期实体瘤中，应优先考虑 NTRK 融合检测。 在治疗层面，只要确诊存在 NTRK 融合，无论肿瘤来源为何，患者均可从 TRK 抑制剂中获益。目前获批用于 NTRK 融合阳性实体瘤的靶向治疗包括拉罗替尼（Larotrectinib）与恩曲替尼（Entrectinib），两者已在美国、欧洲、日本及中国等市场获批，适用于局部不可切除、转移性或经多线治疗失败的 NTRK 融合阳性患者。总体而言，尽管其在子宫内膜癌中的发生率极低，但 一旦检测到 NTRK 融合，靶向治疗即可成为高度有效且优先选择的治疗方案，因此国际指南均强调在合适人群中进行检测，以最大化精准治疗机会。 HER2 HER2 是子宫内膜癌（尤其是浆液性 EC 和 p53 异常亚型）中重要的新兴生物标志物，其异常表达通常与更高肿瘤侵袭性和较差预后相关。由于目前 EC 中尚无统一的 HER2 检测及判读标准，不同研究采用的 IHC 与 FISH 方法存在差异，从而导致 HER2 阳性率波动较大：文献报道FISH 扩增率约 4%–69%，IHC 过表达率约 18%–80%；在浆液性 EC 中多为25–28%，透明细胞癌约38%。尽管如此，HER2 仍被视为具有临床潜力的治疗靶点。 在治疗方面已有多种HER2靶向策略进入子宫内膜癌研究，如曲妥珠单抗±帕妥珠单抗联合化疗正用于 HER2 阳性浆液性 EC 的 II/III 期研究（NCT05256225），T‑DM1 已在 HER2 扩增实体瘤中展现活性（NCT02675829），而T‑DXd（Enhertu）则在多癌种 HER2 表达肿瘤中显示显著疗效，Destiny‑Pan Tumor02 的 EC 亚组 ORR 达 57.5%，被认为是最具潜力的 HER2 阳性 EC ADC。与此同时，新一代 ADC 或双特异抗体如 DB‑1303、BDC‑1001、Zanidatamab 等也处于多项 I/II 期试验阶段。此外，小分子 HER2 TKI 方面，吡咯替尼在 HER2 激活突变或扩增实体瘤（包括 EC）中表现出一定活性，并有 IV 期真实世界研究正在中国开展。HER2 ADC 类药物（如 T‑DXd）在早期研究中表现出令人鼓舞的疗效，使 HER2 成为未来子宫内膜癌精准治疗的重要方向。 p53 p53/TP53wt 正作为子宫内膜癌中的新兴生物标志物受到关注，尤其在多项研究中显示其可作为筛选潜在获益人群的依据；其中选择性核输出抑制剂塞利尼索Selinexor 在TP53wt患者中展现出显著且持久的无进展生存改善(PFS 可达 27.4 个月），并已在多国开展多项 II/III 期试验以验证其在复发或晚期 EC 中的疗效；整体来看，TP53wt可能成为未来EC精准治疗的重要分层指标，而塞利尼索是当前开发最深入、最具潜力的相关靶向药物。 p53 异常（TP53mut / p53abn）作为子宫内膜癌中高危生物标志物受到广泛关注，与更高的复发风险和更差预后相关。p53的异常包括过表达、完全缺失、细胞浆染色或亚克隆混合模式中的任何一种。 Keynote B21里面关于p53异常表达的定义 目前多项研究正围绕该人群探索更精准的治疗策略，包括 PARP 抑制剂在 p53abn EC 中的潜在敏感性、Adavosertib（WEE1 抑制剂）在多研究中展现的活性，以及正在进行的多项小分子抑制剂与免疫治疗联合方案（如 PC14586 针对 p53 Y220C 突变的小分子再激活剂联合 PD‑1 抑制剂），同时也有围绕 p53abn 的前瞻性 III 期试验正在开展；总体来看，TP53 异常 EC 正成为重要的靶向研究方向，相关新药研发在 2026–2030 年将陆续读出关键结果，有望为该高危亚型带来更明确的精准治疗选择。 TROP2 TROP2 是一种在多种实体瘤中高表达的跨膜糖蛋白，在子宫内膜癌（EC）中也普遍上调，并与更差的预后相关，因此被视为潜在的重要新兴靶点。研究显示，在一项包含 114 例的子宫内膜癌组织分析中，约 84% 患者呈现中至强阳性 TROP2 表达。由于 TROP2 可通过 IHC 稳定检测，也便于未来作为 ADC 的伴随诊断。 当前临床开发主要集中在 TROP2‑靶向抗体偶联药物（ADC）：其中 sacituzumab govitecan（SG）作为抗‑TROP2‑SN‑38 的 ADC，已在多项实体瘤研究中显示显著疗效，并在 EC 的早期研究中观察到客观缓解；另一款新兴 ADC——MK‑2870（SKB264）由科伦药业/ MSD 开发，已进入多个实体瘤（包括 EC）的 I/II 期试验，探索其在难治人群中的疗效和安全性。总体来看，TROP2 具有明确的生物学基础和较高的表达率，但在子宫内膜癌中的临床数据仍处早期，需要更多试验来验证其真实治疗价值。 FRα FRα（叶酸受体 α）是一种在多种肿瘤中高表达的跨膜蛋白，在子宫内膜癌中表达率较高（约 41–85%），尤其在浆液性及高分级类型中更为常见，且其在正常组织中表达有限，使其成为理想的靶点，便于通过 IHC 进行检测； 目前FRα靶向药物主要以ADC为主，如索米妥昔单抗已在卵巢癌中获批并积累大量经验，而其他FRα ADC或新型平台如ELU001、STRO‑002及 AMT‑151等也正在包括 EC 在内的实体瘤中进行早期临床研究，但整体开发尚处于初期阶段，EC 中的证据有限，有待进一步验证其真实治疗价值。 PIK3CA PIK3CA 是PI3K/AKT通路的关键致癌基因，在子宫内膜癌中突变率较高(约 12–39%），并与肿瘤生长、代谢及耐药相关，是最具生物学合理性的靶点之一；其检测可通过PCR或NGS完成，且已有在乳腺癌中获批的伴随诊断可参考。围绕该通路的治疗开发多集中于PI3K抑制剂、AKT/EP4/ER通路联合策略等，但目前在EC中仍以早期临床研究为主，包括 PI3K 抑制剂（如可泮利塞Copanlisib、塞拉贝利Serabelisib）、AKT 抑制剂联合方案（如Ipatasertib + 内分泌治疗），以及更广泛的 PIK3CA/AKT/PTEN 靶向组合探索。总体来看，PIK3CA 作为 EC 中重要的分子标志物具有明确机制基础，但有效靶向方案尚需更多临床数据支持。 ARID1A ARID1A 是 SWI/SNF 染色质重塑复合物的重要组分，突变会导致染色质开放与 DNA 损伤修复受损，在子宫内膜癌中突变率约 33–40%，多见于子宫内膜样EC，是具有明确生物学机制基础的潜在新兴标志物；ARID1A 可通过 IHC、PCR 或 NGS检测，目前尚无直接靶向 ARID1A 的获批药物，但基于其“合成致死”机制，多个早期研究正在探索 ATR/CHK1 抑制剂、EZH2抑制剂及免疫治疗联合方案在ARID1A缺失肿瘤中的潜在获益。总体而言，ARID1A具备良好的生物学合理性，但在子宫内膜癌中的临床转化仍处初级阶段，真实疗效有待进一步验证。 ER/PR ER/PR是经典的激素受体标志物，在子宫内膜癌中具有重要的生物学与临床意义，其中约 57% 为 ER+ 和/或 PR+；其表达不仅反映肿瘤对雌激素/孕激素依赖的程度，也与肿瘤分型及预后密切相关，因此常用于指导内分泌治疗的选择。通过 IHC 可检测ER/PR，且相关靶向方案在乳腺癌等领域已广泛应用；在子宫内膜癌中，内分泌治疗及其联合方案（如 CDK4/6 抑制剂、PI3K/AKT 通路抑制剂等）正在进行多项临床研究，但整体而言，ESR1/PGR 的临床转化已有较成熟经验，可作为识别激素敏感EC患者群的重要标志物。 PTEN PTEN 是子宫内膜癌中最常见的突变基因之一，突变率约 45%，作为关键的肿瘤抑制基因，其缺失会激活AKT‑mTOR 通路并参与肿瘤发生，被认为是 EC 中较早出现的基因事件并与良好预后相关；目前可通过IHC等方法进行检测。尽管PTEN 具有明确的生物学意义，但目前尚无直接靶向PTEN的药物，相关治疗研究主要集中在 PI3K/AKT通路抑制剂或免疫治疗等间接策略的早期临床探索阶段。 KRAS KRAS 是调控 MAPK 及 PI3K/AKT 通路的关键癌基因，在子宫内膜癌中的突变率约 10–30%，多见于子宫内膜样EC，且常与激素受体阳性及较好预后相关；检测可通过 PCR/NGS 完成，且已有多癌种通用的CDx可支持 KRAS 突变识别。尽管 KRAS 突变的生物学基础清晰，但目前可靶向的药物仍主要集中在 KRAS G12C 突变上，相关治疗在 EC 中仍处早期探索阶段，包括司美替尼Selumetinib 这类 MAPK/MEK 通路抑制剂、G12C靶向小分子（如Sotorasib、GDC‑6036、RMC‑6291 等）以及新一代突变特异性抑制剂 LY‑3537982等。总体来看，KRAS是EC中具有明确生物学意义但临床可及性仍有限的标志物，其靶向治疗仍在不断发展。 CTNNB1 CTNNB1是编码β‑catenin的关键基因，参与Wnt信号通路调控，其突变在子宫内膜样 EC 中较为常见，整体发生率约 34%，尤其在NSMP亚型中占比更高，被认为与肿瘤发生早期事件及复发风险增加相关；检测方式以 NGS/IHC为主。尽管其生物学基础明确，但目前仍缺乏直接靶向CTNNB1 的药物，相关临床研究主要集中在间接通路干预，如 DKN‑01（DKK‑1 抑制剂）联合PD‑1抑制剂，以及依维莫司+来曲唑+瑞博西利Ribociclib 等针对 mTOR/CDK 通路的探索，整体仍处早期阶段，疗效价值需进一步验证。 DKK‑1 DKK‑1 是 Wnt 信号通路的关键负调控因子，在子宫内膜癌中常呈高表达并与肿瘤进展、免疫抑制微环境以及较差预后相关，因此被视为潜在的新兴生物标志物；其检测可通过 ELISA、RNAscope或NGS完成。当前开发主要集中在 DKK‑1靶向抗体DKN‑01，已在子宫内膜癌、卵巢癌等多种实体瘤中开展 II 期研究，探索其与化疗或免疫治疗的联合价值，但目前仍缺乏成熟靶向药物及大规模临床证据。总体而言，DKK‑1 具有明确的生物学基础，但在 EC 中的临床转化仍处早期阶段。 B7H4 B7H4 是一种免疫抑制型的 B7 家族检查点分子，在胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胆道癌等多种肿瘤中过度表达，在胃癌和子宫内膜癌（EC）中与较差预后相关，其表达与 MMR 状态无关并多见于 NSMP（p53 野生型）EC；在 833 例 EC 样本中阳性率约 71.5%，主要通过 IHC 检测。目前多个早期临床项目正在围绕 B7H4 开发，包括单抗（FPA150）、双抗（GEN1047、PF‑07206347）以及 ADC（SGN‑B7H4V、XMT‑1660、AZD8205），共同构成了该靶点正在加速推进的多元化研发管线。 ALCAM ALCAM（CD166）是一种与细胞黏附、迁移和免疫调控相关的黏附分子，在多种实体瘤中过表达并与更强的侵袭性及转移风险相关；在子宫内膜癌（EC）中阳性率达 76.2%，可通过IHC或PCR检测。当前唯一进入临床开发的靶向药物是CytomX的Praluzatamab ravtansine（CX‑2009），基于 Probody技术平台，在 I/II 期研究中展现抗肿瘤活性，并在部分 EC 患者中出现应答，研究于 2020 年完成。该靶点竞争格局空白、潜在差异化机会较大，但目前在 EC 中尚未实现明确的靶点外推，且 EC 不是 CytomX 的核心开发领域，因此相关推进较为有限。 小结 总的来说，子宫内膜癌的精准诊疗正从传统病理走向分子分型时代。TCGA 奠定了“基因组分型”的科学基础，ProMisE 则将其转化为真正可在临床落地的流程。随着 POLE、MMR/MSI、p53 成为标准必检项目，越来越多新兴靶点（如 NTRK、HER2、TROP2、FRα、PIK3CA 等）也在快速推进，为患者带来更多个体化治疗机会。未来，分子分型不仅将决定预后，更会直接影响治疗路径。对每位 EC 患者来说，规范、完整的分子检测，就是迈向精准治疗的第一步。 格物致知13：MSI‑H/dMMR 是如何改变肿瘤治疗路径的？一文读懂免疫新格局 格物致知12：免疫治疗时代，PD-L1能否成为子宫内膜癌的关键标志物？ 格物致知11：帕博利珠单抗在子宫内膜癌免疫治疗中的疗效评估 格物致知（10）：TNBC治疗，我们能期待什么？