Etanercept

肥胖和过敏性疾病是全球性的健康问题，近年来两者的患病率呈上升趋势。肥胖已被确认为是变应性气道疾病亚群中的重要合并症，代表了一种独特的表型和内型。肥胖相关变应性气道疾病会加重临床症状负担，改变免疫反应，增加疾病严重程度，并削弱传统生物标志物对内型及预后评估的预测能力。此外，肥胖相关变应性气道疾病的治疗面临挑战，因其独特的内型与表型特征导致对标准治疗方案反应不佳。该人群应考虑采用非手术及手术减重干预、肠道微生物靶向治疗、胰高血糖素样肽-1受体激动剂及其他药物组成的治疗方案。 本文是2025年5月发表在Clinical and Translational Medicine（IF：6.8/Q1）的文章。本文由中山大学附属第三医院、美国西北大学范伯格医学院团队完成，综述了肥胖对变应性气道疾病患病率、内型、临床症状及管理现状的影响。深化对肥胖影响机制的认知，有望为肥胖相关难治性气道炎症提供更优治疗方案，尤其在精准医学领域具有重要意义。 要点： • 肥胖可增加哮喘、过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎伴鼻息肉等变应性气道疾病的患病率。 • 肥胖改变免疫内型并加重呼吸道过敏性疾病的临床症状。 • 肥胖相关的变应性气道疾病对标准治疗表现出治疗抵抗。 • 肥胖相关的变应性气道疾病构成了一种独特的内型和表型，需要进一步的深入研究和新的治疗方案。 1. 引言 过去几十年，肥胖和过敏的患病率在全球范围内有所增加，这导致了这两种非传染性疾病可能相互关联的假说。肥胖作为过敏性疾病（如哮喘、慢性鼻窦炎 (CRS) 和过敏性鼻炎 (AR)）亚群中的合并症，最近已被确定为一种独特的内型和表型。 新出现的证据表明，肥胖可以通过多种机制影响过敏性上、下气道疾病的病理生理学，包括全身性炎症、免疫反应改变和呼吸力学改变。此外，临床和实验数据表明，与肥胖相关的慢性低水平炎症会加剧过敏个体的气道炎症、难治症状和治疗抵抗。 尽管多种因素可能导致变应性气道炎症，但代谢紊乱（尤其是肥胖）的作用仍需深入研究。深化对肥胖复杂机制及其影响的认知，将有助于更深入地理解呼吸道过敏性疾病的病理生理学，不仅能推动精准医疗在该类患者管理中的应用，更能促进提升患者护理水平的广泛目标。本文综述了肥胖对呼吸道过敏性疾病影响的新证据，重点探讨其治疗抵抗性问题。同时阐明深化肥胖机制认知如何推动变应性气道疾病治疗方案的开发，并分析现有及新型疗法在减轻肥胖人群变应性气道疾病临床负担方面的潜力。 2. 肥胖增加变应性气道疾病的患病率和发病率 基因多态性、环境暴露、饮食及微生物组等因素已被证实与肥胖相关的气道过敏性疾病有关。尽管肥胖如何改变变应性免疫反应的机制尚未完全明确，但越来越多的证据表明，肥胖可能增加成人和儿童中包括哮喘、AR和CRS在内的变应性气道疾病的患病率和发病率。 通常认为肥胖/超重是成人哮喘的风险因素。一项涵盖16项队列研究的meta分析指出，身体质量指数（BMI）升高、腰围增大及体重增加与成人哮喘发病风险显著相关。此外，该研究通过线性剂量反应分析发现，BMI每增加5 kg/m²，哮喘发病相对风险上升32%。美国一项横断面分析同样证实了肥胖与过敏性上呼吸道疾病（如AR和CRS）患病率升高呈正相关。韩国、 中国及美国的研究证实，肥胖/超重与AR（OR=3.1，95% CI:1.1–8.7）、CRS（OR=1.33，95%CI:1.17–1.51）及慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP；OR=1.438，95% CI：1.170–1.768）的患病率增加紧密相关。然而，文献中关于成人肥胖与AR关联性的数据存在不一致。部分研究表明超重/肥胖与成人AR无关联。相反，肥胖似乎与成年男性非AR风险增加相关（校正后OR=1.43，95%CI：1.06–1.93）。这些矛盾数据表明AR具有复杂的发病机制，代谢紊乱可能仅是其中一个诱因。 肥胖/超重也可能对儿童哮喘和AR发病率上升产生影响。一项对15项流行病学研究的meta分析显示，与非肥胖儿童相比，儿童肥胖显著增加了哮喘的发生风险，增幅约为50%（OR 1.5，95%CI：1.3–1.7）。 在超重哮喘儿童中也发现了类似关联。早期研究（2006–2008年）未发现儿童肥胖与AR存在显著关联。近期2020年发表的30项研究的meta分析则证实儿童超重/肥胖与AR存在显著相关性（OR=1.09，95% CI：1.06–1.12）。与成人不同，儿童肥胖与CRS未见相关性， 表明成人与儿童过敏性呼吸道疾病的发病机制存在异质性。 有趣的是，母亲肥胖/超重可能增加儿童过敏的发生率。越来越多的证据表明，母亲肥胖/超重对儿童哮喘的影响日益凸显。此外，一项对8877对母婴进行评估的横断面研究显示，母亲妊娠期体重增加过多与儿童哮喘和AR等过敏性疾病风险增加相关，这表明儿童对过敏的易感性可能早在胎儿期就已形成。鉴于妊娠期体重增长属于可控可调的风险因素，未来关于宫内环境对儿童健康长期影响的研究需纳入孕期体重管理考量。 3. 肥胖改变免疫内型 过敏性疾病最常被接受和明确的内型是由 2 型 (T2) 细胞（包括Th2 细胞、ILC2s、Tc2细胞和肥大细胞）以及 T2 炎症介质（如IL-4、IL-5、IL-13 和IgE）所引起的嗜酸性粒细胞炎症。越来越多的证据表明，肥胖会加剧2 型炎症。与非肥胖哮喘患者相比，肥胖患者表现出痰液 IL-5 水平和黏膜下嗜酸性粒细胞计数均升高。同时，肥胖哮喘儿童及青少年患者表现出嗜酸性粒细胞黏附与趋化能力增强。体内成像研究进一步证实，肥胖哮喘患者的嗜酸性粒细胞摄取能力较非肥胖患者显著增强。与肥胖不同，超重似乎不会导致哮喘患者嗜酸性粒细胞炎症加重。超重哮喘患者的外周血、支气管粘膜下层及痰液中嗜酸性粒细胞计数，以及痰液IL-5水平均与BMI正常者相当。类似地，一项针对儿童和青少年的研究表明，超重不会改变血液嗜酸性粒细胞计数或总IgE、IL-4或呼出气一氧化氮分数（FeNO）水平。除嗜酸性粒细胞外，在过敏性气道疾病小鼠模型和肥胖过敏患者中，观察到瘦素诱导的Th2细胞和ILC2细胞增殖和存活增加。更值得注意的是，与正常BMI者相比，超重/肥胖CRSwNP患者体内存在高活化的嗜酸性粒细胞及查尔科-莱登结晶增多现象，表明BMI较高的CRSwNP患者的嗜酸性粒细胞炎症反应加剧。 近期研究证据表明，肥胖在将过敏患者的典型T2偏向性炎症转化为以 T3为主导的免疫应答过程中发挥着关键作用。T3免疫由ILC、Th17细胞及Tc17细胞介导，这些细胞经IL-1β和IL-23激活后产生IL-17家族细胞因子，导致中性粒细胞浸润。研究发现，难治性哮喘或CRS肥胖患者体内嗜酸性粒细胞浸润及T2标志物水平均降低，表明肥胖患者存在T2低表达型炎症表型。相反，肥胖哮喘患者中观察到中性粒细胞计数升高及痰液和血浆IL-17浓度增高，这与哮喘控制不良及吸入性皮质类固醇用量增加相关。同样，儿童和成人哮喘患者中，血浆和痰液IL-6水平升高与BMI及中性粒细胞计数增加相关，可能导致肺功能恶化及临床症状加重。同时，超重/肥胖性CRSwNP患者中发现中性粒细胞高/嗜酸性粒细胞高炎性特征与复发率升高相关。值得注意的是，与非过敏性肥胖患者相比，肥胖过敏性患者更易发生炎性表型从T2向T3的转变。中国西部一项横断面研究表明，肥胖可增加过敏性哮喘患者的痰液巨噬细胞计数，同时伴随痰液嗜酸性粒细胞及血清IL-5水平下降趋势，而非过敏性患者未见此现象。与哮喘研究一致，过敏性皮炎小鼠模型数据证实，肥胖可将经典TH2主导型疾病转化为以显著TH17炎症为特征的更严重病程。 据推测肥胖可通过多种机制促进过敏性气道疾病中的3型炎症反应（图1）。首先， NLRP3炎症小体在肥胖与3型炎症的关联中起关键作用。临床数据及动物实验发现，肥胖哮喘患者和小鼠模型中NLRP3炎症小体活化及IL-1β水平显著升高。肺部NLRP3炎症小体的激活不仅促进中性粒细胞浸润与活化，还加速ILC3s的扩增与活化及IL17A分泌，进而加剧哮喘症状并增强糖皮质激素耐药性。相反，敲除NLRP3可逆转肥胖哮喘小鼠模型的症状，表明靶向NLRP3炎症小体在肥胖相关气道过敏性疾病中具有重要潜力。其次，RORγt对Th17细胞分化至关重要，其功能可被脂肪酸合成调节。高脂喂养小鼠研究表明，肥胖可通过诱导乙酰辅酶A羧化酶（ACC1，ACACA基因产物）及体内外脂肪酸合成，调节RORγt功能从而增强Th17分化。该研究还发现肥胖人群中Th17细胞与ACACA表达水平存在显著相关性。第三，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）转录因子的表达受损可能促进Th17分化。索尔克研究所学者近期发现，患有过敏性皮炎的肥胖动物不仅呈现典型的Th2偏向性反应，还伴随显著的Th17偏向性炎症，这表明肥胖可能将炎症表型从T2型转变为T3型，从而加剧肥胖相关疾病。研究者推测，PPARγ通常保护Th2反应的主导地位，但在肥胖状态下该机制可能受损并转向Th17反应。因此，PPARγ维持Th2反应的作用似乎能抑制更具病理性的Th17偏向性炎症扩增，提示PPARγ激动剂可作为治疗肥胖相关过敏性疾病的靶点。第四，脂肪组织分泌的瘦素、脂联素等脂肪因子在调节肥胖相关T3炎症中发挥重要作用。肥胖哮喘患者及肥胖儿童过敏性鼻炎患者中均观察到瘦素水平升高及Th17细胞增多现象。小鼠模型研究证实，瘦素通过促进T细胞糖酵解代谢及增强RORγt表达驱动Th17细胞分化。此外，体外研究表明瘦素通过促进肺成纤维细胞分泌IL-8及激活气道上皮细胞的线粒体活性氧（mtROS）-NLRP3炎症小体，分别诱导中性粒细胞浸润。相反，在实验性过敏性气道疾病小鼠模型中，脂联素及其受体激动剂通过调节AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，可减轻中性粒细胞炎症反应。这或许解释了为何脂联素缺乏的肥胖哮喘患者肺部中性粒细胞炎症反应增强。 此外，南非的一项meta分析表明，儿童肥胖相关哮喘的炎症特征主要表现为Th1介导的免疫反应，而非Th2介导的免疫反应。这种终型差异暗示儿童与成人在炎症谱系上存在异质性。鉴于传统T2生物标志物在肥胖哮喘患者及CRSwNP患者中的预测能力受限，亟需开发能预测免疫内型及疾病预后的新型生物标志物。图2总结了肥胖与非肥胖过敏性气道疾病患者的炎症细胞谱差异。识别肥胖过敏患者改变的内型特征具有重要意义，这将促进个性化精准治疗，并为这类患者提供恰当的预测性生物标志物。 4. 肥胖加剧临床负担 肥胖患者不仅罹患过敏性呼吸道疾病的风险更高，其临床症状也更为严重且难以控制。与非肥胖的过敏性呼吸道疾病患者相比，肥胖患者的症状评分和用药评分更高，呼吸系统相关住院频率和住院时间也更长。 近期研究表明，肥胖对肺功能具有损害作用。与体重正常者相比，BMI值较高的成人哮喘患者表现出更低的FEV1、FVC、总肺活量和残气量。这可能归因于胸腹部脂肪沉积导致胸廓扩张和膈肌活动受限，进而降低呼吸顺应性并增加呼吸功耗。与成人相比，肥胖哮喘儿童在FEV1或FVC未改变的情况下表现出更显著的FEV1/FVC缺陷，表明肥胖对儿童与成人哮喘患者的肺功能影响存在异质性。潜在解释之一在于气道长度增长加速与气道直径扩张迟缓之间的失衡。除基础肺功能受损外，肥胖哮喘患者对异丙托溴铵或沙丁胺醇诱导的可逆性气流阻塞反应率更低（35%）。值得注意的是， 肥胖哮喘患者（无论成人或儿童）的 FeNO水平均低于非肥胖患者， 提示临床症状加重可能源于T3炎症反应增强。然而，部分针对肥胖成人及儿童哮喘患者的研究未发现FeNO与肥胖存在关联。这些矛盾结果可能支持肥胖哮喘存在不同亚表型的假说。研究还发现肥胖过敏性鼻炎患者存在肺功能损害。与体重正常者相比，高BMI过敏性鼻炎患者的FEF25–75、FEV1及FEV1/FVC指标均较低，表明肥胖过敏性鼻炎患者更易发生支气管功能损害并进展为哮喘。此外，肥胖过敏性鼻炎儿童的症状评分和用药评分均高于非肥胖患儿。儿童期肥胖过敏性鼻炎患者是否更易发展为哮喘尚需深入研究。除肺功能损害外，已有研究表明肥胖可增强哮喘患者的气道高反应性（AHR），这可能与肥胖诱发的炎症状态相关。肺功能损害与AHR增强共同导致症状持续严重且缓解率降低。作为严重且难治的表型，肥胖哮喘患者表现为：年度症状加重次数增多、呼吸系统相关住院频率与时长增加、机械通气使用风险上升，以及对重症监护室（ICU）级护理的需求增加。超重哮喘患者（成人及儿童）的临床结局亦较正常体重者更差，其哮喘相关住院风险、急诊就诊率及高依赖病房延长住院时间均显著升高。同时，一项针对哮喘孕妇的回顾性队列研究发现，肥胖可能增加晚期早产、围产期死亡和ICU收治等不良围产期结局的风险，强调了肥胖哮喘女性在孕前控制BMI的重要性。值得注意的是， 既往一项全国健康与营养调查研究显示，肥胖与非特应性儿童的临床结局相关性强于特应性儿童，前者出现当前哮喘、哮喘发作和喘息发作的几率更高。然而后续研究表明，特应性在儿童哮喘患者中显著介导了肥胖对哮喘结局的影响。 这种差异可能源于疾病严重程度和哮喘表型差异。 肥胖的CRS患者更易出现鼻塞、脓性分泌物及嗅觉功能障碍。肥胖也被确认为CRS中习惯性打鼾的重要风险因素之一，这可能是由于上呼吸道周围的脂肪沉积加剧了气道塌陷。同时，肥胖的CRSwNP患者因嗜酸性粒细胞-中性粒细胞炎症反应增强，术后复发率也显著升高。 有趣的是，肥胖似乎会放大空气污染对过敏性疾病的影响。BMI升高使哮喘患儿和过敏性鼻炎患儿更易受二氧化氮（NO₂）、PM2.5、PM10以及二手烟暴露的风险显著增加，表现为哮喘症状发生几率上升及鼻部不适症状加重。此外，高BMI值与重度哮喘患者焦虑抑郁合并症状相关，而这些心理障碍又与哮喘控制水平呈相关性，表明有必要对这类患者进行心理障碍筛查与治疗。 5. 肥胖导致治疗抵抗 肥胖可将过敏患者的典型T2型炎症转化为T3型炎症，这可能使有效疗法转变为抵抗。日益增多的临床证据揭示了肥胖在过敏患者治疗抵抗中的关键作用（表1和图3）。 5.1 皮质类固醇 皮质类固醇（CSs）作为过敏性疾病治疗的主要药物，通过抑制炎症信号传导发挥其治疗作用。日益增多的临床证据表明，肥胖与过敏患者对皮质类固醇反应减弱相关与体重正常的哮喘患者相比，BMI值较高的成人及儿童哮喘患者对吸入性皮质类固醇（ICS）的反应减弱，具体表现为FEV1、FEV1/FVC改善幅度较小、急诊就诊率未见改善以及哮喘症状评分缓解程度较低。值得注意的是，一项研究发现过敏性哮喘患者对ICS的反应呈BMI线性递减趋势，而非过敏性哮喘患者则无此现象。这可能源于非过敏性哮喘患者对ICS的敏感性较低。此外，研究显示肥胖患者为控制哮喘需增加ICS甚至口服糖皮质激素的使用频率与剂量。另有研究显示，成人对ICS联合长效β2受体激动剂（如沙美特罗）的疗效减弱，儿童对短效β2受体激动剂（如沙丁胺醇）的反应亦降低， 表明肥胖哮喘患者对ICS疗效减弱的问题无法通过追加β受体激动剂治疗来改善。超重哮喘患者对辅助治疗（LABA、白三烯受体拮抗剂、茶碱或抗胆碱能药物）的使用率更高，但与正常体重患者相比，其ICS或口服CSs用量并未增加。值得注意的是，尽管肥胖与较大儿童及成人对ICS反应性降低相关，但一项涉及2-5岁儿童的多中心研究表明，肥胖相关哮喘的学龄前儿童并未表现出对ICS治疗反应性降低，这表明ICS仍应作为该人群的首选治疗方案。CRS研究进一步表明，肥胖是CRSwNP（尤其是嗜酸性粒细胞性鼻窦炎患者）对CSs耐药的独立风险因素。过敏性鼻炎肥胖患者在鼻用CSs治疗期间亦观察到抗炎反应减弱。肥胖导致CSs抵抗的机制可简要归纳为： (1) 肥胖使经典Th2型炎症谱向过度Th17型及中性粒细胞炎症转变；(2) 促炎环境可能改变CSs功能并降低其分子响应性（减少丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1表达诱导）；(3) 肥胖相关过敏个体中CSs药代动力学异常； (4) 其他因素（包括气道力学、气道失调、脂质代谢物、遗传学等）亦可能导致CSs耐受性下降。值得注意的是，减重已被证实能恢复肥胖哮喘患者对CSs的敏感性。或许应鼓励对CSs耐受的肥胖相关过敏性疾病患者，在使用CSs前尝试减重。 然而，CSs敏感性降低是肥胖的原因还是结果仍然存在争议。既往研究表明，重度过敏性气道疾病患者可能需要高剂量、长期使用口服/局部CSs来控制顽固性症状，而这种治疗本身可能导致或加剧肥胖。在这种情况下，CSs敏感性降低可能成为肥胖的诱因。无论降低的CSs敏感性或肥胖本身是病因，持续性炎症和肺力学改变都会降低实现最佳疾病控制的可能性。因此，在肥胖相关过敏性气道疾病的管理中，减重应作为优先策略。   5.2 生物制剂 生物制剂疗法为对常规治疗反应减弱的重症及难治性患者提供了全新治疗途径。用于过敏性气道疾病的生物制剂主要针对T2型炎症反应，包括抗IgE、抗IL-4Rα、抗IL-5/IL-5Rα、抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等（图1）。肥胖对过敏患者生物制剂疗效的影响正日益受到关注。 5.2.1 奥马珠单抗 (Omalizumab) 奥马珠单抗是一种人源化抗IgE单克隆抗体，目前被推荐用于难治性气道炎症患者的辅助治疗。研究发现肥胖是重度哮喘患者降低奥马珠单抗疗效的独立因素。此外，一项包括具有严重合并症的重度哮喘患者的上市后研究表明，肥胖哮喘患者被归类为应答者的概率低于非肥胖患者，这表明奥马珠单抗在肥胖哮喘患者中的疗效降低。然而Oliveira等及Geng等研究均证实，接受奥马珠单抗治疗的肥胖重度哮喘患者肺功能及哮喘控制状况显著改善。矛盾结果可能源于不同免疫表型患者的筛选差异。值得注意的是，接受奥马珠单抗治疗的非特应性肥胖哮喘患者，其急诊就诊次数、住院率及控制性吸入剂使用量均有所降低。然而研究者未专门评估肥胖或BMI升高对CRSwNP或AR患者奥马珠单抗疗效的影响。因此，评估奥马珠单抗治疗肥胖CRSwNP或AR患者的特异性具有重要意义。 5.2.2. 贝那利珠单抗 (Benralizumab) 和美泊利珠单抗(Mepolizumab) 贝那利珠单抗是一种抗嗜酸性粒细胞、抗 IL-5Rα 的人源化去岩藻糖基化单克隆抗体，已被证明可显著减少未受控制的重度哮喘或 CRSwNP 患者的哮喘急性发作并改善鼻息肉评分。BMI 已被认为是预测贝那利珠单抗反应不良的风险因素。并且在 BMI > 35 的重度、未控制哮喘患者中观察到贝那利珠单抗疗效受损，表现为急性发作率改善较低。然而，来自 SIROCCO 和 CALIMA 临床试验的数据表明，在肥胖哮喘患者中使用贝那利珠单抗可以基于支气管扩张剂前 FEV1改善和哮喘急性发作次数的减少发挥有益作用。因此，目前尚不清楚肥胖哮喘患者是否能从贝那利珠单抗中获益。有趣的是，研究贝那利珠单抗对 CRSwNP 疗效的 3 期 OSTRO 试验 (NCT0341229) 显示，与 BMI 较低的患者相比，BMI 较高的患者鼻息肉评分和鼻塞评分的治疗效果较小， 表明 BMI 对 CRSwNP 生物制剂反应的影响是一个值得进一步研究的领域。尽管贝那利珠单抗在肥胖过敏患者中的治疗效果存在矛盾，但这些数据无疑为开展进一步评估贝那利珠单抗在肥胖呼吸道过敏性疾病个体中有效性的临床试验指明了方向。据报道，美泊利珠单抗（抗 IL-5）在肥胖的重度哮喘患者中疗效降低，并且肥胖患者实现临床缓解的几率降低了 59%。虽然有证据表明美泊利珠单抗给药能有效减少肥胖哮喘患者的血嗜酸性粒细胞计数和哮喘急性发作，但肺功能（如支气管扩张剂前 FEV1或 FVC% 预计值）的改善低于非肥胖患者。尽管在重度CRSwNP 中进行了 III 期试验 (SYNAPSE)，但研究人员未评估 BMI 对美泊利珠单抗在 CRSwNP 患者中疗效的影响。肥胖与疗效降低相关，暗示了除生物疗法外，可治疗特征方法在实现缓解方面的潜在重要性。 5.2.3. 度普利尤单抗 (Dupilumab) 度普利尤单抗是一种完全人源化 IgG4 单克隆抗体，可阻断 IL-4/IL-13 信号转导，已被证明可显著改善哮喘控制和鼻息肉评分。既往来自 3 期 QUEST 试验 (NCT02414854) 的数据表明，无论 BMI 如何，度普利尤单抗都能有效改善FEV1并降低重度哮喘急性发作率（度普利尤单抗在未控制的、中重度哮喘患者中按 BMI 分层的疗效）。后来，一项长期（24 个月）的真实世界研究显示，肥胖是度普利尤单抗在重度、嗜酸性哮喘患者中疗效的负面预测因素。然而，度普利尤单抗在肥胖 CRSwNP 患者中的疗效似乎不受 BMI 影响。如证据 (NCT02912468/NCT02898454) 所示，度普利尤单抗给药（300 mg，每 2 周一次）能有效改善 CRSwNP 患者的客观、主观和健康相关生活质量 (QOL)，且与 BMI 无关。 还有其他各种生物制剂，包括 tezepelumab (抗 TSLP)、secukinumab (抗 IL-17A)、brodalumab (抗 IL-17Rα)、etanercept (抗肿瘤坏死因子 α) 等，这些药物已获批或正在进行过敏性疾病的临床试验。需要注意的是，这些研究很少按 BMI 对患者进行分层。因此亟需开展针对肥胖型过敏性气道疾病患者的生物制剂疗效研究。更重要的是，生物制剂疗效不佳可能源于内型改变，亟需为肥胖人群所有现有内型制定治疗方案。鉴于减重已被证实能改善肥胖相关哮喘对CSs的低反应性， 评估减重是否能改善肥胖相关过敏性疾病中生物制剂的不佳疗效具有重要意义。 5.3. 过敏原免疫疗法 过敏原免疫疗法 (AIT) 是一种通过诱导对过敏原的免疫耐受来治疗 IgE 介导的 I 型超敏疾病的治疗性疫苗接种方法，包括皮下免疫疗法 (SCIT)、舌下免疫疗法 (SLIT) 和其他替代途径。最近的研究强调了 BMI 对 AR 患者 AIT 疗效和安全性的影响。一项分析 SLIT 对日本柳杉花粉激发 AR 疗效影响因素的研究显示，与 BMI < 25 的患者相比，BMI ≥ 25 的 AR 患者疗效降低。这一结果在接受 SCIT 的肥胖哮喘患者中得到了进一步证实，该研究表明，与正常体重者相比，肥胖哮喘患者的 FEV1/FVC 改善不佳。BMI 增加不仅降低了 AIT 的有效性，还增加了其不良反应。一项关注学龄前儿童接受屋尘螨 SCIT 的研究报告称，BMI 增加是发生局部不良反应的危险因素之一。然而，来自中国人群接受 AIT 的研究得出了不一致的结果，这些研究发现 BMI 与 AIT 疗效无关。这些结果表明，无论BMI如何，患有过敏性气道疾病的肥胖儿童均可从AIT中获益。然而，接受AIT治疗的肥胖成人可能存在潜在风险，可通过调整剂量及联合应用AIT与生物制剂等策略来改善治疗效果。需开展更大样本量且按BMI分层的研究，方能全面评估肥胖对AIT疗效及安全性的影响，并确定是否应采用AIT联合生物制剂治疗以获得更佳疗效。 5.4. 手术 内窥镜鼻窦手术（ESS）被推荐用于清除息肉样病变并疏通阻塞的鼻窦，从而提高重度CRS患者的局部治疗药物分布。基于肥胖会引发低度全身性炎症的证据，研究者推测肥胖患者接受ESS后可能出现较差的术后改善率。一项多中心研究证实，肥胖会降低CRS患者接受ESS后生活质量的相对改善程度。克利夫兰诊所鼻科门诊的前瞻性研究也显示，肥胖型CRSwNP患者术后鼻窦症状评分（SINoS-22）更高，表明其对ESS的症状缓解反应较弱。该研究同时证实肥胖CRS患者术后鼻外鼻窦症状反应减弱，这可能与潜在细胞因子谱相关。然而美国外科医师学会鼻窦手术质量改进计划数据库分析表明，肥胖并不增加ESS术后30天并发症风险。肥胖影响ESS术后复发率。三项中国研究表明，超重/肥胖CRS患者经ESS后复发率升高，尤其见于非嗜酸性粒细胞性CRSwNP患者。但鉴于CRS的异质性，BMI升高对西方CRS患者复发的影响仍需深入研究。支气管热成形术（BT）是治疗重度哮喘的非药物疗法。部分研究证实其对肥胖哮喘患者具有临床疗效。与肥胖CRS患者接受ESS疗效可能降低的情况不同，一项按BMI分层的队列研究发现，高BMI哮喘患者的哮喘生活质量问卷评分较正常体重患者显著改善，表明高BMI的重度哮喘患者可能从BT中获益。 6. 未来可能的治疗前景 由于肥胖过敏患者通常对传统治疗反应不佳，研究针对这些患者的新治疗策略至关重要（表 2 和图 3）。 6.1. 减重：饮食限制、运动、胃内球囊和减肥手术 日益增多的临床证据表明，通过非手术和手术方式实现的减重有助于缓解患者肥胖相关炎症的严重程度。一项针对欧洲成年人的随机对照试验证实，采用完全饮食替代管理体重来治疗肥胖相关的难治性哮喘，可显著减轻体重，同时改善哮喘相关症状和生活质量。此外，运动训练实现的减重对哮喘控制的影响也已得到研究。在短期减重计划中加入运动训练可实现更大程度的减重，并显著改善肥胖哮喘患者的肺功能和抗炎生物标志物水平，同时减轻气道及全身性炎症反应。此外， 另一项涉及34名肥胖哮喘患者的欧洲临床试验表明，采用高强度肺康复计划干预可显著降低体重，并较常规护理改善哮喘控制及有氧能力。因此，通过饮食和/或运动干预实现的减重对改善呼吸系统病理生理具有明确益处，应由医师推荐实施。但作为独立疗法，生活干预措施的疗效和持久性有限。胃内球囊（IGBs）作为改变食欲的非手术微创装置，是治疗肥胖症（I级和II级）最广泛应用的内镜减重疗法。接受IGB治疗的患者实现5%及10%体重减重的概率是单纯生活方式干预者的1.94-4.31倍。目前随机对照试验数据对IGB治疗肥胖相关过敏性气道疾病的有效性证据有限；但法国正在开展临床试验（NCT05364957）评估IGBs对肥胖哮喘患者的疗效。期待正在进行的临床试验能取得积极成果，为肥胖共病提供新治疗方案。此外，接受减重手术的肥胖哮喘患者在体重减轻的同时，哮喘控制、AHR、药物使用及住院率均显著改善。然而，对AHR影响的不一致性可能归因于手术方式差异及患者基线特征（如IgE水平）的差异。更重要的是，疗效可能具有持久性——研究显示，在重度肥胖哮喘患者术后5年随访中，其哮喘相关症状和生活质量均持续改善。 值得注意的是，生活方式干预（如饮食控制和运动训练）仍是肥胖过敏患者最易实施的治疗手段，应优先采用。尽管证据有限，但同时或序贯应用高强度生活方式干预、免疫球蛋白治疗（IGBs）及减重手术，可实现更显著且持久的减重。在临床实践中，这些潜在的联合或序贯疗法可作为肥胖相关过敏性疾病患者的辅助干预手段。 6.2 微生物组靶向疗法：益生菌与益生元 肠道微生物组已被证实能系统性塑造免疫。目前，针对肥胖相关过敏性气道疾病的治疗方案中，包括粪便微生物移植、益生元及益生菌在内的肠道微生物组靶向疗法正被纳入考量。研究发现，肥胖型重度哮喘患者肠道中A. muciniphila丰度显著降低，而向小鼠模型补充该菌株可显著减轻气道高反应性及炎症反应。尽管A. muciniphila对人类的疗效尚未评估，但减重手术能显著改变肠道菌群结构，从而降低AHR。A. muciniphila显著降低AHR和气道炎症。尽管该菌株在人体中的疗效尚未评估，但减重手术可诱导肠道微生物组显著转变，伴随黏A. muciniphila丰度增加。这些结果表明A. muciniphila制剂可能对肥胖哮喘患者产生有益效果。膳食纤维等益生元具有改变肠道微生物组、减轻过敏性气道炎症的能力。实验数据表明，补充可发酵纤维果胶可减轻臭氧诱导的AHR及中性粒细胞性气道炎症，并降低IL-17A水平。这些数据表明，益生元是针对肥胖相关过敏性气道炎症进行肠道微生物组靶向治疗的潜在候选方案。  6.3. 胰高血糖素样肽-1受体激动剂 胰高血糖素样肽-1受体 (GLP-1R) 激动剂被批准用于治疗 2 型糖尿病和肥胖。越来越多的实验证据揭示了GLP-1R 激动剂在临床前模型治疗过敏性气道炎症中的关键作用。Toki 等人证明，GLP-1R 激动剂给药可以通过抑制肥胖过敏小鼠的 ILC2 反应来抑制中性粒细胞气道炎症。最近的一项回顾性研究显示，因 2 型糖尿病接受 GLP-1R 激动剂治疗的成年哮喘患者，其哮喘急性发作率低于接受其他糖尿病药物治疗的患者。除 GLP-1R 单一激动剂外，临床前和临床试验已证明 GLP-1R/胰高血糖素受体 (GCGR) 双重激动剂、GLP-1R/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体 (GIPR) 双重激动剂和 GLP-1R/GIPR/GCGR 三重激动剂对肥胖治疗的疗效， 这为抗肥胖相关过敏性气道疾病的未来带来了巨大希望。 6.4. 其他可能的治疗方法  除了上述新策略外，其他治疗方法包括膳食补充剂和抗氧化剂，也可能有望用于管理肥胖相关过敏性疾病：(1) 一项概念验证、开放标签试点研究显示，短期 L-瓜氨酸治疗（15 克/天）可增加肥胖哮喘患者的 FeNO 水平并改善哮喘控制。(2) 一项系统评价提示补充维生素 D 对肥胖相关哮喘儿童有潜在益处，并且相关的临床试验正在进行中。 (3) 摄入 1-O-烷基甘油 (AGs) 可改善肥胖哮喘患者的肺功能并增加缩醛磷脂和 n-3 多不饱和脂肪酸的浓度，表明 AGs 可能是一种有益的营养补充剂，可减轻肥胖相关哮喘个体的炎症并改善肺功能。(4) 发现靶向 mtROS 的米托蒽醌甲磺酸盐可减轻肥胖过敏性气道疾病小鼠模型和人正常支气管上皮细胞系 BEAS-2 细胞中 mtROS-NLRP3 炎症小体介导的气道炎症和高反应性， 表明抗 mtROS 和小分子 NLRP3 抑制剂可能是治疗肥胖相关气道炎症的候选药物。(5) 在用从桔梗中提取的桔梗皂苷 E 治疗的肥胖哮喘小鼠实验模型中也发现过敏性气道炎症减轻，表明传统草药治疗肥胖相关气道炎症的疗效。(6) 口服耐受诱导可有效减弱肥胖过敏小鼠增强的过敏性气道炎症， 暗示需要进一步研究以确认其对肥胖过敏性气道疾病患者的潜在治疗效果。 7. 过敏性气道疾病是肥胖的危险因素吗？ 最近，越来越多的临床证据表明，过敏性气道疾病也可能反过来促进肥胖的发展。几项来自美国和欧洲的多队列研究表明，哮喘儿童和成人发生肥胖的风险均高于非哮喘对照组。此外，还确定了 CRSwNP 与随后肥胖之间的因果关系HR: 1.74, 95% CI: 1.08–2.80），而这种关联在儿童 AR 中似乎较弱（校正后 HR: 1.29, 95% CI: 0.98–1.68）。这可能归因于这些患者长期使用高剂量口服 CSs 和缺乏体力活动，尽管确切机制尚待完全阐明。值得注意的是，使用哮喘救助药物可使发生肥胖的风险降低 43%，这可能是因为 β 受体激动剂对脂肪细胞的直接作用。尽管关于肥胖或过敏是“因”还是“果”存在争议，但毫无疑问，这种双向因果关系将导致肥胖和过敏性疾病恶化的恶性循环。因此，需要进一步的研究来充分理解过敏性疾病与肥胖之间的双向关联，包括是否需要早期干预来预防这种恶性循环。 8. 结论与未来方向 本综述基于临床和临床前研究，展示了肥胖对过敏性气道疾病的影响，特别关注患病率、临床症状负担、免疫内型和治疗抵抗（图 4）。由于当前治疗方法对肥胖患者效果较差，本文特别讨论了可能的治疗干预措施，如减重、肠道微生物组靶向治疗、GLP-1R 激动剂和其他药物。生活方式干预是肥胖相关过敏性气道疾病患者肥胖管理的基石，应优先考虑减重。然而，作为独立疗法，生活方式干预的效果和持久性有限。因此，肥胖管理的未来可能涵盖从生活方式改变、药物、IGBs 到减肥手术的全方位干预措施。值得注意的是，几个关键问题仍有待解答：(1) 过敏与肥胖之间的双向因果关系将导致恶性循环，减重和抗过敏治疗是否能打破这个循环并显著改善疾病控制？(2) 对于对 T2 生物制剂、CSs 或 AIT 反应不佳的肥胖相关过敏性气道疾病患者，减重是否能改善或恢复治疗效果？如果可以，应在使用这些药物之前推荐减重。(3) 未来的研究也将侧重于个性化的预后和预测性生物标志物，这将使医生能够个性化治疗选择以最大化疗效。需要更深入的基础和临床工作来完全理解肥胖与过敏性气道疾病之间的相互作用，并开发新的个性化的预防和治疗策略。 原文如下：