Mirvetuximab soravtansine

近日，Genmab在ESMO大会上公布了其FRα-ADC药物Rina-S（rinatabart sesutecan）治疗铂耐药卵巢癌（PROC）的III期试验RAINFOL™-02顶线结果。 试验达到了主要终点目标，与对照组相比，Rina-S组患者的无进展生存期（PFS）具有统计学显著性和临床意义的改善。 这是Genmab报告的Rina-S首个III期临床数据，基于这些结果，公司准备把数据提交至未来的医学会议，并与全球监管机构讨论下一步行动计划。 死亡风险降低71% RAINFOL™-02是一项随机、开放标签、多中心的III期临床试验，旨在评估与研究者选择化疗的相比（紫杉醇、拓扑替康、聚乙二醇脂质体阿霉素（PLD）、吉西他滨中的任意一种），Rina-S治疗铂耐药卵巢癌（PROC）患者的疗效与安全性。试验主要终点研究者评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。 试验设置了两个预设分析人群—意图治疗（ITT）人群（N=584，不限FRα表达水平）和主要分析集（PAS）（N=492，限定FRα表达≥75%且曾接受过mirvetuximab治疗的患者）。 试验结果显示： 在ITT人群中，Rina-S组患者的疾病进展或死亡风险降低71%，死亡风险降低57%。在PAS人群中，疾病进展或死亡风险降低了67%。 该试验还达到了总生存期（OS）的次要终点，ITT人群中，Rina-S组患者死亡风险降低57%，PAS人群降低了56%。 Rina-S的安全性特征与既往已知情况一致，未发现新的安全信号或意外安全问题。 挑战Elahere地位 Rina-S是Genmab收购中国普方生物所获得的核心资产，一款靶向FRα的ADC，采用亲水性连接子以及拓扑异构酶I抑制剂的有效载荷，目前主要开发了卵巢癌和子宫内膜癌两大适应症，处于III期临床开发阶段。 目前，市场唯一获批的FRα-ADC药物仍是来自艾伯维（2023年收购ImmunoGen获得）的Mirvetuximab soravtansine（Elahere），已在美国、英国、日本等地取得批准上市，用于治疗FRα阳性、铂类耐药的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。 虽然，Elahere确立了FRα作为有效靶点的地位，但是局限性也非常突出，其获益人群严格限定在FRα高表达（≥75%）患者中，部分中低表达患者被排除了在外，此外，Elahere的角膜病变和神经病变等副作用较为常见。 因此，包括Rina-S在内的多款FRα-ADC候选药物都是旨在解决Elahere的局限，核心策略包括突破FRα表达限制、改善安全性以及克服耐药性等等。 Rina-S、Sofe-M、ZW191等在研FRα-ADC均不依赖FRα高表达筛选，并在早期数据中展现出了更高缓解率或更优安全性潜力。Rina-S便是其中临床进展最快的，此前，Rina-S的存在已经令艾伯维感受到了危机。今年3月，艾伯维对Genmab提起了诉讼，指控普方生物聘用的前艾伯维科学家盗用了其商业秘密，包括使用二糖来增强ADC接头的亲水性，这一指控便波及到使用这一技术的Rina-S。 参考出处： https://ir.genmab.com/news-releases/news-release-details/genmab-announces-rinatabart-sesutecan-rina-sr-demonstrates https://www.fiercebiotech.com/biotech/esmo-genmabs-phase-3-win-elahere-rival-ahead-very-interesting-data-merus-buyout

四万人，五天，九项读数。 10月23日到27日，马德里，ESMO年会。最受关注的那场报告，公布当天让莫德纳跌了近18%；几条真正改写治疗路径的数据，反而被挤在后面的版面上。 把九项放在一起看，主线只有一条：治疗在往更早的线数走，也在往更长的生存走。 TONACEA 01 疫苗把概念推到三期，没推到股价 莫德纳和默沙东的个体化癌症疫苗intismeran autogene，联合Keytruda（帕博利珠单抗），对照单用Keytruda，用在完全切除的IIB到IV期黑色素瘤；做法是取受试者的肿瘤组织，挑出最多34个新抗原做成一段mRNA，教T细胞认人，Keytruda负责松刹车。 中位随访24.6个月，复发或死亡风险降低42%，风险比0.58，95%区间0.45到0.75；两年无复发生存率82.2%，对照组70.0%；远处转移或死亡风险降低38%，风险比0.62，两年无远处转移率88.5%对80.2%。 数据不差，股价却跌，原因写在两次读数的落差里：二期最早读出的风险比是0.56，五年随访更新到0.51，三期是0.58，方向一致、幅度收窄；远处转移的改善也比二期弱。 更戏剧的是发布方式，原定24日的数据22日被STAT先报了出来，两家公司23日提前公布，ESMO说已经启动调查，“可能已经找到了来源”。 这条药接下来的三个关口，比“能不能批”更硬：总生存还没成熟，其他瘤种还没复制，个体化生产的成本和周期还没算平。 TONACEA 02 小细胞肺癌多了八个月，这条最硬 安进的Imdelltra（tarlatamab，靶向DLL3的双特异性T细胞衔接器）联合阿斯利康的Imfinzi（度伐利尤单抗），用在广泛期小细胞肺癌的一线维持，对照单用Imfinzi。 中位总生存从12.7个月提到21.1个月，多了8.4个月，死亡风险降低58%，主席论坛公布，同步发在《新英格兰医学杂志》。 这项研究的设计值得多说一句：入组的是完成一线化疗联合免疫之后没有进展的人，把双抗放在“维持”这个位置，而不是等到二线救火，而这个位置过去十年几乎只有免疫单药可选。 DLL3因此成了热靶点，它在小细胞肺癌细胞表面高表达、在正常组织里低得多，同一届会上再鼎和Ideaya（美国）也拿出了各自的DLL3药物，方向都是抢Imdelltra身后的位子。 为什么说它比疫苗那条更影响临床？因为它用的是总生存，而且小细胞肺癌一线之后能维持多久，一直是没被满足的那一段。 TONACEA 03 ADC挪到术前，位置比数字值钱 ADC这届会最大的变化不在后线，在术前；阿斯利康的VOLGA研究，入组的是肌层浸润性膀胱癌里不能耐受顺铂、或者拒绝顺铂的人，方案是围手术期用Imfinzi、术前加安斯泰来与辉瑞的Padcev（enfortumab vedotin，靶向Nectin-4的ADC），对照组直接做手术、术后按需加辅助治疗。 结果是无事件生存风险下降49%，死亡风险下降42%，24个月无事件生存率64%，同步发在《新英格兰医学杂志》。 位置一变，算法全变：晚期用药看无进展生存，围手术期看有多少人最终不用复发，这两套账在支付方那里完全不是一回事，人群基数、疗程设计、联合方案都要重排。 ADC过去是“化疗失败以后还有什么”，现在成了“手术前后能不能改变病程”，这句话的分量比任何一个百分比都重；对做ADC的人来说，这意味着临床开发的顺序要改，先想清楚能不能和手术、放疗、免疫联用，再去谈单药的缓解率。 TONACEA 04 卵巢癌四家排队，等一个首发 ADC最拥挤的地方，是卵巢癌的叶酸受体α（FRα）；礼来的Sofe-M（sofetabart mipitecan）在一期里入组33位铂敏感受试者，加贝伐珠单抗，29位可评估者中23位有效，确认客观缓解率79.3%，完全缓解20.7%，疾病控制率100%；入组前中位用过3线治疗，67%用过PARP抑制剂，约10%用过艾伯维的Elahere（mirvetuximab soravtansine）。 安全性也要摆：3级及以上主要是中性粒细胞减少42%和贫血24%，42%的人减过剂量，6%因不良事件停药；中位缓解持续时间和中位无进展生存都没到，随访分别是6.2和10.2个月。 同一赛道上，GSK的mo-rez（mocertatug rezetecan）在45位铂耐药受试者里做出62%的确认缓解率，中位缓解持续时间12.2个月，中位无进展生存11.1个月，代价是3级及以上治疗相关不良事件71%，以血液学毒性为主。 把两个数字放在一起看，ADC的竞争已经不只看缓解率，还看毒性管理和序贯空间：Elahere带的是微管抑制剂，礼来、Genmab、阿斯利康带的都是拓扑异构酶I抑制剂，载荷相同，耐药就可能连着来，“谁先上市、谁先成为首选”比普通靶向药更值钱。 TONACEA 05 胃癌第一个总生存，靶点窗口在收 胃癌这条线，出了一个“第一次”；阿斯利康的Sone-Ve（sonesitatug vedotin）三期研究CLARITY-Gastric01，入组CLDN18.2表达不低于25%的晚期胃或胃食管交界癌，二线及以后，对照研究者选择的化疗；在这个治疗场景里，大约60%的人CLDN18.2表达能达到这个门槛，这也是它比HER2更宽的原因。 结果达到双主要终点里的总生存：三线及以后人群统计学显著、临床获益明确，二线及以后总人群的关键次要终点也达到；另一个双主要终点无进展生存只有改善趋势，没有达到统计学显著。 安全性与其MMAE载荷一致，主要是骨髓抑制、消化道反应和周围神经病变，没有新的安全信号。 这是第一个在CLDN18.2阳性胃癌里做出总生存获益的ADC，19个国家175个中心，FDA和欧盟给过孤儿药资格，中国给过突破性治疗认定。 对国内同行，这条的分量在靶点：CLDN18.2是中国公司最集中的赛道之一，总生存这道门槛立起来之后，后来者要证明的就不是缓解率，而是生存。 TONACEA 06 双抗ADC在乳腺癌做出五十九个点 百时美施贵宝和思路迪的iza-bren（izalontamab brengitecan），是EGFR和HER3的双抗ADC。 这届会公布PANKU-Breast01，入组激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌，至少用过一线化疗，对照医生选择的化疗：疾病进展或死亡风险降低59%，中位无进展生存8.2个月对4.0个月，确认客观缓解率40.5%对20.2%，总生存还不成熟。 这款药今年已在中国获批用于复发或转移性鼻咽癌和食管鳞癌，而百时美施贵宝的紧迫感来自另一头：Opdivo大约在2028年失去专利保护，公司需要一个能接住肿瘤业务的新支柱；百时美施贵宝两年前付了8亿美元首付买下海外权益，交易总额最高84亿美元，分析师的峰值销售预期在30亿到50亿美元以上。 一个分子铺开四条瘤种线，PANKU-Breast02在多阴乳腺癌、PANKU-Esophagus01在食管鳞癌都已读出阳性，PANKU-Lung01的EGFR突变肺癌数据安排在26日，这才是“平台型资产”的写法。 TONACEA 07 胰腺癌和前列腺癌，两个早期信号 还有两条早期数据，信号很强，边界也很清楚；Tango的PRMT5抑制剂vopimetostat联合Revolution Medicines的Rasonque（daraxonrasib），在22位可评估的MTAP缺失、RAS突变转移性胰腺癌受试者里，二线或三线做出82%的客观缓解率，9个月时88%仍在无进展生存，中位无进展生存还没到。 代价在剂量：200毫克每天一次耐受尚可，250毫克不行；股价当天跌约9%，公司已准备2027年上半年启动一线三期，MTAP缺失在胰腺癌里约占18%到40%。 强生的JNJ-6143，来自去年30亿美元收购的Halda，机制是把雄激素受体和BRD4拉到一起，属于口服双功能分子。 一期31位可评估的转移性去势抵抗性前列腺癌受试者，50毫克剂量下77%的人前列腺特异抗原下降超过50%、48%下降超过90%，可测量病灶里69%确认缓解，这些人中位用过6线治疗。 安全性上，任何治疗相关不良事件不到60%，3级及以上10%，只有1人停药，强生已经启动约100人的二期；RIPTAC这套平台的思路是把两个本来不相干的蛋白拉到一起：一端认雄激素受体，一端抓住BRD4，桥接之后BRD4失去功能，细胞走向凋亡；这类分子能不能走出前列腺癌，是接下来两年最值得跟的技术线。 TONACEA 08 中国分子已经在定义几条主线 把这届会里中国相关的线索挑出来，三条；分子在往外走：GSK的mo-rez和ris-rez来自翰森，两笔交易合计最高32.8亿美元、首付2.7亿美元；iza-bren的海外权益在百时美施贵宝手里，首付8亿美元。 临床在往里走：CLARITY-Gastric01由中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华担任主要研究者，175个中心里有大量中国中心，这类研究的质量已经能支撑全球注册。 靶点在变拥挤：CLDN18.2、FRα、B7-H4、DLL3，每一个都有三家以上在排队，先上市的窗口正在关闭。 我对这届ESMO的判断只有一句：ADC的胜负已经从“缓解率”转到“位置与序贯”，这句话对所有做联用方案的人都成立；双抗和T细胞衔接器正在接棒，个体化疫苗证明了概念但还没证明生意。 国内读者更该关心的是另一层：这九项里有三条主线由中国分子定义，但真正决定收入的是上市顺序和支付准入，不是会议上的掌声。肿瘤治疗这十年换过两次尺子，先是“能不能延长几个月”，然后是“能不能让复发不发生”；这届会给出的新尺子是“能不能让更多人用得上”。 数据会说话，但数据只说一半；另一半，在毒性、产能和支付里。 （来源：ESMO 2026年会及阿斯利康、礼来、GSK、百时美施贵宝、安进、莫德纳、默沙东、Tango、强生公开披露，10月23日至24日） 作者介绍 肖生客本名刘肖，行诚生物商务副总裁，同写意首席品牌官，CSGCT（民非组织）秘书长 小药说药系列电子书 《CAR-T细胞疗法的基础与前沿》 《小药说药肿瘤免疫全集》 《抗体药物与抗体技术》 《双特异性抗体与T细胞衔接器》 《抗体偶联药物：从基础到临床》 《ADC的最新研究进展》 《自身免疫疾病药物开发前沿》 《疫苗原理与研究前沿》 《肿瘤微环境》 《肿瘤免疫细胞生物学》 《肿瘤免疫检查点：机制、靶点与临床转化》 《分子靶向核药：从基础到临床》 《靶点说》 《肿瘤生物标志物》