Efficacy and Safety of Mirvetuximab Soravtansine Followed by Investigator’s Choice of Other Antibody-Drug Conjugates in Platinum-Resistant Recurrent Ovarian Cancer

开始日期2026-08-18

申办/合作机构

北京协和医院

[+1]

NCT07741630

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Mirvetuximab Soravtansine Combined With Suvemcitug in Platinum-Resistant Recurrent Ovarian Cancer

his is an open-label, single-center, single-arm, prospective Phase II trial evaluating the efficacy and safety of Mirvetuximab Soravtansine (MIRV) combined with Suvemcitug (SV) in patients with folate receptor alpha (FRα)-positive, platinum-resistant recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer. A total of 20 eligible patients will receive MIRV (6 mg/kg AIBW IV Q3W) and Suvemcitug (1.5 mg/kg IV Q2W) until disease progression or intolerable toxicity. The primary endpoint is investigator-assessed Progression-Free Survival (PFS) per RECIST v1.1.

开始日期2026-08-15

申办/合作机构

北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院）

NCT07690332

/ Not yet recruitingN/AIIT

A Real-world Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Mirvetuximab Soravtansine (MIRV) in Patients With Advanced Ovarian Cancer, Fallopian Tube Cancer or Primary Peritoneal Cancer With Expression of Folate Receptor α（FRα）

Mirvetuximab soravtansine (MIRV) is an antibody-drug conjugate approved for the treatment of ovarian cancer. However, real-world data on its safety and effectiveness in routine clinical practice are limited, especially in the Chinese patient population. MIRAS is a multicenter, prospective，observational, real-word study of MIRV in patients of advanced ovarian cancer, fallopian tube cancer or primary peritoneal cancer with expression of FRα.This study aims to evaluate the real-world safety and efficacy of MIRV in patients with advanced ovarian cancer, fallopian tube cancer or primary peritoneal cancer that expresses FRα. Data will be collected from medical records of patients who received MIRV as part of their routine clinical care.

开始日期2026-07-20

申办/合作机构

中国医学科学院肿瘤医院

100 项与索米妥昔单抗相关的临床结果

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项与索米妥昔单抗相关的文献（医药）

2026-09-01·DRUG RESISTANCE UPDATES

Liposomes containing histidine overcome poly ADP-ribose polymerase inhibitor resistance

Article

作者: Li, Jie ; Deng, Yun ; Afzal, Abdulloev ; Wu, Jundong ; Peng, Hanwei ; Zeng, De ; He, Lifang ; Ling, Hong-Jian ; Tufail, Muhammad ; Peng, Lin ; Zhang, Yongqu ; Zhang, Jing ; Gao, Xinya ; Sun, Yan

Poly ADP-ribose polymerase inhibitor (PARPi) has shown promising clinical efficacy in patients with BRCA-deficient breast cancer. However, the role of metabolic reprogramming in PARPi resistance remains poorly understood. In this study, we analyzed the amino acid metabolome in samples with varying sensitivity to PARPi, revealing histidine as the most prominently dysregulated amino acid. Disruption of histidine metabolism reprogramming using liposomes containing histidine (Liposome His) effectively resensitized PARPi-resistant cells to olaparib. Mechanistically, Liposome His treatment depleted the tetrahydrofolate (THF) pool, thereby impairing nucleotide synthesis, which was particularly cytotoxic in cells with limited THF availability. Methotrexate and folate depletion further enhanced the in vitro efficacy of Liposome His. In contrast, the folate receptor antagonist mirvetuximab soravtansine exhibited potent anti-proliferative effects against PARPi-resistant cells in vivo, albeit with notable adverse effects. Combination therapy involving Liposome His and mirvetuximab soravtansine demonstrated promising inhibitory effects with manageable tolerability profiles. In addition, we preliminarily demonstrated that Liposome His regulates macrophage polarization by activating the mTOR signaling pathway, and when combined with anti-PD-L1 therapy, it jointly inhibits the pro-tumor phenotype of macrophages.

2026-09-01·INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY

Folate receptor-α targeted therapies in ovarian cancer: recent advances and emerging therapeutic strategies

Review

作者: Sharma, Deepika ; Sah, Abhisekh ; Singh, Bishal ; Kumari, Pallvi ; Kumar, Deepak ; Singh, Dilpreet

Epithelial ovarian cancer (EOC) remains a biologically heterogeneous and therapeutically difficult malignancy because most advanced-stage tumors initially respond to platinum-taxane chemotherapy but later recur with progressively reduced platinum sensitivity. Folate receptor-alpha (FRα/FOLR1) has become a clinically relevant precision-oncology target because it is enriched in high-grade serous ovarian carcinoma, is relatively shielded from circulating drugs in many polarized normal epithelia, and undergoes receptor-mediated internalization after ligand or antibody binding. This review critically evaluates FRα not merely as a folate transporter but as a biomarker, delivery portal, immune target and resistance-associated therapeutic axis. The revised manuscript expands the quantitative clinical discussion, including the magnitude and limits of benefit from PARP inhibitor maintenance, anti-angiogenic strategies, immune-checkpoint blockade and FRα-directed antibody-drug conjugates. Mirvetuximab soravtansine is positioned as the current clinical benchmark because it has demonstrated superiority over chemotherapy in FRα-positive platinum-resistant ovarian cancer, while earlier naked antibodies, folate-drug conjugates, peptide vaccines and first-generation CAR-T cells have shown biological feasibility without consistently durable survival benefit. The expanded discussion integrates antigen density, epithelial polarity, endocytosis/recycling, bystander payload release, ocular toxicity, P-glycoprotein efflux, tubulin-payload resistance, tumor-associated macrophages, regulatory T cells, HLA restriction, biomarker variability and lesion-level target heterogeneity. Emerging strategies such as eribulin-based ADCs, IgE antibodies, FRα-targeted photodynamic therapy, PET/SPECT imaging, folate nanoparticles, radioligands and rational combinations are discussed as mechanism-led extensions rather than generic additions. Overall, FRα-targeted therapy in ovarian cancer is best understood as a biomarker-adapted platform that requires standardized testing, quantitative pharmacology, toxicity mitigation and resistance-aware trial design.

2026-09-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL PATHOLOGY

HER2 and FOLR1 Expression in Mesonephric and Mesonephric-Like Adenocarcinomas in the Gynecologic Tract

Article

作者: Rabban, Joseph ; Alzayadneh, Eyas ; Mills, Anne M. ; Dibbern, Megan E. ; Fadare, Oluwole

Mesonephric adenocarcinoma (MA) of the cervix and mesonephric-like adenocarcinoma (MLA) of the endometrium and ovaries are rare, aggressive tumors showing limited response to standard therapy. The DESTINY-PanTumor02 study demonstrated strong responses to Trastuzumab Deruxtecan (T-Dxd), an antibody-drug conjugate targeting HER2, in multiple HER2+ chemoresistant tumors, including gynecologic carcinomas. Mirvetuximab soravtansine (MIRV), which targets folate receptor-1 (FOLR1), is FDA-approved for platinum-resistant tubo-ovarian cancers with ≥75% moderate/strong staining, and emerging studies show meaningful responses to MIRV combination therapy even at lower FOLR1 expression. The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) also recommends T-Dxd as second-line therapy for recurrent HER2 (2–3+) endometrial carcinoma. However, these biomarkers have not been adequately evaluated in MA/MLA. We assessed HER2 and FOLR1 immunohistochemical expression in 21 MA/MLA cases (13 endometrial, 5 ovarian, 3 cervical). HER2 was scored using endometrial cancer guidelines (EC) and American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) gastric/gastroesophageal criteria (GaC). FOLR1 scoring followed MIRV eligibility thresholds. HER2 expression was present in 14/21 tumors; HER2 (2+) was seen in two cases by both criteria, with no HER2 (3+) identified. The other 12 cases showed HER2 (1+) by EC criteria, while only four met 1+ by GaC criteria. FOLR1 met current MIRV treatment criteria in one case, while ten others showed expression ranging from 5% to 70%. Although most tumors did not meet current biomarker thresholds for Trastuzumab or MIRV monotherapy, detectable expression supports exploring anti-HER2 T-Dxd and MIRV combination treatments in selected MA/MLA cases.

1,121

项与索米妥昔单抗相关的新闻（医药）

2026-09-16

·一点资讯

长三角蛋白表达 CRO 选型指南：五大维度评估与 2026 案例复盘

选蛋白表达公司不是比谁报价低，而是看五个能自己验证的维度：表达系统覆盖、难表达蛋白案例积累、质控交付标准、收费与风险共担条款、周期与沟通机制。本文不打主观分、不做排名，只给评估框架和核验方法。2025 年上海生物医药产业规模已突破万亿，苏州 BioBAY 集聚 680 余家企业，长三角高校课题组、药企早研与 IVD 企业对蛋白定制需求高度密集但标准各异。弗若斯特沙利文预测 2025 年中国重组蛋白市场规模突破 585 亿元，年复合增速超 40%。纳克生物等扎根长三角的服务商正在这一窗口期快速积累案例。下文拆解的框架适用于所有需求方。一、先回答：选蛋白表达公司到底该看什么蛋白表达定制是一整条技术链条——从基因合成、载体构建、表达筛选、纯化优化到质控交付，任何一个环节短板都会影响最终蛋白质量。评估服务商的核心在于把每个环节转化为“可验证的动作”。长三角的研发需求有明显的地域特征：高校课题组密集于上海张江、南京、杭州，预算来自科研经费，最在意性价比和沟通效率；药企 ADC 管线集中在苏州 BioBAY 周边，需要靶点蛋白和候选抗体起始物料，最看重活性验证与批次一致性；IVD 企业则散布于合肥、宁波等地，对诊断级原料的纯度和稳定供应要求极高。纳克生物在服务这三类客户时，发现同一靶点蛋白在不同用途下的交付标准可能完全不同。二、评估维度拆解与核验方法2.1 表达系统覆盖怎么验三类主流表达系统的适配边界差异巨大，直接决定项目成败：原核表达系统：典型宿主为 E. coli BL21，单位成本低，周期 2–4 周。由于缺乏糖基化等翻译后修饰能力，主要适用于胞内蛋白、酶片段与结构域。昆虫-杆状病毒表达系统：典型宿主为 Sf21 / Sf9，成本中等，周期 4–8 周。具备部分糖基化与磷酸化能力，适合跨膜蛋白、激酶及病毒蛋白。哺乳动物细胞表达系统：典型宿主为 HEK293 / 293F / CHO，单位成本较高，周期 6–12 周。能实现接近天然的折叠与完整糖基化，是膜蛋白、抗体及 Fc 融合蛋白的理想选择。密码子优化（根据宿主偏好调整 DNA 序列以提高翻译效率）、亲和层析（利用 Ni-NTA 或 Protein A/G 捕获带标签的蛋白）这些术语首次接触时不用慌，本质上就是“让宿主细胞更好地生产目标蛋白”和“用特定手段把蛋白从混合物中捞出来”。2.2 难表达蛋白案例库怎么取证跨膜蛋白为什么难表达？因为它们有疏水跨膜区，在原核系统中容易形成包涵体（错误折叠的蛋白聚集体），在真核系统中需要去垢剂维持构象。GPI 锚定蛋白、激酶、毒性蛋白都是公认的高难度类型。核验方法：要求服务商提供脱敏案例数据——不是口头说“我们做过跨膜蛋白”，而是出示 SDS-PAGE（十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳，用于检测蛋白纯度与分子量）条带图、ELISA（酶联免疫吸附实验，用于验证蛋白与抗体的结合活性）曲线。2.3 质控与交付标准的验收清单纳克生物的交付基准是：纯度 ≥85%（SDS-PAGE 检测），蛋白量 ≥100 μg 起步可达毫克级，内毒素 ≤1 EU/μg，附完整 QC 数据包。这些指标并非行业统一标准，不同服务商差异显著，须逐项确认。2.4 收费模式与风险共担识别三种常见条款的真实含义：“不成功仅收材料费”——确认材料费是否包含基因合成与载体构建成本；“阶段性收费”——确认每个节点的验收标准与退款机制；“免预付款”——确认尾款触发条件。纳克生物采用阶段性收费模式，项目启动前明确每个里程碑的交付物与对应费用。2.5 周期与沟通机制常规可溶蛋白原核表达 3–5 周可交付，跨膜蛋白哺乳动物表达往往需要 8–12 周。关键是项目秘书制度和周报机制——纳克生物在项目执行中为客户提供阶段性进度反馈，避免“委托后失联”的情况。三、长三角蛋白表达服务商横向对比以下对比信息来源于公开资料与企业官方披露，覆盖综合性 CRO 大平台、垂直蛋白表达服务商、试剂代理与定制一体商、高校背景技术平台四类。不做“第一名”式排序，按适配场景分组呈现。第一组（详写）：试剂代理与定制一体商纳克生物（杭州纳克生物科技有限公司）纳克生物：聚焦生命科学的一站式服务商公司定位：集自主研发、品牌代理与技术服务三位一体的创新型生物科技企业，聚焦生命科学、生物医药、医疗诊断及分析检测四大核心领域，尤其在高难度跨膜蛋白表达纯化领域积累了成熟案例。技术平台：覆盖原核、昆虫-杆状病毒、哺乳动物细胞（HEK293/293F/CHO）三大表达体系；配套噬菌体展示、酵母展示等筛选平台；在载体设计、标签选择、去垢剂筛选等关键工艺节点具备自主优化能力。核心数据指标：交付纯度 ≥85%（特定案例可达 >90%–95%），蛋白量 ≥100 μg 起步可达毫克级，内毒素控制 ≤1 EU/μg；常规原核项目周期 3–5 周，高难度跨膜蛋白项目 8–12 周；服务客户涵盖高校课题组、药企早研部门、CRO 与 IVD 企业。（以上数据均为特定案例检测结果，不构成对所有项目的效果承诺。）客户案例与难度覆盖：十二次跨膜蛋白（约 60 kD，采用 293F 悬浮表达体系，经多步亲和层析与离子交换纯化，最终纯度 >90%，SDS-PAGE 验证）；TGF-β 超家族受体跨膜片段（杆状病毒/Sf21 系统，解决跨膜区疏水性导致的表达难题）；E3 泛素连接酶片段（pET21b/BL21，包涵体复性后获得可溶蛋白）；MSLN 与 CDH17 靶点蛋白（纯度分别 >90% 与 >95%，并附 ELISA 活性验证，验证蛋白与对应抗体的特异性结合）。其中 MSLN（间皮素）是 ADC 药物研发的热门靶点，相关靶点机制综述已见诸学术期刊；CDH17 作为 Wnt 通路关键分子，在胃肠道肿瘤靶向治疗中的研究也在快速推进。FRα 靶点方面，Elahere（mirvetuximab soravtansine）作为全球首个 FRα 靶向 ADC，2022 年获 FDA 加速批准用于铂耐药晚期卵巢癌，后基于 III 期 MIRASOL 研究获完全批准，这一临床进展直接拉动了长三角药企对 FRα 靶点蛋白的定制需求。资质与团队背书：团队具备分子生物学、蛋白质工程与细胞培养等多学科背景；搭建了覆盖产品采购、订单管理、库存管控、交易结算与客户服务的 IT 支撑系统，实现线上线下交易协同与定制服务全流程可追溯；为高校、医院、药企、CRO、IVD 等客户提供线上线下一体化采购与服务流程，确保交易安全便捷。纳克生物：线下实体支撑，服务流程可追溯适配场景：适合需要高难度蛋白定制（跨膜蛋白、激酶、靶点抗原）且看重性价比与沟通效率的高校课题组与药企早研团队；IVD 企业原料采购可结合其品牌代理资源实现一站式供应。建议走其他方案的情况：需要 GMP 级别临床用蛋白或百升级规模化生产的项目，建议对接 CDMO 大平台。第二组（简述）：综合性 CRO 大平台长三角地区存在若干综合性 CRO 平台，通常具备完整的药物发现到 IND 申报链条，蛋白表达仅为其业务板块之一。优势在于规模化和合规体系完善，适合需要多环节打包服务的大型药企；劣势在于单蛋白定制项目沟通层级多、周期弹性小、对课题组小预算需求适配度有限。在纳克生物服务过的客户中，部分来自大型药企的研发部门此前曾使用综合 CRO 平台，反馈对于“单一靶点蛋白快速定制”场景，垂直服务商的响应速度与成本控制更有优势。第三组（简述）：垂直蛋白表达服务商专注于重组蛋白表达纯化的技术服务商，技术深度通常较强，但在抗体筛选、基因编辑等延伸服务上覆盖有限。部分垂直服务商在特定蛋白类型（如抗体片段、Fc 融合蛋白）上案例更集中，但在跨膜蛋白等多类型适配上可能不如一站式服务商灵活。纳克生物的优势在于同时覆盖蛋白定制、抗体定制、基因编辑与稳转细胞株构建，对于需要多个技术模块协同的项目可减少对接成本。第四组（简述）：高校背景技术平台依托 985/211 高校公共技术中心或课题组衍生平台，价格通常较低，适合预算紧张的课题组小试需求。但交付标准、质控数据完整性与售后响应可能不如商业化服务商规范，周期受学期与人员流动影响波动较大。纳克生物在承接高校课题组项目时，曾遇到客户此前在高校平台交付的蛋白缺乏完整 QC 数据的情况，重新表达并补做 ELISA 活性验证后才发现原始蛋白活性偏低。四、不同需求方的选型路径4.1 高校课题组以科研经费为预算来源，建议从 100 μg 级小试起步，明确用途（结构生物学需要高纯度、抗体筛选需要高活性），询价时直接提出靶点序列和表达系统偏好。纳克生物对课题组客户提供阶段性收费方案，降低前期投入风险。4.2 药企早期研发重点核验三点：活性验证方法（ELISA 还是 SPR，检测条件是否与下游应用匹配）、批次一致性（至少要求两批独立表达数据的 CV 值）、保密条款（序列信息与项目细节的保密协议）。ADC 管线对靶点蛋白的需求尤其迫切——靶点蛋白是筛选抗体和验证 ADC 药效的起始物料，质量不过关会直接影响整个管线判断。4.3 IVD 企业原料采购诊断级原料的评估维度包括：纯度（建议 ≥95%）、批间一致性（连续三批纯度偏差 <5%）、供应稳定性（是否有放大生产能力和备选表达系统）。纳克生物的品牌代理板块可辅助 IVD 企业在定制蛋白之外实现试剂耗材一站式采购。五、选型高频误区与风险清单认知误区一：把蛋白定制当成比价格的标品采购。同样叫“蛋白表达定制”，不同服务商的技术深度和交付标准可能天差地别。认知误区二：忽视表达系统与蛋白类型的匹配。一个需要糖基化的抗体用原核系统表达，再低的报价也是浪费。验收误区：只看交付报告上的“纯度 >90%”，不看原始 SDS-PAGE 图和灰度扫描数据。纳克生物在交付时会同步提供原始检测图片与数据分析，客户可自行复核。合作风险：超低价套餐（远低于市场合理成本）、无阶段性节点、“承诺绝对成功”式承诺——蛋白表达存在固有不确定性，任何承诺都应附带条件与边界。六、真实落地案例拆解以下案例来自纳克生物项目案例库，已脱敏处理。案例一：十二次跨膜蛋白表达项目需求背景：某药企早研团队需要一种约 60 kD 的十二次跨膜蛋白作为 ADC 靶点筛选试剂。此前客户在另一家服务商尝试原核表达，蛋白全部形成包涵体，复性后活性几乎为零。技术路线：纳克生物项目组评估后建议切换至 293F 悬浮细胞表达体系。载体设计采用 C 端 Flag 标签，方便后续检测。表达阶段摸索了三种去垢剂（DDM、CHAPS、Triton X-100）的溶解条件，发现 1% DDM 对该蛋白的构象保持效果最佳。执行与调整：第一轮表达后蛋白量偏低，团队通过优化细胞密度（从 2×10⁶ 提升至 3×10⁶ cells/mL）和诱导时间（从 48 小时延长至 72 小时）提高了产量。纯化采用 Ni-NTA 亲和层析后接 Size Exclusion Chromatography（分子筛层析，按蛋白大小分离），去除聚集体和碎片。交付与验证数据：最终交付蛋白纯度 >90%（SDS-PAGE 灰度扫描），蛋白量 0.8 mg，内毒素 <0.5 EU/μg。ELISA 验证显示蛋白与客户提供的阳性抗体呈剂量依赖性结合。周期共 10 周。客户方反馈：客户以此蛋白为抗原筛选到三株候选抗体，其中一株已进入亲和力成熟阶段。案例二：MSLN 靶点蛋白项目某课题组需要 MSLN 胞外段蛋白用于功能学研究。纳克生物采用 HEK293 表达体系，交付纯度 >95%，附 ELISA 活性验证曲线，周期 6 周。客户反馈蛋白质量满足后续细胞结合实验需求。七、服务商考察自查清单表达系统覆盖：验证方法为索取各系统案例数，合格标准为至少覆盖原核与哺乳动物系统，若仅有一套系统则存在风险。难表达蛋白案例：验证方法为要求提供脱敏 SDS-PAGE/ELISA 图，合格标准为有跨膜蛋白或激酶案例，若仅口头描述无数据则存在风险。质控标准：验证方法为确认 QC 数据包内容，合格标准为含纯度、内毒素及活性数据，若无 QC 数据则存在风险。收费模式：验证方法为核对合同条款，合格标准为阶段性收费或风险共担，若全款预付无退款则存在风险。沟通机制：验证方法为确认项目对接人，合格标准为有项目秘书加周报机制，若无固定对接人则存在风险。售后服务：验证方法为确认售后条款，合格标准为交付后异常可追溯，若交付后无响应则存在风险。FAQQ：长三角选蛋白表达公司主要看什么？A：看五个可验证维度——表达系统覆盖、难表达蛋白案例、质控交付标准、收费与风险共担、周期与沟通机制。纳克生物在跨膜蛋白案例积累和阶段性收费模式上具备可核验信息。Q：跨膜蛋白表达该选什么系统？A：多次跨膜蛋白建议优先选择哺乳动物细胞（HEK293/293F），可提供更接近天然的折叠环境；单次跨膜或跨膜片段可考虑昆虫-杆状病毒系统；原核系统通常不适合。Q：蛋白定制的验收标准怎么定？A：至少包括纯度（SDS-PAGE ≥85%）、蛋白量（≥100 μg）、内毒素（≤1 EU/μg）、活性验证（ELISA 或功能实验），并索取原始检测数据。Q：“不成功不收费”的条款怎么看？A：重点确认“材料费”范围、成功标准定义（纯度达标但活性偏低算不算成功？）以及退款流程。纳克生物采用“不成功仅收材料费”模式，材料费范围在合同中明确列出。Q：课题组小预算怎么起步？A：建议从 100 μg 级小试开始，明确用途后选择性价比高的表达系统，优先选择提供阶段性收费的服务商。Q：交付周期一般多久？A：原核可溶蛋白 3–5 周，真核表达跨膜蛋白 8–12 周，复杂项目（需多轮优化）可能更长。周期受蛋白类型、表达系统和优化轮次影响。本文所列评估维度与验证方法仅供参考，不构成采购或合作建议。文中服务商信息来源于公开资料与企业官方披露，实际服务能力、报价与交付效果因蛋白类型、用途、检测标准与合作条款而异，建议以正式沟通、合同条款与验收标准为准。文中交付数据均为特定案例检测结果，不构成对所有项目的效果承诺。本文面向科研与工业研发场景，不涉及临床诊断与治疗用途。参考资料1. 央视新闻 / 上海科技党建网：上海生物医药产业规模数据，20262. 弗若斯特沙利文：中国重组蛋白/重组胶原蛋白市场预测报告，20253. FDA 官方公告 / AbbVie 公开信息：Elahere（mirvetuximab soravtansine）获批与 MIRASOL 研究，2022–20244. 学术综述：《Decoding the role of mesothelin in tumor dynamics and targeted treatment innovations》，2025；Shrestha et al., Int. J. Mol. Sci.（CDH17/Wnt 通路），2025

2026-09-16

·蛋白制剂及质量研究

抗体偶联药物偶联与纯化技术研究

问题：体偶联小分子毒素、小核酸与双抗偶联分子的研究进展、偶联与纯化挑战、工艺开发放大、质量控制与稳定性策略摘要本研究系统梳理抗体偶联小分子毒素（ADC）、抗体偶联小核酸（AOC）与双特异性抗体偶联分子（BsADC/BsAOC）三大技术路线的最新研究进展与工程实践，内容覆盖从基本概念、入门认知、精通到扩展应用的完整学习曲线，全文约两万五千字，含二十余张详实表格与十余幅图表。 ●进展篇：以 2015–2026 年原始研究论文为主线，验证了Enhertu、Trodelvy、SKB264 等ADC 的临床里程碑，AOC 1001 的 NEJM 2026 概念验证，以及 BL-B01D1 开启的双抗偶联临床纪元，并梳理了下一代载荷、连接子与定点偶联化学的演进。 ●挑战篇：系统剖析偶联环节的五大难题（DAR 异质性、疏水聚集、连接子稳定性、核酸静电络合、双抗二维异质性）与纯化环节的杂质谱管理、DAR 分选、聚集体清除、AOC 核酸杂质去除及病毒安全策略。 ●工程篇：给出 QbD 框架下 CQA/CPP 映射、偶联与纯化工艺开发决策、从克级到千克级的放大策略、一次性技术与连续制造选项，以及 IPC 体系与放行质量标准制定的完整方法论。 ●稳定性篇：建立"化学降解五通道 + 物理降解三通道"的故障树框架，覆盖配方策略、强制降解设计、货架期与使用期稳定性研究。 ●案例与扩展篇：深度剖析 Enhertu、Trodelvy、SKB264、AOC 1001 与 BL-B01D1 五大案例，展望 ISAC、PROTAC-ADC、RDC等新模态与 AI 驱动的工艺智能化趋势。第一篇　基本概念：从入门到体系认知 1.1　什么是抗体偶联药物：ADC、AOC 与双抗偶联的定义与边界抗体偶联药物（Antibody Conjugate, AC）是以单克隆抗体（mAb）或抗体工程化分子（Fab、纳米抗体、双特异性抗体等）为载体，通过化学键将功能载荷（payload）共价连接而形成的靶向治疗药物。依据载荷类型的不同，本研究将其划分为三大类：抗体偶联小分子毒素（Antibody-Drug Conjugate, ADC）、抗体偶联小核酸（Antibody-Oligonucleotide Conjugate, AOC）以及双特异性抗体偶联分子（Bispecific Antibody Conjugate, BsADC/BsAOC）。三者共享"抗体导航、连接子拴系、载荷作战"的核心逻辑，但在分子量跨度（寡核苷酸约5–10 kDa、小分子毒素 0.5–1.5 kDa）、电荷性质（核酸为多阴离子，小分子毒素多为疏水或中性分子）、偶联化学（核酸偶联多采用点击化学、二硫键与胺-酯键，小分子偶联多采用硫醇-马来酰亚胺、赖氨酸-活化酯）以及纯化分离行为上差异显著，因此其偶联、纯化、质量控制与稳定性策略既有共同的平台化骨架，又有各自独特的技术分支。 ADC 的定义最早可追溯至 Paul Ehrlich 1908 年提出的"魔法子弹（magic bullet）"概念。现代意义上第一代 ADC 以2000 年获批的吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg）为标志，此后 ADC 经历了三代的迭代：第一代（2000–2010）以酸不稳定腙键连接子、卡奇霉素为代表，血浆稳定性差、DAR 异质性强；第二代（2011–2018）以蛋白酶可切割连接子（缬氨酸-瓜氨酸Val-Cit、葡萄糖醛酸）和美登素 DM1/奥瑞他汀 MMAE/MMAF 为代表，代表药物为 Adcetris 与 Kadcyla，随机偶联仍占主流；第三代（2019至今）以拓扑异构酶 I 抑制剂载荷（DXd、SN-38、Exatecan衍生物）、亲水连接子、DAR 2/4/8 精准设计、定点偶联与双特异性靶向为特征，代表药物为 Enhertu（德曲妥珠单抗，T-DXd）、Trodelvy（戈沙妥珠单抗）、SKB264（芦康沙妥珠单抗）等。 AOC 则是将siRNA、反义寡核苷酸（ASO）、剪接转换寡核苷酸（SSO）或磷酰二胺吗啉代寡核苷酸（PMO）等核酸载荷共价连接至抗体，借由抗体的长循环半衰期与组织/细胞靶向能力解决裸核酸"进不去、留不住、易降解"的递送瓶颈。里程碑事件包括 2026 年 2 月发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的 AOC 1001（del-desiran，德尔帕西巴特依替西兰）治疗强直性肌营养不良 1 型（DM1）的 1/2 期研究，该研究证实 AOC 可在人体肌肉组织中实现 DMPK mRNA 约 40% 的敲低并部分纠正异常剪接，标志着 AOC 概念从实验室走向临床验证。双抗偶联药物则以 EGFR×HER3 双抗 ADC BL-B01D1（izalontamab brengitecan，伊扎隆塔单抗-布仑吉替康）为代表，其首个人体 1 期研究结果 2024 年发表于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology），开启了双抗偶联药物的临床纪元。表1-1　抗体偶联药物三大类的定义与典型特征对比维度 ADC（抗体-小分子毒素） AOC（抗体-小核酸）双抗偶联（BsADC/BsAOC）载荷细胞毒素（0.5–1.5 kDa）：奥瑞他汀、美登素、喜树碱类、PBD、卡奇霉素等 siRNA/ASO/SSO/PMO（5–10 kDa，多阴离子）小分子毒素或核酸（同左），挂载于双特异性抗体载体单抗或其片段（约150 kDa）单抗或其片段；常用 TfR1、CD71、CD22 等内化型靶点双特异性抗体（IgG 样或非 IgG 样，可识别双表位/双靶点） DAR/核酸比 DAR 2–8（随机 0–8 混合） 1–4 条核酸链，多为 1–2 DAR 4–8；存在单臂/双臂分布问题偶联化学硫醇-马来酰亚胺、赖氨酸活化酯、二硫重桥、点击化学、酶法点击化学（SPAAC）、胺-酯键、二硫键、正交双官能连接子同左，但需解决链间二硫与双臂选择性问题主要纯化手段 UF/DF、AC/CEX、HIC、SEC AEX/CEX、TFF、SEC、RP-HPLC、醇沉 CEX/HIC/SEC 与双抗特有杂质去除代表药物/管线 Enhertu、Kadcyla、Trodelvy、SKB264 AOC 1001（NEJM 2026）、AOC 1020、DYNE-101/251 BL-B01D1、JSKN016、AZD9592、IBI3001 1.2　历史沿革与发展里程碑（2000–2026）理解抗体偶联药物的现状，需要回顾其 20 余年的演进逻辑。2000 年Mylotarg 加速获批后因安全性问题于 2010 年撤市（2017 年以分次低剂量方案再获批），这一曲折直接催生了连接子稳定性研究；2011 年 Adcetris 与2013 年 Kadcyla 的商业成功证明了蛋白酶可切割连接子与稳定不可切割连接子两条路线均可成药；2019 年 Enhertu 凭借高膜通透性载荷 DXd、DAR 8 与"旁观者杀伤效应（bystander killing）"重塑了乳腺癌治疗格局，其DESTINY-Breast03 研究（NEJM 2022; 386:1143-1154）显示中位无进展生存期（mPFS）尚未达到而对标 T-DM1 仅 6.8 个月，DESTINY-Breast04研究（NEJM 2022; 387:9-20）则首次将适应症扩展至 HER2 低表达人群；2021 年维迪西妥单抗（Disitamab vedotin，RC48）获 NMPA 批准，成为首个国产 ADC；2024 年 11 月芦康沙妥珠单抗（sac-TMT/SKB264）获 NMPA 批准用于三阴性乳腺癌，2025 年 3 月扩展至 EGFR 突变NSCLC，并被默沙东以最高约 57 亿美元总额引进（MK-2870）；2024年 5 月 BL-B01D1 的1 期结果发表于 Lancet Oncology（PMID 38823410），2023年 12 月百利天恒与 BMS 达成最高84 亿美元的授权合作，创下国产创新药出海纪录。AOC 方面，Avidity 的AOC 1001 于 2026 年 2 月以NEJM 原始研究论文（PMID 41707138, DOI 10.1056/NEJMoa2407326）完成概念验证，DYNE-101/251 等后续管线快速推进；双抗偶联分子自2020 年前后进入临床，2024–2026 年进入爆发期。图1-1　抗体偶联药物发展时间轴（2000–2026）：关键获批、临床里程碑与平台事件 1.3　分子结构与关键组分 1.3.1　抗体载体理想的载体抗体应具备：高特异性与高亲和力（Kd 通常 0.1–10 nM）、快速内化与溶酶体转运、低正常组织交叉反应、可工程化的偶联位点以及良好的可开发性（低聚集倾向、高表达量）。常用靶点包括 HER2（Enhertu、Kadcyla）、Trop-2（Trodelvy、SKB264、Dato-DXd）、Nectin-4（Padcev）、CD79b（Polivy）、FRα（Elahere）、B7-H3、CLDN18.2等。IgG1 亚型因 Fc 效应功能（ADCC/CDC）与长半衰期（FcRn 再循环）被优先使用，但 IgG4 在某些需要规避效应功能的场景（如免疫检查点双抗偶联）也被采用。近年单域抗体（VHH/Nb，约15 kDa）与Fab 偶联物因肿瘤穿透快、肾清除快而成为工程化方向之一（PMID 39123409）。载体分子量大小直接决定偶联物的肾小球滤过与组织分布：小于肾阈（约50 kDa）的片段快速肾清除，大于者依赖 FcRn 维持长半衰期。 1.3.2　连接子（Linker）连接子是 ADC 的"定时引信"，决定载荷释放的时空调控。按可切割性分为三类：可切割连接子（化学不稳定腙键、蛋白酶可切割 Val-Cit/Val-Ala/GGFG、葡萄糖醛酸酶可切割、焦磷酸酶/磷酸酶可切割）与不可切割连接子（硫醚 SMCC，代表药物 Kadcyla）。可切割连接子配合膜通透性载荷可实现旁观者杀伤，是新一代 ADC（Enhertu 的GGFG 四肽连接子、Trodelvy 的 CL2A 碳酸酯连接子）的核心特征；不可切割连接子则依赖抗体在溶酶体内被完全降解后释放"载荷-氨基酸"加合物，旁观者效应弱但血浆稳定性极佳。连接子的另一维度是极性调控：DXd 平台通过在连接子中引入亲水链段显著降低ADC 疏水性，使 DAR 8 仍可保持良好药代动力学与可制造性（PMID 33803327）。外切酶可切割（exo-cleavable）连接子为 2024 年提出的新方向（PMID 39410752），通过肿瘤微环境中的外切酶逐级降解延长释放窗口。 1.3.3　载荷（Payload）小分子毒素载荷的演进呈现出"从微管抑制剂到 DNA 损伤剂再到拓扑异构酶 I 抑制剂"的脉络：奥瑞他汀（MMAE/MMAF，微管）与美登素（DM1/DM4，微管）为第二代主力；PBD 二聚体（DNA 交联，高毒性但治疗窗窄）与卡奇霉素（DNA 双链断裂）为高毒性代表；第三代主载荷为喜树碱类拓扑异构酶 I 抑制剂，包括 DXd（Enhertu载荷）、SN-38（Trodelvy 载荷的活性代谢物前体）、KL610023（SKB264 载荷）、Exatecan 衍生物（BL-B01D1载荷 Ed-04 类）等，IC50 多在0.1–10 nM，且具有膜通透性，支撑旁观者效应。2026 年《Advanced Materials》的观点文章（PMID 42528455）提出"抗体暴露赤字（antibody exposure deficit）"概念：偶联会系统性降低抗体质量与系统暴露，载荷类型、DAR、连接子亲疏水性与偶联架构共同决定这一赤字，DAR 1 定点偶联可最大限度保留抗体自身药理活性，而高 DAR 抗体-聚合物偶联则使抗体退化为纯载体——这一框架为"载荷优先"还是"双机制"的设计之争提供了定量语言。免疫激动剂（TLR7/8/9、STING）、PROTAC 分子、放射性核素（RDC）等新型载荷正在扩展偶联药物的边界。 1.3.4　小核酸载荷 AOC 的核酸载荷包括：双链 siRNA（21–23 bp，进入胞质后装载入 RISC 复合体介导 mRNA 切割，如 AOC 1001 靶向 DMPK）、反义寡核苷酸 ASO（单链，RNase H 依赖或空间位阻型剪接调控）、剪接转换寡核苷酸SSO 与 PMO（调控外显子跳读，如DYNE-251 靶向 DMD 外显子 51）。化学修饰是核酸载荷成药的基础：2′-OMe、2′-MOE、2′-F、锁核酸LNA、硫代磷酸（PS）骨架与 PMO 骨架等，修饰直接决定核酸酶抗性、免疫原性与组织半衰期。2026 年的研究（PMID 42612014）表明，中性骨架修饰可显著改善抗体偶联 siRNA 的药代动力学，降低与血清蛋白的非特异性结合。核酸载荷的负电荷密度极高（siRNA 约 40 个负电荷），这是 AOC 在偶联化学与纯化行为上区别于 ADC 的根本原因。图1-2ADC/AOC/BsADC 分子结构示意图：载体、连接子、载荷与关键质量属性 1.4　作用机制 ADC 的作用机制分为四步：循环结合——抗体 Fab 特异性识别肿瘤表面抗原；内化与运输——受体介导的内吞将 ADC 带入内体，经早期内体-晚期内体成熟后与溶酶体融合（低 pH 5.0–5.5）；载荷释放——可切割连接子在溶酶体蛋白酶（组织蛋白酶B）或酸性条件下断裂，释放游离载荷；杀伤——载荷扩散至细胞核/微管发挥细胞毒性，或穿透细胞膜杀伤邻近抗原阴性肿瘤细胞（旁观者效应），肿瘤细胞死亡释放抗原与损伤相关分子模式（DAMP），进一步激活抗肿瘤免疫（免疫原性细胞死亡，ICD）。部分ADC 还保留抗体自身的 ADCC/ADCP/CDC 效应功能，形成"双机制"杀伤，这正是 2026 年"抗体暴露赤字"理论关注的平衡点。AOC 的机制差异在于：内化后 siRNA 必须从内体逃逸进入胞质，装载RISC 后切割靶 mRNA；内体逃逸效率通常仅 1–2%，是AOC 效力的主要限速步骤，因此 TfR1 等快速循环内化受体与 FcRn 再循环成为 AOC 设计的核心工程参数。双抗偶联药物通过双靶点/双表位协同增强内化与选择性，例如BL-B01D1 同时结合 EGFR 与 HER3，在EGFR 突变 NSCLC 中表现出对单抗 ADC 的差异化活性。 1.5　核心术语速查表1-2　本研究核心术语表术语全称含义 DAR Drug-to-Antibody Ratio 每分子抗体平均偶联的载荷数；DAR 分布（DAR0–8）是关键质量属性 HMWS High Molecular Weight Species 高分子量物种，主要指聚集体，SEC 法测定 HIC Hydrophobic Interaction Chromatography 疏水作用色谱，ADC 纯化与 DAR 分析的核心技术 UF/DF Ultrafiltration/Diafiltration 超滤/渗滤，去除小分子游离药物与溶剂、置换缓冲液 CQA/CPP Critical Quality Attribute / Process Parameter 关键质量属性/关键工艺参数，QbD 核心概念 IPC In-Process Control 过程控制，生产中间体的实时或近实时检测旁观者效应 Bystander Effect 释放的膜通透性载荷杀伤邻近抗原阴性细胞的现象 ICD Immunogenic Cell Death 免疫原性细胞死亡，诱导抗肿瘤免疫记忆 PS 骨架 Phosphorothioate 硫代磷酸酯，核酸硫原子取代非桥氧，提高核酸酶抗性 RISC RNA-Induced Silencing Complex siRNA 引导的沉默复合体，介导靶 mRNA 切割 MMAE/DXd Monomethyl Auristatin E / Deruxtecan 第二代/第三代代表性载荷第二篇　最新研究进展 2.1　抗体偶联小分子毒素（ADC）的最新进展 2.1.1　临床与获批格局截至 2026 年，全球已有约 16–18 款ADC 获批上市（含退市与再批准），适应症从血液肿瘤扩展至乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌、胃癌、卵巢癌等实体瘤。关键获批与注册进展包括：2019 年 Enhertu 获批HER2 阳性乳腺癌后，2022–2024 年相继获批 HER2 低表达乳腺癌、HER2 突变 NSCLC、胃癌等，2024 年6 月获中国 NMPA 批准；Trodelvy（2020）在TNBC 与 HR+/HER2- 乳腺癌获批；Padcev（2019/2023联合帕博利珠单抗一线尿路上皮癌，EV-302 研究 mOS 31.5 个月vs 化疗 16.1 个月）；Elahere（2022）开创FRα 靶点；Dato-DXd（Datroway）2025年 1 月获 FDA 批准HR+/HER2- 乳腺癌；中国已批准维迪西妥单抗（2021，HER2 胃癌/尿路上皮癌）、芦康沙妥珠单抗（2024/2025，TNBC 与 EGFR 突变NSCLC）等。据行业统计（医药魔方、丁香园等行业数据库与公司年报交叉验证），2024–2025 年全球在研 ADC 管线超过1000 条，中国占比约 40%，license-out 交易金额屡创新高。表2-1　代表性已上市 ADC（截至 2026 年）药物（商品名）公司靶点载荷/连接子 DAR 首次批准关键研究 Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg）辉瑞 CD33 卡奇霉素/腙键 2–3 2000（2017 再批） ALFA-0701 Brentuximab vedotin（Adcetris） Seagen CD30 MMAE/VC-PAB 4 2011 ECHELON-1/2 T-DM1（Kadcyla）罗氏 HER2 DM1/SMCC 不可切割 3.5 2013 EMILIA、KATHERINE Inotuzumab ozogamicin（Besponsa）辉瑞 CD22 卡奇霉素/腙键 5–7 2017 INO-VATE Polatuzumab vedotin（Polivy）罗氏 CD79b MMAE/VC-PAB 3.5 2019 POLARIX Enfortumab vedotin（Padcev） Astellas/辉瑞 Nectin-4 MMAE/VC-PAB 3.8 2019 EV-301/302 Trastuzumab deruxtecan（Enhertu）第一三共/阿斯利康 HER2 DXd/GGFG 可切割 8 2019 DB-03/04/06 Sacituzumab govitecan（Trodelvy）吉利德 Trop-2 SN-38/CL2A 碳酸酯 7.6 2020 ASCENT、TROPiCS-02 Loncastuximab tesirine（Zynlonta） ADC Therapeutics CD19 SG3199 PBD/Val-Ala 2.3 2021 LOTIS-2 Disitamab vedotin（爱地希）荣昌生物 HER2 MMAE/mc-VC 4 2021（中国） C008/C012 Mirvetuximab soravtansine（Elahere） ImmunoGen/艾伯维 FRα DM4/磺基-SPDB 3.5 2022 MIRASOL Datopotamab deruxtecan（Datroway）第一三共/阿斯利康 TROP2 DXd/GGFG 4 2025（美国） TROPION-Breast01 Sacituzumab tirumotecan（佳泰莱）科伦博泰/默沙东 Trop-2 KL610023（喜树碱类）/可切割 7.4 2024（中国） OptiTROP-Breast01 2.1.2　下一代载荷、连接子与偶联化学载荷方面，喜树碱类拓扑异构酶 I 抑制剂成为 2019 年后最活跃的方向：Enhertu 的 DXd 定义了"高DAR + 亲水连接子 + 旁观者效应"组合范式（PMID 33803327 系统论证了亲水多肽连接子对 Exatecan 类 ADC 的聚集抑制与 PK 改善）；BL-B01D1 采用自研 Ed-04 类喜树碱载荷，1 期数据显示在 EGFR 突变 NSCLC 中ORR 超过 50%。连接子方面，2024 年提出外切酶可切割连接子（exo-cleavable linker，PMID 39410752），利用肿瘤微环境外切酶实现更精细的时空释放；2026 年综述（PMID 42614813）系统总结了二硫键重桥接（disulfide rebridging）平台在定点偶联中的应用，包括双砜、二溴马来酰亚胺与 PEG 重桥接策略。偶联化学方面，AJICAP 第二代平台（PMID 36894324，2023）通过亲和肽辅助实现 Fc 区的化学定点偶联，收率与均一性显著优于第一代；2026 年报道的糖基位点特异性 DAR1 偶联（PMID 42520171）与丁酸内酯酶-1（butelase-1）酶法Fab-DM1 定点偶联（PMID 42384122）进一步丰富了工具箱。高 DAR 均质平台（PMID 35414872，2022）与 ARX517 位点特异性稳定 PSMA ADC 的临床前表征（PMID 39172730，2024）代表了"精准DAR 设计"的两个极端——DAR 1 保抗体活性、DAR 8 保载荷强度。 2.1.3　临床证据强化：从乳腺癌到全瘤种 2022 年NEJM 发表的 DESTINY-Breast03（Cortés等，386:1143-1154）确立 T-DXd 对T-DM1 的全面优势（mPFS 未达到 vs 6.8 个月，HR 0.28，ORR 79.7% vs 34.2%）；DESTINY-Breast04（Modi等，387:9-20）将 HER2 低表达确立为可治疗亚型（mPFS 9.9 vs 5.1 个月，HR 0.50），DESTINY-Breast06（2024）进一步延伸至 HER2-ultralow。芦康沙妥珠单抗的OptiTROP-Breast01 研究（2024）在晚期 TNBC 中mPFS 5.7 个月 vs 化疗 2.3 个月；2025年 Lancet Oncology 发表其在EGFR 突变 NSCLC 的 II 期结果（PMID 40210967，mPFS 11.1 个月），成为肺癌领域的重要新证据（综述见PMID 41726150）。2025–2026 年 ADC 研究呈现三个趋势：联合免疫治疗（ADC+PD-1 成为一线方案新范式，如 EV-302、TROPION-Lung 系列）、早期治疗线前移与辅助/新辅助（KATHERINE 模式）以及"ADC+ADC"双载荷组合。 2.2　抗体偶联小核酸（AOC）的最新进展 2.2.1　平台技术演进 AOC 的概念在2015–2019 年间由 Genentech 等团队奠定（Dovgan 等2019 年综述，PMID 31339691），早期工作聚焦于抗体-siRNA 的偶联化学与体外基因沉默验证。2020 年后进入快速转化期：Avidity Biosciences 建立"mAb-TfR1 + siRNA"平台（抗体结合转铁蛋白受体 1 以实现肌肉靶向与快速内化）；Dyne Therapeutics 采用 Fab-TfR1 偶联 ASO/PMO 的FORCE 平台（分子量更小、组织穿透更快）；Tallac 等公司将 TLR9 激动剂寡核苷酸与抗体偶联开发免疫激动型 AOC。偶联化学上，AOC 主流策略包括：抗体赖氨酸胺基与核酸端胺的异双官能酯键偶联、硫醇-马来酰亚胺、无铜点击化学（SPAAC）、二硫键自组装以及"siRNA双链末端单臂/双臂"偶联设计。核酸-抗体比（OAR）通常控制在 1–2，过高会加剧聚集与电荷异质性。2026 年 7 月发表的 AOC 设计原则综述（PMID 42410454）系统梳理了内化、内体逃逸、连接子可切割性与生物分布之间的关系。 2.2.2　临床验证：NEJM 里程碑与管线爆发 AOC 临床的标志性事件是 2026 年 2 月 19 日NEJM 发表的 MARINA 研究（Johnson 等，NEJM 2026;394(8):763-772，DOI 10.1056/NEJMoa2407326，NCT05027269）：del-desiran（AOC 1001）以 1/2/4 mg/kg 静脉给药，肌肉活检显示 DMPK mRNA 分别下降 46%、44%、37%（安慰剂组 0.9%），综合错误剪接评分在 2/4 mg/kg 组分别改善 17% 与16%，血浆 siRNA 浓度随剂量成比例升高，仅少量经尿液排泄；安全性方面 38 例受试者中 35 例发生轻中度不良事件，2 例严重不良事件。该研究首次在人体证实 AOC 可实现肌肉组织的靶向核酸递送与药理沉默，被广泛视为 AOC 领域的"概念验证论文"。Avidity 的 AOC 1020（delpacibart braxlosiran）靶向 DUX4 mRNA 治疗面肩肱型肌营养不良（FSHD），其FORTITUDE 1/2 期数据（2024–2025 年公布）显示 DUX4 调控基因表达下降约 50% 并伴随功能终点改善；AOC 1044 靶向 DMPK 的DM1 适应症与 HARBOR 3 期研究（NCT06406842）同步推进。Dyne 的 DYNE-101（DM1，FORCE研究）与 DYNE-251（DMD 外显子51 跳读，DELIVER 研究）在 2024–2025 年公布的剂量递增数据中同样显示剂量依赖的剪接校正与肌营养不良蛋白（dystrophin）恢复。AOC 已从肌肉疾病扩展至 CNS（TfR 介导跨血脑屏障）、肿瘤（靶向CD22、HER2 等的 siRNA/ASO 偶联，PMID 35020348）与免疫激活（TLR 激动剂偶联）。表2-2　代表性 AOC 管线与临床进展（截至 2026 年）产品/平台公司载体/靶点载荷适应症阶段与关键数据 Del-desiran（AOC 1001） Avidity mAb-TfR1 siRNA（DMPK） DM1 1/2 期 NEJM 2026：mRNA -37~-46% Delpacibart braxlosiran（AOC 1020） Avidity mAb-TfR1 siRNA（DUX4） FSHD 1/2 期 FORTITUDE：DUX4 通路 -50% AOC 1044 Avidity mAb-TfR1 siRNA（DMPK） DM1 1/2 期 EXPLORE44；3 期 HARBOR 推进中 DYNE-101 Dyne Fab-TfR1 ASO（DMPK） DM1 1/2 期 FORCE：剂量依赖剪接校正 DYNE-251 Dyne Fab-TfR1 PMO（外显子 51） DMD 1/2 期 DELIVER：dystrophin 恢复 TAC-001 等 Tallac mAb（CD22 等） TLR9 激动剂实体瘤 1 期：免疫激活型 AOC 抗 TfR-CNS AOC 多家（含 Genentech 衍生产品） TfR1 双特异性 ASO/siRNA CNS 疾病临床前/早期临床：跨血脑屏障递送 2.3　双抗偶联分子（BsADC/BsAOC）的最新进展双特异性抗体偶联药物将双靶点/双表位识别引入偶联体系，理论上可带来三重增益：增强肿瘤选择性（双抗原门控内化，降低 on-target/off-tumor 毒性）、提升内化效率与溶酶体运输（双受体交联）、克服单靶点抗原异质性耐药。2024–2026 年是该领域临床证据集中涌现的时期：BL-B01D1（EGFR×HER3，DAR 8，Ed-04 载荷）首个人体 1 期研究（Lancet Oncol 2024，PMID 38823410）入组 195 例晚期实体瘤，在 EGFR 突变 NSCLC 中 ORR 达52.5%，EGFR 野生型 NSCLC 33.3%，鼻咽癌53.6%；2025 年 ESMO 研究其乳腺癌扩展队列数据，2026 年 Lancet Oncol 与 JCO 相继发表进一步安全性/疗效分析（PMID 42727637、41125110）；2023年 12 月 SystImmune/百利天恒与 BMS 达成最高 84 亿美元合作，目前中美双 3 期（含EGFR 突变 NSCLC 头对头 T-DXd 研究）推进中。其他重要管线包括：JSKN016（TROP2×HER3，康宁杰瑞，ASCO 2025 报道mTNBC 抗肿瘤活性，JCO 2025;43(16_suppl):e13138）；AZD9592（EGFR×cMET，阿斯利康，DAR 4 DXd）；IBI3001（B7-H3×EGFR，信达）；ABL206（2026 年临床前报道，PMID 42731893）；ZW49（HER2 双表位zanidatamab zovodotin，因毒性/疗效平衡不佳由 Zymeworks 战略转向ZW251 等下一代分子）。2026 年 1 月发表的综述（PMID 41579215）系统梳理了双抗 ADC 的设计原则与临床数据。双抗-核酸偶联（BsAOC）尚处早期：以 TfR1×组织靶点双特异性抗体为载体偶联 ASO/siRNA 的思路正在多家公司的临床前管线中探索，目标是同时解决组织特异性与跨血脑屏障递送。表2-3　代表性双抗偶联药物管线（截至 2026 年）药物公司靶点组合载荷/DAR 适应症/阶段关键数据 BL-B01D1（伊扎隆塔单抗）百利天恒/BMS EGFR×HER3 Ed-04 喜树碱/DAR8 NSCLC 等，中美 3 期 1 期 ORR：EGFRm NSCLC 52.5% JSKN016 康宁杰瑞 TROP2×HER3 喜树碱类 mTNBC，1 期 ASCO 2025：初步抗肿瘤活性 AZD9592 阿斯利康 EGFR×cMET DXd/DAR4 NSCLC，1 期 EGFRm 耐药人群探索 IBI3001 信达生物 B7-H3×EGFR 喜树碱类/DAR8 实体瘤，1 期 2025 年 ESMO 数据 ZW49/ZW251 Zymeworks HER2×HER2 双表位奥瑞他汀类 ZW49 终止，ZW251 推进双表位内化增强 ABL206 ABL Bio 等双靶点（未披露细节）毒素类临床前 PMID 42731893（2026） 2.42025–2026 年关键原创研究速览表2-42015–2026 年部分关键原始研究/综述（本研究交叉验证所用）年份期刊/来源题目（节选）核心贡献 2019 Bioconjug Chem (PMID 31339691) Antibody-Oligonucleotide Conjugates as Therapeutic, Imaging and Detection Agents AOC 领域奠基性综述：偶联化学与生物学 2020 J Chromatogr A 类 (PMID 32443479) A Purification Strategy Utilizing HIC for ADC HIC 纯化 ADC 的通用策略与 DAR 分选 2021 Chem Rev (PMID 34067144) The Chemistry Behind ADCs 偶联化学全景综述 2021 Mol Pharm 等 (PMID 33803327) Exatecan ADCs Based on a Hydrophilic Polypeptide Linker 亲水连接子抑制聚集、改善 PK 2022 NEJM 386:1143 (DB03) Trastuzumab Deruxtecan vs T-DM1 T-DXd 确立 HER2+ 晚期乳腺癌新标准 2022 NEJM 387:9 (DB04) T-DXd in HER2-Low Breast Cancer HER2 低表达新亚型确立 2023 ACS 类 (PMID 36894324) AJICAP Second Generation 第二代亲和肽辅助化学定点偶联 2024 Lancet Oncol (PMID 38823410) BL-B01D1 First-in-Human Phase 1 首个 EGFR×HER3 双抗 ADC 临床数据 2024 NEJM (EV-302) Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab ADC+免疫一线尿路上皮癌新标准 2025 Lancet Oncol (PMID 40210967) Sacituzumab Tirumotecan in NSCLC 国产 ADC 在肺癌的关键证据 2026 NEJM 394:763 (PMID 41707138) An Antibody-Oligonucleotide Conjugate for DM1 AOC 临床概念验证：肌肉 DMPK 沉默 2026 Adv Mater (PMID 42528455) From Payload-First Toward Dual-Mechanism ADCs 抗体暴露赤字理论与设计空间框架 2026 综述 (PMID 42614813) Disulfide Rebridging for Site-Specific ADC 二硫重桥接定点偶联平台综述 2026 综述 (PMID 42410454) AOC Design Principles AOC 设计原则、内化与内体逃逸 2026 综述 (PMID 41579215) Recent Advances in Bispecific ADCs 双抗 ADC 设计原则与临床数据综述小结：2015–2026 年的文献交叉验证显示，三条技术路线的成熟度呈梯度分布——ADC 小分子毒素已进入"平台化与联合治疗"阶段，AOC小核酸处于"临床概念验证→关键注册研究"阶段，双抗偶联分子处于"首轮临床证据积累与设计迭代"阶段。下一章将从偶联工艺的角度剖析三者共同面临的技术难题。第三篇　偶联的难度与挑战在哪里？如何解决？偶联（conjugation）是抗体偶联药物的核心工艺步骤，也是产品质量属性的"出生地"。偶联反应直接决定 DAR 分布、聚集体水平、游离药物残留与电荷异质性等关键质量属性。本章系统剖析 ADC、AOC 与双抗偶联分子的偶联难度、挑战与解决方案。 3.1　挑战一：DAR 异质性与随机偶联的"产品是混合物"问题经典随机偶联路线（赖氨酸胺基活化酯偶联、链间二硫还原后半胱氨酸偶联）的本质是在抗体分子上同时存在数十个可反应位点，产物为 DAR 0–8 的统计学混合物。以 T-DM1（SMCC-DM1赖氨酸偶联）为例，平均 DAR 3.5，产物含 DAR 0–8 的多种分子，其中高 DAR 物种疏水性强、清除快、毒性大，低 DAR 物种活性不足，DAR 0 物种（游离抗体）则与 ADC 竞争抗原位点并稀释疗效。这种混合物在药学上带来三个后果：批间一致性控制困难（CQA 多、检测负担重）、药代动力学行为复杂（不同DAR 物种清除速率相差数倍）、毒理学表征复杂（每一个 DAR 物种都是"准独立分子"）。2026 年"抗体暴露赤字"理论（PMID 42528455）定量指出：偶联对抗体暴露的侵蚀随DAR 与载荷疏水性增大而加剧，DAR 1 定点偶联是保留抗体自身活性的最优解。解决方案：（1）定点偶联技术——工程化半胱氨酸（THIOMAB，Junutula 等 Nat Biotechnol 2008;26:925-932，曲妥珠单抗定点 DAR 2 的 TDC）、非天然氨基酸（Ambrx 的 pAcF，ARX788/ARX517）、硒代半胱氨酸、工程化谷氨酰胺；（2）酶法偶联——微生物转谷氨酰胺酶 MTGase（DAR 2/4 精确控制）、Sortase A 转肽、糖基转移酶（GlycoConnect/Synaffix糖工程平台）与糖苷内切酶；（3）化学区域选择性——AJICAP 亲和肽辅助 Fc 区定点偶联（第一代 2021、第二代 2023，PMID 36894324）、二硫键重桥接（双砜/二溴马来酰亚胺，2026 综述PMID 42614813）、Fab 区组氨酸/赖氨酸区域选择性修饰；（4）重组-化学杂交——将含叠氮/炔基的短肽标签融合表达后再点击偶联。定点偶联使 DAR 分布从宽分布收敛为单峰（DAR 2 或DAR 4），产品质量与工艺稳健性同时改善。 3.2　挑战二：疏水性载荷引发的聚集与低回收率 MMAE、DM1、PBD等经典载荷本身高度疏水，偶联至抗体表面后显著提高整体疏水性，导致：偶联反应液中 ADC 自聚集（HMWS 升高）、疏水表面吸附损失（管路、膜、层析介质回收率下降）、后续高浓度制剂困难。2019 年的研究（PMID 30735687）直接证实曲妥珠单抗偶联 DM1 会促进聚集，且聚集倾向随 DAR 升高而加剧。高 DAR（>6）随机偶联的 MMAE 类 ADC 几乎必然伴随 10–30% 的HMWS，需要 SEC 精纯，收率损失显著。解决方案：（1）源头设计——载荷/连接子亲水化（DXd 平台在连接子中引入亲水氨基酸与 PEG 样链段，DAR 8 仍可稳定，PMID 33803327；SKB264 的 T030 衍生物同样引入亲水设计）；（2）偶联过程控制——控制反应有机溶剂比例（DMA/DMSO/丙二醇）、添加低浓度共溶剂与表面活性剂、降低蛋白质浓度与反应温度、分步加料；（3）偶联后在线聚集监测（PAT：UV、SEC-MALS）并联动后续 SEC 精纯；（4）树脂与膜选择——采用低吸附材质的管路与过滤器（如 PES 替代）、HIC 介质合理配比；（5）DAR再平衡——将平均 DAR 下调（如DAR 4 替代 DAR 8）并在毒理与疗效之间重新优化。 3.3　挑战三：连接子与偶联键的化学稳定性（过早释放与"反-Michael"）偶联键与连接子在血浆中的稳定性是 ADC 安全性/疗效平衡的关键。马来酰亚胺-硫醇加成产物在血浆中可发生逆向 Michael 加成（retro-Michael）后与白蛋白/谷胱甘肽等含硫醇蛋白发生硫醇交换，导致载荷在循环中"转移"至血清蛋白，这是第一代 mc-VC-MMAE 类 ADC 的共性问题，半衰期相关毒性（如中性粒细胞减少）部分源于此。酯键（CL2A 碳酸酯）在碱性 pH 与酯酶环境中易水解；腙键在 pH>5 时不稳定。此外，偶联反应自身的副反应（马来酰亚胺开环、双烷基化、赖氨酸过度修饰）也会引入额外的产品相关杂质。解决方案：（1）自稳定马来酰亚胺（Self-stabilizing maleimide，芳基/烷基取代促进开环水解为稳定的琥珀酰亚胺-硫醚）；（2）替代硫醇化学——乙烯基砜、卤代乙酰胺、双硫重桥接（保留链间二硫的结构刚性）、嘧啶并吡嗪二酮等；（3）可切割连接子工程——GGFG 四肽（Enhertu）在血浆中高度稳定、仅在溶酶体被组织蛋白酶 B 切割；（4）不可切割硫醚（Kadcyla）——彻底规避提前释放，代价是旁观者效应弱；（5）血浆稳定性筛选作为偶联物候选评价的必选项（体外血浆孵育 96 h 联合 LC-MS 定量游离载荷释放百分比，通常要求 <5%）。 3.4　挑战四：核酸偶联的特有难题（AOC） AOC 的偶联难度与 ADC 不同源：其一，核酸是多阴离子聚合物，与抗体的富赖氨酸表面存在强静电相互作用，直接混合可能导致非特异性络合、沉淀与聚集，反应必须在严格控制的盐浓度与 pH 下进行；其二，核酸的反应位点有限（3′/5′端胺、硫醇、氨基修饰碱基），偶联化学必须正交于核碱基的活泼基团，且不能破坏双链杂交——偶联反应温度、有机溶剂与 pH 都受核酸二级结构稳定性约束；其三，产物表征困难——抗体（150 kDa）与核酸（5–10 kDa）的分子量差大，常规 SDS-PAGE 分离度差，OAR 分布需借助 SEC-MALS、RP-HPLC 或 LC-MS；其四，偶联产物的免疫原性风险——核酸的 PS 骨架与连接子均可能引入新表位。解决方案：（1）正交化学——SPAAC/SPAAC类无铜点击化学、Diels-Alder、胺-NHS 酯或二硫键交换，在近中性缓冲液（pH 6.5–7.4）与低温（2–25°C）下温和反应；（2）端位修饰——将反应手柄置于 siRNA 正义链 5′ 端或ASO 3′ 端，避免干扰反义链的 RISC 装载；（3）"一锅法"多步顺序偶联与严格摩尔比控制（OAR 1–2）；（4）偶联后立即中和/透析去除有机溶剂并加入核酸酶抑制剂；（5）电荷屏蔽——采用中性骨架修饰（PMID 42612014）或连接子中引入阳离子/聚乙二醇链段，降低静电络合；（6）分析配套——SEC-MALS 测定 OAR 分布、qPCR/ELISA 双重定量（PMID 30801231 的杂交 ELISA-LC-MS 策略）。 3.5　挑战五：双抗偶联的特有难题（BsADC）双特异性抗体偶联在单抗偶联难题之上叠加了三维复杂性：其一，分子不对称性——双抗含 1–4 种不同的Fab/可变区，随机偶联会导致"同一 DAR 下载荷落在不同臂上"的异构体（载荷落在抗原 A 臂 vs 抗原B 臂的活性/内化行为可能不同），产物为"DAR分布 × 位点分布"的二维混合物；其二，双抗稳定性底子差——双抗工程化（KIH、CrossMab、DVD-Ig等）本身已引入聚集与错配倾向，偶联疏水载荷后雪上加霜；其三，错配/半分子杂质与偶联杂质叠加，纯化难度指数上升；其四，双靶点的生物学复杂性——载荷释放的旁观者效应可能同时打击双抗原阳性正常组织。解决方案：（1）定点偶联优先——工程化半胱氨酸、非天然氨基酸或酶法（MTGase/Sortase）精确控制位点与 DAR，使"位点分布"维度收敛；（2）对称设计——将偶联位点选在 Fc 或恒定区，避免臂间差异；或采用"双表位同臂"（ZW49 的HER2 双表位）减少臂特异性；（3）高稳定双抗骨架——优先采用IgG 样 KIH+CrossMab 平台并强化 VH/VL 界面设计；（4）亲水载荷（喜树碱类）替代疏水载荷（BL-B01D1 采用 DAR 8 的Ed-04 亲水体系正是这一逻辑）；（5）上游错配控制——偶联前以AC/CEX/混合模式层析去除半分子与错配杂质，保证偶联底物质量；（6）临床前毒理采用"双靶点人源化模型+单靶点对照"评估脱靶毒性。表3-1　偶联技术路线对比与适用性矩阵偶联策略位点控制典型 DAR 均一性工艺复杂度代表药物/平台赖氨酸随机（活化酯）无 3.5 宽分布低 Kadcyla（SMCC-DM1）链间二硫还原-半胱氨酸半随机（8 个可及位点） 2–8 宽分布低 Adcetris、Padcev（mc-VC-MMAE）工程化半胱氨酸（THIOMAB）定点（LC/CH 可选） 2 单峰中 TDC 系列、Pivekimab sunirine 非天然氨基酸（pAcF/叠氮）定点 2–4 单峰高 ARX788（Ambrx）、ARX517 酶法（MTGase/Sortase/糖基转移酶）定点 2–4 单峰中 Synaffix GlycoConnect 平台、多个临床管线二硫键重桥接定点（链间二硫） 4 单峰中双砜/二溴马来酰亚胺平台（2026 综述） AJICAP 亲和肽辅助定点（Fc 区 Lys） 1–4 单峰中 AJICAP 二代（PMID 36894324）糖工程（唾液酸/半乳糖氧化）定点（糖链） 2–4 单峰中多个生物偶联管线抗体-聚合物（高 DAR 平台）定点 8–32 单峰高均质高 DAR 平台（PMID 35414872）核酸端位正交偶联（AOC）定点（核酸末端） OAR 1–2 较窄中 Avidity/Dyne AOC 平台图3-1　偶联策略分类与选择逻辑：随机偶联、定点偶联、酶法偶联与核酸正交偶联第四篇　纯化的难度与挑战在哪里？如何解决？纯化是偶联药物从"反应釜"走向"注射剂"的必经关口。与裸抗体纯化相比，偶联药物纯化的对象是"分子量更大、疏水更强、电荷更杂、杂质谱更宽"的复杂体系，且需同时满足 DAR 控制、游离物种去除、聚集体清除与病毒安全四大目标。 4.1　纯化目标与杂质谱全景偶联反应液中的杂质可归为五类：（1）工艺残留——游离小分子药物/连接子-药物中间体、还原剂（TCEP/DTT）、有机溶剂（DMA、DMSO、丙二醇）、催化酶/试剂；（2）产品相关杂质——游离抗体（DAR 0）、低/高DAR 物种、聚集体（HMWS）、片段（LMW）、电荷异构体（脱酰胺、氧化）；（3）AOC 特有杂质——游离寡核苷酸、单链寡核苷酸（反义/正义链分离）、核酸-核酸二聚体、核酸降解片段；（4）双抗特有杂质——半分子、错配二聚体、同源二聚体；（5）外源污染物——内毒素、宿主细胞蛋白（HCP）、残留 Protein A 配基、病毒。纯化的总体策略是"粗除小分子→按疏水/电荷分选 DAR→按分子量除聚集体/片段→按粒径做病毒清除→换液浓缩"的分级联用。表4-1ADC/AOC 杂质谱与推荐清除手段矩阵杂质类别典型杂质主要风险推荐清除单元游离药物 MMAE、DXd、SN-38 及其连接子加合物毒性与安全窗收窄 UF/DF、活性炭吸附、HIC、RP 填料吸附游离抗体/低 DAR DAR 0–1 物种竞争抗原、稀释疗效 CEX、HIC、AC（结合型策略）高 DAR 物种 DAR>平均值的物种疏水聚集、清除快、毒性 HIC 分级、CEX 聚集体 HMWS 二聚体至高阶聚集体免疫原性、输注反应、颗粒 SEC、深层过滤、CEX/HIC 精纯片段 LMW 铰链区断裂、Fab/Fc 片段活性损失、免疫原性 SEC、UF（膜孔径截留）工艺残留 TCEP/DTT、DMA/DMSO、金属毒性、稳定性劣化 UF/DF、活性炭、螯合过滤 AOC 游离核酸游离 siRNA/ASO、单链脱靶沉默、免疫刺激 AEX/CEX、TFF（分子量差异）、醇沉、RP-HPLC 双抗错配/半分子同源二聚体、半分子活性与安全不可控偶联前 AC/CEX/混合模式精纯内毒素/病毒/HCP LPS、逆转录病毒样颗粒发热反应、生物安全内毒素去除层析/滤器、纳米过滤（15–20 nm）、深层过滤 4.2　纯化平台技术与分选原理 4.2.1　超滤/渗滤（UF/DF）：纯化的"第一道门"与"最后一道门" UF/DF 以10–30 kDa 截留膜同时实现小分子游离药物/溶剂去除与缓冲液置换，收率高（>95%）且可线性放大。挑战在于：疏水载荷游离态（如游离 MMAE）溶解度低，渗滤过程中易在膜表面析出并堵塞膜孔；高浓度 ADC 下粘度上升导致通量衰减。解决方案：渗滤缓冲液中添加适量有机共溶剂或表面活性剂（如 10–20% 丙二醇、0.01–0.05% PS80）、控制跨膜压（TMP）与切向流速、采用级联渗滤与中间稀释、监测滤液游离药物浓度直至低于设定阈值（如 <0.1 μg/mg ADC）。 4.2.2　亲和层析（Protein A）：偶联前捕获与偶联后"反选" Protein A 在偶联药物纯化中有两种用法：偶联前捕获抗体（标准用法）与偶联后"反向亲和"——多数偶联反应不破坏 Fc 与 Protein A 的结合，因此 Protein A 可捕获所有含 Fc 的物种（ADC 与游离抗体）而流穿游离药物，实现高容量粗纯；但当偶联位点位于 Fc 区且严重遮蔽结合表位时需改用其他策略。注意：Protein A 洗脱的低 pH（3.0–3.5）可能加速可切割连接子水解，需缩短暴露时间或改用温和洗脱（Arg 洗脱）。 4.2.3　阳离子交换（CEX）与疏水作用色谱（HIC）：DAR 分选的主战场 CEX 利用"每偶联一个载荷即修饰一个赖氨酸/半胱氨酸正电荷"的净电荷变化分离 DAR 物种——DAR越高，表面正电荷越少，洗脱越早（盐梯度洗脱下低 DAR 先出峰）。CEX 的优势是分辨率高、载量高、与制剂缓冲液兼容性好，是新一代高 DAR ADC 的主流精纯手段。HIC 则利用载荷带来的疏水性差异——高 DAR 物种保留更强，盐浓度下降（HIC 的"反梯度"）时低DAR 先洗脱，洗脱顺序恰与 CEX 相反，二者可互为补充。2020 年的研究（PMID 32443479）系统建立了 HIC 纯化 ADC 的通用策略；HIC 的建模研究（PMID 32361022、40179670）与树脂筛选研究（PMID 32160397）表明，配基密度、骨架亲水性与流动相盐类型（硫酸铵 vs 柠檬酸钠）共同决定分辨率与回收率。HIC 的固有弱点（高盐上样、低载量、回收率损失）促使其在工业化中更多扮演"精修"角色，与 CEX 主纯化分工。 4.2.4　分子排阻色谱（SEC）：聚集体与片段的"清道夫" SEC 按流体力学体积分离 HMWS/LMW，是 ADC 纯化的最后精纯步骤。挑战在于：ADC与游离抗体的尺寸差异过小（相同 DAR 下几乎不可分），SEC 对DAR 分选无效；高疏水 ADC 与 SEC 填料的非特异性相互作用导致拖尾与回收率下降；规模化 SEC 柱效衰减快、上样量受限（1–5% 柱体积）。解决方案：新一代亲水表面 SEC 填料（如高刚性琼脂糖骨架）、缓冲液中添加精氨酸/丙二醇抑制吸附、采用连续 SEC（模拟移动床）与"CEX 主除聚集体 + SEC 精修"的组合策略。 4.2.5AOC 纯化的特有单元操作 AOC 的纯化难点来自核酸与抗体的"极端电荷对比"：阴离子交换（AEX/CEX）利用核酸的强负电荷——AOC 比裸抗体保留更强，游离核酸在高盐下与 AOC 分离，游离抗体在低盐下流穿，可实现"一柱三分离"；切向流过滤（TFF，30–100 kDa 膜）利用分子量差去除游离核酸与降解片段；RP-HPLC 在制备规模偶有采用（成本高，多用于分析）；乙醇/异丙醇沉淀可粗除核酸杂质但需谨慎防止抗体变性。关键控制点：层析缓冲液的 pH 需兼顾核酸稳定性（弱碱偏好）与抗体稳定性（中性偏好），常规选择 pH 7.0–7.4；全程监测游离核酸残留（qPCR/荧光染料法）与内毒素（核酸工艺易引入）。图4-1ADC/AOC 纯化工艺流程总览：分级联用的平台化策略与各单元去除目标 4.3DAR 控制：纯化与设计的交汇点纯化单元对 DAR 的"塑造能力"存在物理极限：随机偶联产物即使经过最优 CEX/HIC 分选，也只能收窄分布（如将 DAR 4±2 收窄至 4±1），且伴随 20–40% 的收率牺牲。因此工业界的共识是"DAR 设计在前、纯化塑造在后"：定点偶联从源头生成单峰 DAR；随机偶联则通过摩尔比、反应时间与还原当量将平均 DAR 与分布宽度同时控制；纯化负责剔除尾部（DAR 0–1 与 DAR 7–8 极端物种）而非重新分配。放大与批次间一致性验证中，HIC-HPLC 的 DAR 分布图谱是放行与稳定性研究中最灵敏的"指纹"之一。 4.4　纯化难点的总体解决方案矩阵表4-2　纯化挑战与解决方案汇题机理解决方案高 DAR 聚集与回收率低疏水载荷驱动自缔合与表面吸附亲水载荷/连接子设计；CEX 主纯化替代 HIC；低吸附膜与管路；精氨酸/丙二醇辅助 DAR 分布过宽随机偶联位点过多定点偶联；还原当量/摩尔比调控；CEX+HIC 联合分选；DAR 尾部物种放行标准游离药物残留超标渗滤不完全或药物吸附多轮 UF/DF；活性炭吸附；HIC/RP 填料流穿吸附；滤液在线 UV 监测聚集体去除不彻底 SEC 载量受限、疏水吸附 CEX 预除聚集体；亲水 SEC 填料；组合精纯；深层过滤（制剂前） AOC 静电络合与沉淀核酸-抗体电荷互补络合盐浓度与 pH 优化；PEG/中性骨架屏蔽；AEX 精纯；TFF 缓冲置换双抗错配杂质链配对失败偶联前混合模式/AC/CEX 精纯；骨架工程（KIH/电荷互补）病毒安全生物原料引入病毒偶联后 15–20 nm 纳米过滤（Planova/Viresolve）；验证病毒清除能力（ICH Q5A）小结：纯化的本质是在"物理化学差异"上做减法——ADC靠疏水/电荷差异，AOC 靠电荷/分子量差异，双抗偶联靠"先纯抗体、再纯偶联物"的两段式策略。理解每个单元操作的分离机理与相互作用（疏水吸附、静电、尺寸排阻）是工艺稳健放大的前提。第五篇　偶联与纯化工艺开发和放大偶联药物工艺开发与放大的任务，是把实验室"毫克级、手工操作"的偶联反应转化为 GMP 车间"千克级、可重复、可验证"的工业化生产。其方法论骨架是 ICH Q8（药品开发）、Q9（质量风险管理）、Q10（制药质量体系）与 Q11（原料药开发）构成的 QbD 体系。 5.1QbD 框架下的 CQA 与 CPP 识别 CQA（关键质量属性）是直接影响安全性与有效性的质量属性。ADC/AOC 的通用 CQA 包括：平均 DAR/OAR 与分布、聚集体与片段含量、游离药物/游离核酸残留、电荷异质性、内毒素、无菌性、效价（细胞毒性/基因沉默活性）与结合活性。CPP（关键工艺参数）是超出既定范围即影响CQA 的工艺参数，典型清单见表 5-1。工艺开发阶段应通过风险评估（FMEA/FMEA类工具）与 DOE（实验设计）建立 CPP-CQA 的定量关联（设计空间），并以"先验知识+正交实验"双轨验证。表5-1　偶联/纯化工艺的典型 CQA-CPP 映射（以赖氨酸/半胱氨酸随机偶联为例）单元操作典型 CPP 受影响的 CQA 典型设计空间还原（半胱氨酸路线） TCEP/DTT 当量、温度、时间 DAR 分布、聚集体 2.0–2.6 eq TCEP，20–25°C，1–2 h 偶联反应药物/抗体摩尔比、pH、温度、时间、有机溶剂% DAR、聚集体、游离药物 4–8 eq 药物，pH 6.5–7.5，15–25°C，30–120 min，10–15% DMA 灭活灭活剂种类与当量、时间游离硫醇、副产物 NEM/DHAA 或半胱氨酸 2–4 eq，30–60 min UF/DF 膜截留、TMP、渗滤体积游离药物、缓冲液组成 10–30 kDa，TMP 0.5–1.2 bar，8–12 DV CEX/HIC 精纯上样 pH/电导、洗脱梯度斜率、载量 DAR 分布、聚集体、收率 pH 5.0–5.5 上样，20–40 g/L 载量 SEC 上样体积、流速聚集体、片段 1–5% 柱体积，60–100 cm/h 纳米过滤压力、温度、过滤面积病毒清除、完整性 0.8–1.5 bar，20–25°C，验证 LRV≥4 浓缩与制剂最终浓度、pH、辅料浓度浓度、聚集体、稳定性目标 5–20 mg/mL，pH 5.0–6.0 5.2　偶联工艺开发的关键决策（1）偶联化学路线的锁定需同步考虑：位点可得性、化学计量学（drug/mAb 摩尔比与平均 DAR 的关系）、反应动力学窗口（保证终止点可重复）、灭活策略与下游纯化兼容性。（2）反应器设计：小试采用搅拌釜或静态混合器，中试放大需评估混合时间、局部浓度梯度（滴加速度与分散）、温度均一性——高浓度抗体（10–20 mg/mL）粘度高，局部过浓的 linker-drug 会引发瞬时高 DAR 与聚集"热点"。（3）有机溶剂管理：DMA/DMSO 比例是疏水载荷溶解度与抗体构象稳定性的平衡点，需测定抗体在目标溶剂体系中的 Tm 与聚集动力学。（4）灭活与终止：残留活性位点必须灭活，灭活剂自身又是新杂质，需在 DOE 中同时优化。（5）平台化：头部企业已建立"固定纯化骨架+可变偶联模块"的平台工艺（如 Synaffix 糖工程平台），使新管线开发周期缩短至 12–18 个月。 5.3　放大策略：从克级到千克级放大路径通常为：实验室（1–10 g）→中试（10–100 g，一次性反应袋）→GMP 生产（100 g–10 kg）。放大中保持不变的缩放参数优先选择"单位体积输入功/混合时间常数"，层析按"载量+停留时间"恒定放大，UF/DF 按"膜面积/单位体积"放大。常见放大失败模式与对策：（1）混合不均→放大前以 CFD 或示踪实验验证混合时间；（2）剪切/界面应力引发聚集→避免气液界面剧烈搅动，采用顶空氮气保护与一次性封闭系统；（3）HIC 高盐泵送结晶→管线保温与在线冲洗设计；（4）膜通量衰减→放大时预留 20–30% 膜面积裕量。连续制造（连续偶联微反应器、连续层析/MCC）与 PAT（在线UV、拉曼、近红外监测 DAR 与游离药物）是 2024–2026 年工业界的热点方向，可显著缩短批次周期并降低占地。表5-2　三种放大模式对比维度传统批次放大一次性技术（SUS）连续制造/强化工艺规模灵活性固定罐容，弹性差高，1–2000 L 组合高，按运行时长效扩交叉污染风险需清洗验证低（用完即弃）低（封闭流路）单位成本大规模时低中（耗材成本）小规模即可低过程控制离线 IPC 离线+部分在线 PAT 在线闭环典型应用 >5 kg 批次商业化临床与中试多产品共线、快速切换主要挑战清洁验证、放大偏差耗材供应链、溶出物设备投资、控制策略复杂 5.4AOC 与双抗偶联工艺放大的特殊考量 AOC 放大还需处理：核酸原料的公斤级供应（固相合成规模与纯度）、偶联反应的静电控制放大（盐浓度与混合方式的尺度敏感性）、TFF 去除游离核酸的通量优化以及全程无核酸酶环境（耗材 RNase-free 验证）。双抗偶联放大的首要矛盾是双抗原料的产能——双抗细胞培养滴度通常低于单抗 3–5 倍，偶联前还需额外的错配去除步骤，导致单位偶联物的原料成本显著上升；平台化双抗骨架（固定一套链配对方案）是缓解产能矛盾的主要手段。 5.5　工艺验证与放大成功的判据工艺验证（PPQ）通常以 3 批连续成功为基准，验证指标包括：平均 DAR 在目标值±0.3 内、DAR 分布图谱与注册批可比、HMWS 与 LMW 达标、游离药物/游离核酸≤内控限、收率≥50%（视平台而定）、除病毒验证 LRV 达标、内毒素与无菌合格。生命周期内采用持续工艺确认（CPV）监控趋势，任何超出警戒限的漂移触发变更管理。第六篇　中间体质量控制与质量标准制定中间体质量控制（IPC）与质量标准的使命，是保证"每一批放行产品的每个 CQA 都处于证明安全有效的区间内"。偶联药物的质量控制体系由三圈构成：分析技术矩阵（怎么测）、过程控制策略（何时测）与质量标准（测到什么算合格）。 6.1　分析技术矩阵表6-1ADC/AOC 分析技术矩阵（含典型应用与要点）技术测定对象典型应用要点与局限 HIC-HPLC DAR 分布放行、稳定性、IPC 疏水差异分离；对亲水载荷（DXd 类）分辨率需优化 RP-HPLC 游离药物、DAR 放行、IPC 游离药物定量限常需达 ppm 级；连接子异构体可分离（PMID 41385569） SEC/SEC-MALS 聚集体、片段、分子量放行、稳定性 SEC-MALS 可同时给出绝对分子量与 OAR 估算 CE-SDS（还原/非还原）纯度、片段、OAR 半定量放行、IPC AOC 中核酸条带与抗体链分离度需专门优化 icIEF/cIEF 电荷异质性表征、可比性偶联改变 pI 分布；需与裸抗体对照 LC-MS（完整/亚基/肽图） DAR 位点分布、修饰表征、批一致性完整质量对 AOC 需去核酸化处理；肽图可定位偶联位点杂交 ELISA/qPCR AOC 双重定量 PK、放行抗体-核酸双定量策略（PMID 30801231） ELISA/SPR/BLI 抗原结合活性放行、稳定性偶联可能遮蔽 CDR；需与效价区分细胞毒性/基因沉默试验效价放行 ADC 用靶细胞杀伤 IC50；AOC 用靶基因沉默（qPCR） LAL/内毒素、bioburden 微生物质量放行 AOC 工艺需额外关注核酸原料内毒素 GC/残留溶剂 DMA/DMSO/丙二醇放行 ICH Q3C 限值折算 AUC/FFF 聚集体高阶结构表征分析超速离心可区分可逆/不可逆聚集体（PMID 42450343） 6.2　过程控制（IPC）设计：把问题消灭在工序内 IPC 的设计原则是"在信息损失最小处取样、在纠正成本最低处干预"。偶联工艺的典型 IPC 点包括：（1）偶联前——抗体浓度、聚集、还原后游离硫醇数（Ellman法定量，决定理论 DAR 上限）；（2）偶联中——反应进程的 UV/RP-HPLC 监测（游离药物消耗）与 pH/温度记录；（3）灭活后——游离硫醇残余；（4）UF/DF 后——滤液游离药物浓度、缓冲液组成；（5）层析各步骤——收集液 DAR 分布（HIC）、聚集体（SEC）、收率；（6）纳米过滤后——完整性测试（预过滤/后过滤压力衰减）、蛋白浓度；（7）制剂后——外观、亚可见颗粒（光阻法）、浓度。PAT 的引入（在线 HIC、UV-Vis 多波长、拉曼）可将多数离线 IPC 压缩为实时监控，是 2024 年后监管鼓励的方向。表6-2　典型 IPC 点、方法与行动限示例工艺节点 IPC 项目方法行动限示例还原后游离硫醇数 Ellman/DTNB 或 LC-MS 8.0±0.5 SH/IgG（路线相关）偶联终点游离药物残留 RP-HPLC <5% 加料量即视为反应完全灭活后残余活性硫醇 Ellman <0.1 SH/IgG UF/DF 后滤液游离药物 RP-HPLC/UV <0.1 μg/mg 蛋白 CEX/HIC 后平均 DAR、DAR 分布 HIC-HPLC 目标 DAR±0.3；尾部物种合计<10% SEC 后 HMWS/LMW SEC HMWS<5%、LMW<5% 纳米过滤后膜完整性、蛋白浓度压力衰减、A280 完整性测试通过；浓度±5% 制剂后亚可见颗粒光阻法（HIAC） ≥10 μm：≤6000/容器；≥25 μm：≤600/容器 6.3　质量标准的制定：放行与稳定性标准质量标准制定遵循 ICH Q6B（生物技术产品）与 Q2（R2）（分析方法验证）的框架，以临床批次与工艺验证批次数据为统计基础，结合毒理暴露量（游离药物、高 DAR 物种）与临床安全性数据设定限度。ADC放行标准的典型项目与限度示例（以 DAR 8 平台为例）：平均 DAR 7.0–8.0；DAR 8 占比≥70%（或DAR≥7 占比≥80%）；DAR 0–2 合计≤10%；HMWS≤5%（制剂前≤3%）；LMW≤5%；游离药物≤0.1 μg/mg（或质量比≤0.01%）；纯度（CE-SDS）≥95%；结合活性 60–140%（相对参比）；效价 50–150%；内毒素≤0.5 EU/mg；残留溶剂符合 ICH Q3C；无菌/可见异物合格。AOC 标准额外增加：OAR 分布、游离核酸≤0.1%（w/w）、单链核酸比例、基因沉默效价与核酸完整性（凝胶电泳/LC-MS）。稳定性标准在放行标准基础上放宽或另设项目（如开瓶后、输注袋内稳定性）。表6-3ADC 放行质量标准示例框架（DAR 8 平台，供参考）项目方法放行限度示例稳定性限度示例平均 DAR HIC-HPLC 7.0–8.0 6.5–8.0 DAR 分布（尾部物种） HIC-HPLC DAR0–2 合计≤10% DAR0–2 合计≤15% 聚集体 HMWS SEC ≤5.0% ≤8.0% 片段 LMW SEC/CE-SDS ≤5.0% ≤7.0% 游离药物 RP-HPLC ≤0.1 μg/mg ≤0.2 μg/mg 纯度 CE-SDS 主峰≥95% 主峰≥92% 结合活性 SPR/ELISA 60–140% 60–140% 细胞毒性效价靶细胞杀伤 50–150% 50–150% 电荷异质性 icIEF 主峰≥55% 主峰≥45% 内毒素 LAL ≤0.5 EU/mg ≤0.5 EU/mg 亚可见颗粒光阻法 USP<788> 合格 USP<788> 合格 pH/渗透压/蛋白浓度药典法标示范围标示范围 6.4　生物活性测定与参照品策略偶联药物的效价测定需同时回答"抗体还认不认靶"与"载荷还杀不杀细胞"两个问题：结合活性采用 ELISA/SPR/BLI；细胞效价采用靶抗原阳性细胞系的杀伤试验（ADC，IC50或最大杀伤百分比）或靶基因沉默试验（AOC，mRNA 敲低百分比）。双抗偶联物还需测定双靶点各自的结合活性与协同内化。参照品（RS）采用注册批表征充分的原液，冻存分装，以桥接实验（可比性研究）传承活性单位定义，避免"标准漂移"。小结：偶联药物的质量控制已经从"终产品检测兜底"进化为"IPC+设计空间+PAT前置预防"的三层体系，其成熟度直接决定批次成功率、成本与监管沟通效率。第七篇　偶联药物的稳定性策略如何制定？稳定性是偶联药物"从分子设计走向货架期"的最后一道系统工程。与裸抗体相比，偶联药物叠加了载荷化学键的降解维度（去偶联、连接子水解、载荷自身降解），其稳定性策略必须同时管理化学稳定性（deconjugation、氧化、脱酰胺、光降解）与物理稳定性（聚集、颗粒、界面变性）。2022 年的综述（PMID 36432723）系统总结了药物偶联物的失稳机理与稳定化策略，2025 年的光降解研究（PMID 41304735）与 2026 年的制剂综述（PMID 41901238）进一步深化了认知。 7.1　降解途径全景：先画"故障树" 化学降解五通道：（1）去偶联——马来酰亚胺逆向 Michael 加成+硫醇交换（载荷转移至白蛋白）、腙键/酯键水解、二硫键还原断裂（血浆谷胱甘肽）；（2）连接子-载荷键断裂——蛋白酶非特异性切割、pH 驱动水解；（3）载荷自身降解——DM1 的硫代丙酮酸酯水解、奥瑞他汀的差向异构化（苏氨酸/缬氨酸异构，PMID 41385569 报道可切割连接子的差向异构体分离）、SN-38 内酯开环-闭合平衡、DXd 的光敏感性；（4）抗体骨架降解——脱酰胺（Asn-Gly位点）、Met/Trp 氧化（光照与过氧化物）、Asp 异构化、铰链区水解；（5）辅料介导——聚山梨酯氧化降解产生的脂肪酸颗粒与过氧化物反向攻击蛋白。物理降解三通道：疏水驱动聚集（浓度、温度、离子强度依赖）、气液/固液界面变性（振荡、泵送、冻融）、颗粒形成（亚可见→可见，与输注反应直接相关）。图7-1　偶联药物稳定性降解途径总览：化学降解五通道与物理降解三通道 7.2　配方策略：缓冲体系与辅料的系统选择配方设计遵循"最低复杂性"原则，围绕四个目标展开：抑制去偶联（维持连接子最稳定 pH 区间）、抑制聚集（疏水屏蔽+低温）、抑制氧化（除氧+抗氧化剂+避光）、支持冻干或液体制剂（赋形剂）。典型选择：缓冲体系为组氨酸或琥珀酸/醋酸（pH 5.0–6.0，兼顾马来酰亚胺环水解稳定化与低聚集）；糖类为蔗糖或海藻糖（8–10%，冻干保护与渗透压调节双重作用）；表面活性剂为聚山梨酯 20/80（0.01–0.02%，界面保护，但需监测氧化降解，必要时以泊洛沙姆 188 替代）；抗氧化剂为蛋氨酸（游离态，竞争性清除氧化剂）与 EDTA（螯合金属催化氧化）；冻干制剂的骨架剂为甘露醇/甘氨酸。已上市 ADC 的制剂策略呈两极：Kadcyla、Adcetris、Mylotarg 采用冻干粉针（长期稳定性最优，复溶即用），Enhertu、Trodelvy、Padcev 采用2–8°C 液体制剂（使用便利，依赖亲水载荷/连接子设计与强化稳定性数据）。表7-1　已上市代表 ADC 的制剂策略对比药物剂型储存条件关键辅料配方设计逻辑 Kadcyla（T-DM1）冻干粉针 2–8°C，36 个月琥珀酸/组氨酸、蔗糖、PS20 DM1 强疏水：冻干压制聚集与去偶联 Adcetris（MMAE）冻干粉针 2–8°C 组氨酸、海藻糖、PS20 MMAE 疏水：冻干+低 pH 抑制马来酰亚胺交换 Enhertu（T-DXd）液体 2–8°C，避光组氨酸、蔗糖、PS80 DXd 亲水：高 DAR 仍可液体制剂 Trodelvy（SG）液体 2–8°C 组氨酸、海藻糖、PS80 SN-38 酯键敏感：严格低温保存 Padcev（EV）液体 2–8°C 组氨酸、海藻糖、PS20 MMAE 类：低浓度液体制剂+温和 pH Mylotarg 冻干粉针 2–8°C，避光蔗糖、PS20、氯化钠卡奇霉素光敏/水敏：冻干+避光 7.3　稳定性研究设计：从强制降解到使用期稳定性研究体系按 ICH Q1A–E、Q5C 与Q6B 构建，分四个层次：（1）强制降解（stress）——高温（40–50°C）、极端pH、氧化（H2O2/AAPH）、光照（ICH Q1B）、冻融循环、机械振荡，目的是"暴露所有潜在降解通路"并为分析方法建立降解物谱（降解物含量一般控制在 5–20% 以保持方法灵敏度）；（2）加速稳定性——25°C/60%RH或 25°C，3–6 个月，用于配方筛选与货架期外推；（3）长期稳定性——2–8°C 或 -20°C，覆盖拟货架期，按 0/3/6/9/12/18/24/36 个月取样，检测放行+稳定性全套项目；（4）使用期稳定性——复溶后、稀释至输注袋（0.9% 氯化钠或5% 葡萄糖，与聚氯乙烯/聚烯烃袋相容性）、给药时限（如 24 h 室温或 2–8°C）内的 DAR、聚集体、游离药物与亚可见颗粒。AOC 稳定性研究额外关注核酸完整性与沉默活性（防止核酸酶降解与链分离），双抗偶联物额外关注双靶点结合活性的平行衰减。表7-2　强制降解研究设计示例（ADC/AOC 通用框架）应激条件条件示例主要暴露通路关键监测指标高温 40°C/75%RH，2–4 周聚集、脱酰胺、酯水解 HMWS、DAR、电荷、游离药物极端 pH pH 3/10 孵育 24–48 h 水解、去折叠、片段化 LMW、HMWS、效价氧化 0.1–0.5% H2O2 或 AAPH Met/Trp 氧化、载荷氧化氧化变体、效价、游离药物光照 ICH Q1B（冷白+UV）载荷光降解、Trp 光氧化 RP-HPLC 降解峰、颜色、效价冻融 -70°C↔室温 3–5 循环冰-液界面变性、聚集 HMWS、颗粒、浊度振荡水平振荡 24–72 h 气液界面变性、颗粒亚可见颗粒、HMWS 还原（AOC 专项）谷胱甘肽/血清孵育二硫键还原、链分离 OAR、单链比例、沉默活性核酸酶（AOC 专项） RNase A/血清孵育核酸降解凝胶电泳、LC-MS、沉默活性 7.4　稳定性策略的工程化落地稳定性策略的落地需要"数据-模型-控制"闭环：（1）以强制降解数据建立降解动力学模型（阿伦尼乌斯方程外推+贝叶斯模型），预测 2–8°C 下DAR 与 HMWS 的变化速率，为货架期申报提供统计依据；（2）包材选择——中硼硅玻璃瓶或环烯烃聚合物（COP）预充针，胶塞涂膜（氟聚合物）降低吸附与溶出，避光包装（棕色瓶/铝箔）应对光敏载荷；（3）供应链控制——全程2–8°C 冷链、防振荡运输验证（ISTA 标准）、温度偏移评估（MKT 平均动力学温度）；（4）上市后稳定性承诺与延续方案——每年一批长期稳定性，直至货架期结束；（5）配方稳健性——通过 DOE 建立辅料浓度与 pH 的设计空间，确保批次间辅料波动不致失稳。第八篇　从精通到扩展：新模态、监管框架与未来展望 8.1　偶联药物的模态扩展在 ADC/AOC 双主线之外，偶联概念正沿四个方向扩展：（1）免疫刺激偶联物（ISAC）——TLR7/8/9 或 STING 激动剂偶联至肿瘤靶向抗体，将"杀伤"改为"唤醒免疫"，其设计与质控重点是激动剂微摩尔级活性下的系统性免疫毒性控制；（2）PROTAC-抗体偶联（Degrader-ADC/DAC）——将蛋白降解子偶联至抗体，DAR 1–2 的低毒设计，靶向"不可成药"蛋白，需解决 PROTAC 溶解性、钩效应（hook effect）与渗透性；（3）放射性核素偶联（RDC）——螯合剂偶联 177Lu/225Ac 等核素，剂量测定学与核素稳定配位成为独特 CQA；（4）抗体-聚合物/纳米载体偶联——以聚合物骨架承载多载荷实现高 DAR（PMID 35414872），重新定义"抗体是载体还是战士"的边界。此外，多特异性偶联物（三抗、双抗-双载荷）与抗体-蛋白（细胞因子、酶）偶联也在扩展治疗模态的空间。 8.2　监管科学与指南体系偶联药物的监管框架以 ICH 系列为骨架：质量方面——Q5A（病毒安全）、Q5C（生物制品稳定性）、Q6B（质量标准）、Q8/Q9/Q10/Q11（QbD与风险管理）、Q2(R2)/Q14（分析方法开发与验证）；安全方面——S6（生物制品临床前安全评价）、S9（抗肿瘤药物）、S11（儿科）；多学科——M4（CTD申报结构）、Q12（生命周期管理）。针对偶联药物，FDA与 EMA 虽未发布专属指南，但审评实践中形成了共识性要求：游离药物与高 DAR 物种的毒理桥接（游离药物动物毒理单独暴露）、DAR 相关药代动力学建模（不同 DAR 物种的清除率参数）、偶联工艺除病毒验证、以及"抗体部分+载荷部分+偶联物整体"三重规格控制。中国 NMPA 药审中心（CDE）2024–2025年密集出台 ADC 相关技术指导原则（《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》等），明确要求 DAR 分布、游离药物、连接子相关杂质与偶联位点的充分表征。 8.3　产业化与供应链挑战产业化层面，偶联药物面临三大供应链瓶颈：载荷/连接子（linker-drug）的高活性化合物生产能力（OEB5 级密闭生产线、公斤级产能紧张）；偶联产能（全球 ADC 偶联产能 2024 年估算约数百公斤级蛋白，中国在建产能快速扩张，药明合联、东曜药业、迈百瑞等 CDMO 与自建产能并举）；核酸原料的公斤级GMP 合成（固相合成规模化、单链纯度控制）。同时，偶联药物的成本结构决定定价压力——载荷/连接子约占原液成本的 30–60%，定点偶联与平台化工艺是降本的核心杠杆。 8.4　未来十年展望（2026–2035）综合文献与产业趋势，未来十年的关键变量包括：（1）人工智能——AI/机器学习在连接子设计、DAR-毒性预测、偶联工艺 PAT 建模与稳定性预测中的渗透（2025–2026年已出现多个 AI 辅助 ADC 设计平台）；（2）偶联化学的"点击化"——生物正交化学走向 GMP 规模化，推动"即插即用"偶联平台；（3）AOC 适应症外溢——从肌肉疾病走向 CNS、肿瘤、心血管，TfR1/胰岛素受体等穿梭受体工程成熟；（4）双抗偶联的分层验证——更多 BsADC 进入 3 期，双靶点门控的毒性优势能否兑现是关键问号；（5）联合治疗的制度化——ADC+免疫、ADC+ADC、AOC+基因疗法组合成为标准范式；（6）监管趋同——ICH 框架下中美欧对偶联药物的 CQA 共识逐步收敛，中国 ADC/AOC 创新药加速进入全球市场。可以预见，偶联药物的"平台化、模块化、智能化"将把今日的手工级复杂工艺转变为明日的高度标准化制药工业。 8.5　全研究核心结论 ●结论一：ADC 小分子毒素已进入平台化成熟期，喜树碱类载荷+亲水连接子+高 DAR 组合定义了新一代范式，竞争焦点从"有没有药"转向"联合方案与治疗线前移"。 ●结论二：AOC 小核酸以 NEJM 2026 临床概念验证为拐点，正从罕见病肌肉适应症向外扩张；其偶联与纯化难点（静电络合、内体逃逸、OAR 控制）已有系统性工程解法。 ●结论三：双抗偶联分子的核心矛盾是"双靶点增益 vs 二维异质性成本"，定点偶联+对称位点+亲水载荷是当前最有效的三角解。 ●结论四：偶联与纯化工艺开发的难度集中在 DAR 控制、疏水聚集与游离物种清除三大战役，CEX/HIC/SEC分级联用+UF/DF 是久经验证的平台骨架。 ●结论五：质量控制已从终产品兜底转向"IPC+PAT+设计空间"前置体系，DAR 分布与游离药物是放行标准的核心。 ●结论六：稳定性策略必须同时管理化学降解五通道与物理降解三通道，冻干与液体两条制剂路线各有其适用载荷类型。 ●结论七：2015–2026 年文献验证表明，所有关键工艺难题均存在对应解决方案，真正的竞争壁垒在于"设计空间的经济性"——谁能以更低成本获得均一产品。第九篇　工艺经济性与工程深化专题当偶联药物的科学与工程问题逐步被解决之后，竞争的主战场转向经济性与供应链韧性。本篇从成本结构、关键耗材选型、病毒安全验证、放大参数与工艺转移五个工程维度，补全"从实验室到商业成功"的最后一块拼图。 9.1　成本结构（COGS）分解与技术经济性偶联药物的原液成本约为裸抗体原液的 2–5 倍，典型分解为：抗体原料20–30%、载荷-连接子（linker-drug）30–60%、偶联与纯化耗材/层析填料 10–20%、质量控制与放行检测 5–10%、失败成本与产能摊销 5–15%。这一结构的三个推论：其一，载荷-连接子的公斤级国产化是成本控制的最大单项杠杆（国产化通常可降低该项 40–70%）；其二，定点偶联虽然增加一步工程化成本，但通过提高纯化收率（随机偶联收窄 DAR 常损失 20–40% 收率）与减少检测项目实现总体净节省；其三，平台化（填料复用、分析方法复用、一次性系统标准化）的规模效应显著——同一平台第三个及以后管线的开发成本可下降50% 以上。技术经济性评估（NPV/COGS 建模）应在先导化合物阶段就纳入决策，而非等到临床后期。 9.2　层析填料与滤膜选型深化 ADC/AOC纯化的耗材选型需同时平衡分辨率、回收率、载量与碱耐受（清洁/再生）四个维度。CEX 主流为强阳离子交换（磺丙基 SP，如 Capto S ImpAct、Poros XS、Nuvia S）与复合模式填料；HIC 常用丁基/苯基配基（Phenyl Sepharose HP、Capto Phenyl ImpRes、Toyopearl Phenyl）；SEC 选用高刚性亲水骨架（Superdex 200 pg、TSKgel G3000SWXL 分析级/TOYOPEARL HW-55 制备级）；AEX 用于 AOC 时选用高盐耐受季铵基填料（Capto Q、Source 30Q）。滤膜方面，UF/DF 膜（PES/再生纤维素 10–30 kDa）需验证游离药物筛分系数与吸附损失；纳米过滤选用 Planova 20N/BioEX 或Viresolve Pro（15–20 nm），上样前必须以 0.22 μm 预过滤保护。填料寿命研究（清洁循环数、配基脱落）与膜完整性测试（扩散流/压力衰减）是耗材质量管理的核心证据。表9-1ADC/AOC 纯化关键耗材选型与参数参考单元操作代表性介质/滤器关键参数典型数值范围 CEX 主纯化 Capto S ImpAct、Poros XS 载量、洗脱电导斜率 40–80 g/L；20–40 CV 梯度 HIC 精纯 Phenyl Sepharose HP、Capto Phenyl ImpRes 上样盐浓度、载量 0.8–1.2 M 硫酸铵；10–25 g/L SEC 精修 Superdex 200 pg（制备）、TSKgel G3000SWXL（分析）上样体积、线流速 1–5% CV；60–100 cm/h AEX（AOC） Capto Q、Source 30Q pH、盐梯度 pH 7.0–7.5；0–0.6 M NaCl UF/DF PES/RC 10–30 kDa 盒式膜 TMP、切向流速、DV TMP 0.5–1.2 bar；8–12 DV 纳米过滤 Planova 20N、Viresolve Pro 压力、载量 0.8–1.5 bar；<50 L/m² 除菌过滤 0.22 μm PES 双层滤器通量、完整性预/后过滤压力衰减测试 9.3　病毒安全与清除验证设计（ICH Q5A）偶联药物的病毒安全策略沿袭单抗体系但需额外论证"偶联步骤不破坏清除机制"：整体策略为"来源控制+入厂检测+工艺清除验证"三层。典型清除单元及其对数降低值（LRV）目标：低 pH 灭活（偶联后如需低 pH 洗脱，需评估对可切割连接子的影响）LRV≥4；纳米过滤（15–20 nm）LRV≥4（细小病毒模型如 PP7/MVM）；深层过滤与层析步骤合计贡献 LRV 2–4。验证以缩小模型（scaled-down）开展，病毒清除能力需证明与规模无关；AOC 工艺需额外验证核酸酶处理与 TFF 步骤的病毒/内毒素清除贡献，因为 AEX 洗脱常使用高盐而低 pH 灭活可能不适配核酸稳定性。 9.4　放大参数追踪案例（以 1 g→1000 g 赖氨酸/半胱氨酸偶联平台为例）表9-2　偶联工艺放大参数对照示例（平台化数据，供参考）参数实验室 1–10 g 中试 50–200 g GMP 500–5000 g 抗体浓度 5–10 mg/mL 10–15 mg/mL 15–20 mg/mL 反应容器玻璃瓶+磁力/顶置搅拌一次性反应袋（50–500 L 级）一次性/不锈钢反应器混合方式磁力搅拌磁耦合/袋式摇摆低剪切叶轮+氮气顶空药物加料一次性滴加恒速泵加（30–60 min）恒速泵加+在线混合器温度控制水浴夹套控温±1°C 夹套控温±0.5°C+在线记录灭活 NEM 2–4 eq 同左，DOE 优化后固定固定当量+时间，IPC 确认 UF/DF 离心超滤管盒式膜 0.1–0.5 m² 盒式膜 5–50 m²，恒 TMP 层析预装柱 5–50 mL 预装柱 0.5–2 L 装柱 5–20 L 或径向柱收率（偶联+纯化） 60–75% 55–70% 50–65% 关键一致性指标 DAR±0.2、HMWS<3% DAR±0.2、HMWS<4% DAR±0.3、HMWS<5%（批间） 9.5AOC 分析方法深化：OAR 与核酸完整性 AOC 的分析方法学比 ADC 多出一个"核酸维度"：OAR分布测定首选 SEC-MALS（分子量增加量反推核酸数）或RP-HPLC（按疏水差异分离 OAR 物种）；游离核酸与单链比例用离子对反相色谱（IP-RP-HPLC）或变性凝胶电泳+荧光定量；核酸完整性用 LC-MS 全长质量确认或毛细管电泳；沉默效价用靶基因qPCR（或 RNA-seq 通路验证）；偶联位点定位用蛋白酶酶切后的LC-MS/MS 肽图。2024–2026 年的发展重点是 native SEC-MS 联用（PMID 38823148）与杂交 ELISA-LC-MS 双重定量策略（PMID 30801231），前者实现了完整偶联物的 OAR 原位测定，后者解决了生物基质中抗体与核酸的同步定量，为 PK/PD 建模提供双端输入（PMID 42634400）。 9.6　工艺转移与可比性研究设计工艺转移（tech transfer）的成败取决于"差距分析"的深度：转移方需提供工艺描述、CPP 清单、历史批次数据（趋势图）与关键失败模式清单；接收方需完成缩小模型资格确认、至少 3 批工程批与 1 批GMP 批。可比性研究（ICH Q5E）以"先验风险分级+正交分析组合"为原则：高风险 CQA（DAR分布、聚集体、游离药物、效价）采用多种正交方法同时比对，统计方法采用质量范围法或等效检验；AOC 还需比较核酸完整性与沉默效价；双抗偶联物额外比较双靶点结合与错配杂质。任何超出历史质量范围的漂移都需触发根本原因分析与变更控制。小结：经济性与工程化能力是偶联药物"下半场"的核心竞争力——当科学与临床问题被逐一攻破，谁能在千克级稳定复现克级的产品质量、并以可接受的成本持续供应，谁才能最终占据市场。本专题与前述八篇共同构成"从概念到商业化"的完整知识体系。第十篇　经典案例深度剖析：从精通到实战理论框架最终要落到具体分子。本篇选取五组具有范式意义的案例——Enhertu、Trodelvy、SKB264、AOC 1001 与 BL-B01D1，从其公开的工艺、质量与稳定性信息出发，剖析"设计-偶联-纯化-质控-稳定性"全链条决策逻辑，为同类项目提供可迁移的工程模板。 10.1　案例一：Enhertu（T-DXd）——高 DAR 与亲水化的工艺胜利 Enhertu是第三代 ADC 的工艺范式。其核心决策链：第一，载荷选择DXd（Exatecan 衍生物）——拓扑异构酶 I 抑制剂 IC50 约 1.5 nM，且具有膜通透性，支撑旁观者效应；第二，连接子设计为酶切 GGFG 四肽+亲水链段——GGFG保证血浆稳定与溶酶体选择性释放，亲水链段将"DAR 8 的疏水惩罚"压回可制造区间（PMID 33803327 的机制研究显示亲水多肽连接子显著降低Exatecan 类 ADC 的聚集与血浆清除）；第三，DAR 8的纯化——还原链间二硫后的随机半胱氨酸偶联，产物经UF/DF 去除游离药物后，以 CEX/HIC 组合精纯收窄 DAR 分布并去除聚集体，SEC 与纳米过滤完成精修与病毒清除；第四，制剂为 2–8°C 液体（组氨酸/蔗糖/PS80），规避了冻干复溶的临床操作负担——这一决策只有在"高 DAR 疏水问题被连接子亲水化解决"之后才成立。Enhertu 的成功说明：偶联药物的可制造性不是工艺部门的事后修补，而是分子设计的第一性约束。 10.2　案例二：Trodelvy（戈沙妥珠单抗）——高 DAR 酯键体系的稳定性工程 Trodelvy的工艺张力集中在 SN-38：其活性依赖于内酯环闭合，但CL2A 碳酸酯连接子与 SN-38 内酯在碱性 pH 和酯酶环境中均可水解，DAR 高达 7.6 的随机偶联又放大了疏水聚集风险。其稳定性策略是"低温全程+严格 pH 控制+缓冲液快速置换"：偶联反应在中性 pH 的短时窗口完成，随即进入 pH 5.5–6.0 的组氨酸体系；生产、储存与输注全程 2–8°C；放行标准对游离 SN-38 与开环羧酸型设定双重限度（内酯开环会同时损失活性与增加毒性暴露）。Trodelvy 的教训同样重要：酯键类连接子的稳定性窗口是全局性约束——从偶联灭活、纯化缓冲液到临床输液袋的 pH 与时长，都必须在设计空间内统一管理，任何环节的 pH/温度漂移都会转化为 DAR 与游离药物的批次间漂移。 10.3　案例三：SKB264（芦康沙妥珠单抗）——国产平台化 ADC 的全球化范本 SKB264代表了中国 ADC 平台化的成熟：科伦博泰在 T-030（自研喜树碱类载荷 KL610023）+可切割碳酸酯连接子+平均DAR 7.4 的组合上建立了从抗体、连接子-载荷到偶联工艺的端到端自有平台。其CMC 亮点：载荷-连接子国产化合成（降低 30–60%成本结构的最大单项）、DAR 7.4 高均质偶联工艺的批间一致性控制（OptiTROP系列研究跨越多个生产批次）、以及"先中国上市、后全球授权"的临床-工艺并行策略（2024 年 11 月 NMPA 批准TNBC，2025 年 3 月扩展EGFR 突变 NSCLC；默沙东 MK-2870 全球开发）。对国产项目的启示：平台化不是"复用一条偶联工艺"，而是抗体工程、载荷化学、纯化骨架与分析方法四位一体的复用，其价值体现在每个新管线的开发周期与 COGS 上。 10.4　案例四：AOC 1001（del-desiran）——从 NEJM 数据反推工艺内涵 NEJM 2026 发表的 AOC 1001 研究（PMID 41707138）虽然以临床数据为主，但其药代动力学细节透露出重要工艺信息：血浆 siRNA 浓度与剂量成正比、仅少量经尿液排泄，说明偶联物在循环中保持完整（连接子与偶联键的体内稳定性过关）；肌肉活检显示 DMPK mRNA 下降 37–46%，说明siRNA 双链在偶联、纯化与储存过程中保持了完整性与 RISC 装载能力（OAR 均一性与核酸完整性控制过关）；安全性谱（轻中度为主）提示游离核酸与聚集体的残留控制到位。可推断的工艺框架：mAb-TfR1 与化学修饰 siRNA 在温和条件下正交偶联（OAR 1–2），TFF 去除游离寡核苷酸与溶剂，AEX/CEX分离 OAR 物种与电荷异构体，SEC 除聚集体，全程无核酸酶控制；放行标准覆盖 OAR 分布、游离核酸、单链比例、沉默效价与内毒素。AOC 1001 的成功证明：AOC 的工艺挑战（静电络合、OAR 控制、核酸稳定性）在工程上完全可解，真正需要长期打磨的是核酸原料供应链与分析方法学。 10.5　案例五：BL-B01D1——双抗偶联的异质性管理样本 BL-B01D1是双抗偶联药物第一个完成大规模临床验证的分子，其 CMC 逻辑可归纳为"以对称换取可控"：偶联位点选择在 Fc 恒定区（远离两个 Fab 的抗原识别界面），载荷采用亲水的 Ed-04 喜树碱类（DAR 8 而不失稳定），连接子沿用酶切四肽体系——三个决策共同将"二维混合物（DAR 分布 × 臂间分布）"压缩为一维问题。其 1 期研究入组 195 例、涵盖多瘤种且疗效信号清晰（EGFR 突变 NSCLC ORR 52.5%），侧面验证了工艺放大后批次间质量一致性足以支撑全球多中心试验；2023 年与 BMS 的 84 亿美元合作中，CMC 与供应链的可扩展性被认为是估值的关键支撑。对后来者的启示：双抗偶联的上游（错配控制）与下游（DAR 分选）都必须比单抗偶联"提前一个环节"——偶联前的双抗原料质量决定偶联物的质量上限。表10-1　五大案例的工艺-质量-稳定性决策对比案例偶联体系纯化骨架制剂核心挑战与解法 Enhertu（T-DXd）链间二硫还原+半胱氨酸；GGFG-DXd；DAR 8 UF/DF→CEX/HIC→SEC→纳米过滤 2–8°C 液体高 DAR 疏水→亲水连接子化解 Trodelvy（SG）链间二硫还原；CL2A-SN-38；DAR 7.6 UF/DF→HIC/CEX→SEC→纳米过滤 2–8°C 液体酯键敏感→全程低温+pH 控制 SKB264（sac-TMT）还原偶联；KL610023 碳酸酯；DAR 7.4 平台化 UF/DF→CEX→SEC 2–8°C 液体供应链国产化+批间一致性 AOC 1001 mAb-TfR1+siRNA 正交偶联；OAR 1–2 TFF→AEX/CEX→SEC；无核酸酶环境冷冻/冷藏液体静电络合与核酸稳定性→温和化学+电荷屏蔽 BL-B01D1 Fc 区偶联；Ed-04 四肽体系；DAR 8 双抗预纯化→偶联→CEX/HIC→SEC 液体（临床）二维异质性→对称位点+亲水载荷 10.6　案例共性与迁移方法论 ●共性一：成功的分子无一例外地在"设计阶段"解决了80% 的工艺难题（疏水性、稳定性、位点选择），纯化只是精修。 ●共性二：纯化骨架高度收敛——UF/DF 起步、电荷/疏水色谱分选 DAR、SEC 收尾、纳米过滤兜底病毒安全，平台化收益巨大。 ●共性三：放行标准的核心三角永远是"DAR 分布、聚集体、游离药物/游离核酸"，其余项目围绕三者展开。 ●共性四：制剂路线与载荷理化性质强耦合——疏水载荷走冻干，亲水载荷可液体；酯键/光敏载荷必须低温避光。 ●共性五：供应链（载荷-连接子、核酸原料、偶联产能）的确定性是临床推进与商业化的隐性前提。第十一篇　参考文献与附录 11.1　参考文献 ●1. Johnson NE, Tai LJ, Hamel JI, et al. An Antibody-Oligonucleotide Conjugate for Myotonic Dystrophy Type 1. N Engl J Med. 2026;394(8):763-772. doi:10.1056/NEJMoa2407326（AOC 临床概念验证）。 ●2. Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1143-1154.（DESTINY-Breast03） ●3. Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.（DESTINY-Breast04） ●4. Ma Y, Huang Y, Zhao Y, et al. BL-B01D1, a first-in-class EGFR-HER3 bispecific antibody-drug conjugate, in patients with locally advanced or metastatic solid tumours. Lancet Oncol. 2024;25(7):901-911.（PMID 38823410） ●5. Pivot X, Jung S, Harlepp S, Detappe A. From Payload-First Toward Dual-Mechanism Antibody-Drug Conjugates. Adv Mater. 2026;38(49):e74387.（PMID 42528455，抗体暴露赤字） ●6. Matsuda Y, et al. AJICAP Second Generation: Improved Chemical Site-Specific Conjugation. 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Generation of DAR1 Glycosite-Specific ADCs. 2026.（PMID 42520171）；Site-specific trastuzumab Fab-DM1 via butelase-1. 2026.（PMID 42384122） ●22. Conjugation of Emtansine Onto Trastuzumab Promotes Aggregation. 2019.（PMID 30735687） ●23. Instability Challenges and Stabilization Strategies of Pharmaceutical ADCs. 2022.（PMID 36432723） ●24. Optimization of Drug-Linker to Enable Long-term Storage of ADC. 2023.（PMID 37379257）；Insights into Photo Degradation and Stabilization Strategies of ADC. 2025.（PMID 41304735） ●25. Sacituzumab tirumotecan in advanced NSCLC. Lancet Oncol. 2025.（PMID 40210967）；Sacituzumab tirumotecan: a review. 2026.（PMID 41726150） ●26. The Chemistry Behind ADCs. Chem Rev. 2021.（PMID 34067144）；Introduction to Antibody-Drug Conjugates. Antibodies. 2021.（PMID 34842621） ●27. Chemistry, structure and function of approved oligonucleotide therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2023.（PMID 36881759） ●28. Quantification of siRNA-Antibody Conjugates in Biological Matrices. 2019.（PMID 30801231）；Neutral Backbone Modifications Enhance PK of siRNA-Ab Conjugates. 2026.（PMID 42612014） ●29. Enhancement of Gene Knockdown on CD22-Expressing Cells by Chemical siRNA-Ab Conjugates. 2022.（PMID 35020348） ●30. Developability assessment at early-stage discovery. 2022.（PMID 36683767）；A native SEC-MS workflow for drug-to-antibody ratio analysis. 2024.（PMID 38823148） ●31. Separation of Epimers of a Cleavable ADC Drug Linker Using SFC. 2026.（PMID 41385569）；Rapid analysis of biotherapeutics using Protein A chromatography. 2021.（PMID 34585915） ●32. Bioanalytical Methods and Strategic Perspectives Addressing ADC Challenges. 2022.（PMID 35362869）。 ●33. Impact of drug-linker on method selection for analytical characterization of ADC. 2024.（PMID 38770747） ●34. Analytical Ultracentrifugation for Biopharmaceutical Characterization. 2026.（PMID 42450343）。 ●35. ICH 指南：Q2(R2)、Q5A(R2)、Q5C、Q6B、Q8(R2)、Q9(R1)、Q10、Q11、Q12、Q14、M4、S6(R1)、S9；NMPA《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》等。 ●36. 行业数据库交叉验证：医药魔方、科睿唯安 Cortellis、公司年报与新闻稿（BL-B01D1/BMS 合作、SKB264/默沙东合作、全球 ADC 管线统计、AOC 临床数据发布等）。 11.2　附录A：中英文术语对照表表11-1　中英文术语对照中文英文/缩写中文英文/缩写抗体偶联药物 Antibody-Drug Conjugate (ADC) 抗体-寡核苷酸偶联物 Antibody-Oligonucleotide Conjugate (AOC) 双特异性抗体偶联物 Bispecific ADC (BsADC) 药物-抗体比 Drug-to-Antibody Ratio (DAR) 旁观者效应 Bystander Effect 高分子量物种（聚集体） High Molecular Weight Species (HMWS) 疏水作用色谱 Hydrophobic Interaction Chromatography (HIC) 阳离子交换色谱 Cation Exchange Chromatography (CEX) 超滤/渗滤 Ultrafiltration/Diafiltration (UF/DF) 切向流过滤 Tangential Flow Filtration (TFF) 分子排阻色谱 Size Exclusion Chromatography (SEC) 阴离子交换色谱 Anion Exchange Chromatography (AEX) 关键质量属性 Critical Quality Attribute (CQA) 关键工艺参数 Critical Process Parameter (CPP) 过程控制 In-Process Control (IPC) 过程分析技术 Process Analytical Technology (PAT) 免疫原性细胞死亡 Immunogenic Cell Death (ICD) 抗体依赖细胞毒性 Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC) RNA 诱导沉默复合体 RNA-Induced Silencing Complex (RISC) 转铁蛋白受体 1 Transferrin Receptor 1 (TfR1) 强制降解 Forced Degradation 质量源于设计 Quality by Design (QbD) 连续工艺确认 Continued Process Verification (CPV) 病毒清除对数降低值 Log Reduction Value (LRV)

2026-09-15

·小药说药

新一代ADC的研究前沿

-01- 引言 ADCs通过将单克隆抗体的靶向特异性与高效细胞毒性药物相结合，已成为肿瘤治疗的革命性策略。ADCs源于20世纪初Paul Ehrlich提出的“魔法子弹”理论，此后经历了四个发展阶段。第一代ADCs使用鼠源单克隆抗体，通过不可切割连接子与传统细胞毒性药物结合，存在载荷毒性不足、结构不稳定、毒素易脱落等局限性，导致治疗窗口窄和失败率高。第二代ADCs使用人源化单克隆抗体、更稳定的可切割连接子和更有效的细胞毒性药物，解决了免疫原性和载荷不受控释放的问题。第三代ADCs利用定点偶联技术实现均一的药物抗体比（DAR），降低毒副作用并增强疗效，从而拓宽了治疗窗口。目前，ADCs已发展到第四代，采用多特异性、多载荷和高DAR值的创新设计。迄今为止，全球已有21种ADCs获批上市，超过300种ADCs候选药物处于临床试验阶段，涵盖血液恶性肿瘤和实体瘤等多种癌症类型。尽管ADCs在肿瘤治疗中取得了显著成功，多种药物已获批，传统基于单克隆抗体的ADCs仍面临许多挑战，包括靶抗原表达异质性、药物内吞不足、载荷相关耐药性以及治疗相关不良事件。为克服这些局限性，研究人员提出了多种优化策略，并开发了多种下一代ADC技术。传统ADCs具有三个关键要素：特异性识别肿瘤相关抗原的抗体、细胞毒性载荷以及将载荷与抗体连接的连接子。近年来，ADCs的概念已显著扩展，催生了更广泛的XDC平台。靶向部分不再局限于完整的IgG抗体，现已包括更小、穿透性更强的模块，如纳米抗体、亲和体、DARPin、适配体、靶向肽甚至小分子配体。载荷也已超越传统的高效小分子细胞毒性药物，包括免疫激动剂、光敏剂、放射性核素、寡核苷酸、PROTAC分子及其他功能性效应分子，实现了多样化的作用机制，克服耐药性，激活免疫反应，或实现时空控制性杀伤。然而，这些发展也面临双组分或多组分偶联工艺复杂以及新型载荷安全性问题等挑战。这些发展代表了ADCs从单一结构实体向多功能、精准导向治疗药物演进的核心趋势。当前的ADCs研究策略主要集中于连接子可控稳定性、定点均质偶联、抗体优化、载荷多样化、旁观者效应的精确调节以及PK/PD优化。总体目标是提高疗效、降低毒性、克服耐药性并增强在实体瘤中的治疗效果，从而推动ADCs向更高均质性、智能性、安全性和广谱适用性发展。 -02- 一、双抗ADC 传统的单靶点ADCs在临床应用中取得了显著成功，但仍面临许多挑战，如靶抗原异质性、耐药性以及靶点在正常组织中表达导致的on-target-off-tumor毒性。为克服这些局限性，双特异性抗体药物偶联物（BsADCs）应运而生。BsADCs可同时识别并结合两种不同的细胞表面抗原（双靶点ADC）或两种不同的表位（双表位ADC），这种设计不仅提高了对肿瘤细胞的靶向特异性，还可能通过协同效应增强ADCs的内吞效率和抗肿瘤活性。双靶点ADCs 目前已经开发了多种双靶点ADCs策略，其中许多已进入临床试验。靶向EGFR/HER3/c-MET信号通路的BsADC: EGFR是ERBB受体酪氨酸激酶家族成员，可与HER3或c-MET形成异二聚体，从而触发下游信号通路促进肿瘤细胞增殖。EGFR的阻断可能导致通过ERBB受体（如HER2和HER3）的代偿性信号传导。因此，已开发了多种靶向EGFR和HER3的BsADCs。其中最具代表性的是由百利药业开发的BL-B01D1，它利用靶向EGFR和HER3的双特异性抗体SI-B001。拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）ED04通过可切割连接子连接到SI-B001的半胱氨酸位点上，DAR为8。在异种移植模型中，双特异性ADC BL-B01D1显示出比由抗EGFR或抗HER3亲本单抗与相同连接子和载荷制备的ADCs更强的肿瘤抑制能力。临床数据显示，BL-B01D1在已产生多药耐药的晚期肺癌和鼻咽癌患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤疗效。此外，BL-B01D1显示出可接受的安全性和耐受性，为经过多线治疗的晚期肿瘤患者提供了一种新的治疗选择。该药物目前处于临床III期研究（NCT06118333）。 MET的上调和扩增被认为是抗EGFR治疗的主要逃逸途径之一。靶向EGFR和c-MET的BsADCs可实现协同有效的肿瘤杀伤，同时延缓耐药性的发生。目前已有三种EGFR/c-MET BsADCs进入I/II期临床试验。AZD9592由阿斯利康开发，构建于DuetMab单价双特异性IgG平台支架上，通过引入Fab二硫键防止轻链错配，并通过可切割连接子连接到TOP1i载荷AZ0132，DAR为6。其被设计为对c-MET的亲和力比对EGFR高15倍以上，以减少正常组织中EGFR驱动的毒性。AZD9592在结直肠癌患者来源的异种移植模型中表现出剂量依赖的抗肿瘤活性，并对KRAS/BRAF突变或伊立替康耐药的肿瘤保持活性。VBC101由VelaVigo Bio开发，也具有低亲和力EGFR臂和高亲和力c-MET臂，确保减少正常组织中EGFR相关的非靶毒性。其在IC50方面比仅靶向c-MET的ABBV-399提高了五倍。使用纳米抗体设计使其结构更小，比ABBV399和AZD9592具有更好的肿瘤渗透性和积累。另一种EGFR/c-MET BsADC PRO-1286由普方生物开发，由单价BsAb组成，具有精细调节的EGFR和c-MET亲和力，与TOP1i sesutecan偶联，DAR为8。PRO1286在广泛的肿瘤细胞系中表现出高效内吞和亚纳摩尔级细胞毒性效力，在多种靶表达水平、肿瘤类型和基因组背景的小鼠异种移植模型中显示出显著剂量依赖性抗肿瘤活性。靶向共表达抗原的BsADCs: 近期研究揭示了多种用于构建BsADCs的新药物靶点。一些设计聚焦于共表达靶点以增强肿瘤选择性。D'Alessio等人开发了靶向P-钙黏蛋白（pCAD）和LI-钙黏蛋白（CDH17）的BsADC，这两种蛋白属于钙黏蛋白超家族。pCAD参与上皮细胞的钙依赖性细胞间黏附，并与多种促肿瘤过程相关，包括细胞侵袭、转移和肿瘤发生。CDH17是一种细胞黏附分子，主要通过介导钙依赖性细胞黏附，在维持上皮细胞极性和组织稳态中发挥重要作用。这两种蛋白在结直肠癌中高度共表达，设计的BsADC可选择性地进入双阳性细胞而非单抗原细胞，从而减少了与每种抗原相关的潜在正常组织负担。pCAD/CDH17双特异性ADC的体内研究显示，其对双抗原表达肿瘤具有抗增殖效应，而对单抗原表达肿瘤无作用。 Tang等人开发了一种同时结合CDH17和鸟苷酸环化酶C（GUCY2C）的双特异性抗体，并将其与铁死亡诱导剂RSL3（一种GPX4抑制剂）结合，创建了一种创新的BsADC。GUCY2C是一种I型跨膜受体，在正常肠道上皮细胞中表达，通过其激素配体激活后调节肠道稳态和肿瘤发生。他们发现CDH17和GUCY2C在结直肠癌细胞中共过表达。实验结果表明，与单克隆抗体ADCs相比，该BsADC表现出更好的结合和内化活性，有效抑制肿瘤细胞增殖，同时保持良好的安全性。 Song等人开发了靶向上皮细胞黏附分子（EpCAM）和紧密连接蛋白3（CLDN3）的BsADC。尽管EpCAM在多种肿瘤中高表达，但它也在正常胃肠道组织中表达，限制了单靶点ADCs的开发。鉴于CLDN3和EpCAM在多种恶性肿瘤中高度共表达，而CLDN3在正常组织中很少存在，他们开发了靶向EpCAM和CLDN3的BsADC，以避免高表达EpCAM正常组织的毒性。该BsADC有效抑制肿瘤生长，同时对仅高表达EpCAM的细胞显示出弱结合，表明对正常组织毒性较低。靶向互补表达靶点的BsADCs: 一些研究还靶向肿瘤中表达的互补靶点，以更全面地消除肿瘤细胞，降低耐药可能性。由AbbVie开发的BsADC ABBV-969是这种设计的典型代表。ABBV-969靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）和前列腺肿瘤抗原（STEAP1）。PSMA和STEAP1均在前列腺癌中高表达，并表现出互补的表达特征。肿瘤内部和肿瘤间的异质性表达可能限制治疗效果。ABBV-969采用双可变结构域免疫球蛋白（DVD-Ig）形式设计，同时靶向STEAP1和PSMA。这种形式允许对两种靶点具有二价性，增加了肿瘤覆盖率和治疗持久性。ABBV-969已进入I期临床试验（NCT06318273）。遵循相同策略，Yao等人近期开发了一种人源化双特异性ADC，同时靶向MET和recepteur d'origine nantais（RON）受体。在超过40%的胰腺癌和三阴性乳腺癌病例中，MET和RON表达存在显著异质性。因此，他们开发了双特异性抗体PCMbs-MR，并将其与一甲基奥瑞他汀E（MMAE）偶联，形成BsADC PCMbs-MMAE。这种BsADC有效诱导MET和RON的内化，并在MET/RON表达异质性的癌细胞系中触发大量细胞死亡，表现出高效且持久的抗肿瘤效应和良好的安全性。双表位ADCs 作为一种特殊类型的BsADCs，双表位ADCs的特点是能够同时识别并结合单一靶蛋白上两个不同的非重叠表位，从而增强受体聚集并导致靶标的快速内化。目前对双表位ADCs的研究主要集中在HER2、MET和叶酸受体α（FRα）靶点上。靶向HER2的双表位ADCs: 在Coats等人发表的一项研究中详细阐述了双表位ADCs的作用机制。他们将曲妥珠单抗的scFv融合到39S IgG1重链的N端，以特异性结合HER2的胞外结构域2（ECD2）和ECD4。他们发现这种结构有效促进了HER2受体的聚集，从而加速其内吞、运输到溶酶体以及最终的降解过程。每个重链上的两个工程化半胱氨酸（S239C和S442C）允许通过马来酰亚胺己酰基连接子精确连接微管聚合抑制剂tubulysin，产生具有定义DAR为4的均质BsADC MEDI4276。在I期临床试验中，MEDI4276在对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1耐药的患者中显示出抗肿瘤活性。然而，伴随增强疗效的是副作用，这限制了其临床应用。 ZW49是建立在bsAb ZW25基础上的ADC，来源于Azymetric Fc平台，结合了靶向ECD4的scFv和识别ECD2的Fab臂。ZW49通过蛋白酶可切割连接子将bsAb ZW25与化疗来源的微管抑制剂Auristatin连接，DAR为2。在临床前研究中，ZW49在低和高HER2表达的乳腺癌细胞系以及PDX模型中显示出增强的内吞和抗肿瘤活性。尽管ZW49在I期临床试验中显示出可接受的安全性，但其临床开发随后因Zymeworks优先考虑其他在研项目而被搁置，其未来策略尚不明确。此外，靶向HER2的双靶点ADCs还包括DXC018和JSKN003。DXC018由杭州多禧生物科技有限公司开发，在抗体设计上使用与ZW25相同的靶向ECD4的scFv和靶向ECD2的Fab臂；在载荷设计上，包含一种抗代谢抑制剂和一种TOP1i，总DAR为12（两种载荷比例未公开），有效诱导DNA损伤和细胞毒性效应。双靶点设计增强了亲合力和内化，而双载荷设计在多种HER2阳性肿瘤模型中表现出细胞毒性活性。JSKN003是基于抗体KN026的改进设计。与ZW49类似，它靶向两种不同的HER2表位（曲妥珠单抗对应ECD4，帕妥珠单抗对应ECD2）。通过位点特异性聚糖偶联，重链的聚糖通过可切割四肽连接子经点击化学与TOP1i连接，DAR为3.6。I期和II期临床数据表明，JSKN003在既往接受过多线治疗的HER2阳性乳腺癌（包括接受过T-DXd治疗的患者）中显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。双表位HER2抗体设计可能增强了其结合效率，并贡献了观察到的临床获益。目前，JSKN003已进入III期临床试验（NCT06079983）。靶向MET的双表位ADCs: REGN5093-M114由再生元制药开发，是一种双表位MET ADC，将双表位MET抗体通过蛋白酶可切割连接子与美登素类载荷M24偶联，DAR为3.2。其在MET高表达的异种移植肿瘤模型中显示出良好的疗效和安全性。后续研究进一步揭示了其细胞内加工机制。进入细胞后，REGN5093-M114首先内化进入分选内体，然后快速转运至循环内体，并逐渐到达晚期内体。有趣的是，循环内体在不同癌细胞中介导了高达35%的MET和EGFR ADCs的加工过程，这一过程由定位于该区室的组织蛋白酶L介导。临床前研究表明，REGN5093-M114不仅对常规MET高表达肿瘤有效，而且对多种耐药肿瘤（如MET或EGFR继发性改变以及其他获得性改变）也有效。目前，REGN5093-M114正在进行I/II期临床试验（NCT04982224）。靶向FRα的双表位ADCs: 叶酸受体FRα参与肿瘤浸润、转移和进展，使其成为肿瘤治疗中的吸引目标。IMGN853是全球首个且唯一获批的靶向FRα的ADC药物。然而，IMGN853在FRα低至中表达的患者中疗效较差，限制了其在更广泛患者群体中的使用。为提高抗体内化能力和细胞内毒素释放效率，从而改善FRα低表达患者的疗效，已开发了靶向FRα的双表位ADCs。靶向FRα的双表位ADC IMGN151由具有不对称Fab-ScFv的抗体组成，靶向不同的FRα表位，并携带一种新型美登素类毒素DM21，通过可切割肽连接子偶联。与上一代FRα ADC IMGN853相比，IMGN151的双表位设计增强了其与靶细胞的结合，使其能够更有效地递送药物分子。在体内，IMGN151也显示出显著优势，具有改善的药代动力学特性，并在多种模型中表现出卓越的抗肿瘤疗效，目前正在进行II期临床试验（NCT07024784）。近期美国癌症研究协会（AACR）的摘要还展示了两种FRα双表位ADCs的临床前数据。GenSci140由长春金赛药业开发，由靶向FRα不同表位的Fab和单域重链抗体（VHH）组成，通过可切割连接子携带TOP1i抑制剂载荷，DAR为6，可同时结合肿瘤细胞上FRα抗原的不同表位并通过强效内吞进入细胞，即将进入I期临床试验（NCT07251166）。IBI3010由信达生物开发，由靶向FRα的双表位抗体与新型TOP1i NT1偶联组成，具有均一的DAR为8，据报道在源自不同FRα表达水平的细胞系的各种异种移植模型中表现出良好的疗效和安全性。尽管BsADCs在多项研究中显示出有前景的治疗效果，但其发展仍面临重大挑战。候选药物如ZW49的早期临床结果已提示潜在安全风险，多抗原靶向可能导致累积毒性。此外，某些双特异性构建体尺寸增大会损害肿瘤渗透，而复杂的分子设计和制造工艺带来额外限制。这表明BsADCs的靶点选择和亲和力优化需要严谨考虑，同时分子设计必须平衡结构复杂性和制造可行性。尽管面临诸多挑战，BsADCs的发展为下一代ADCs的合理设计提供了关键方向。 -03- 二、内化增强型ADCs ADCs的基本作用机制依赖于其抗体部分与肿瘤细胞表面特异性抗原结合，然后通过受体介导的内吞作用实现内化。内化后，ADC复合物在溶酶体中被降解，释放出细胞毒性药物，诱导细胞凋亡或死亡。因此，内吞作用是决定ADCs疗效的关键步骤。目前已开发了多种策略来提高ADCs的内吞效率，例如上述双表位ADC设计、靶向快速周转受体以及引入肽标签以增强内吞或溶酶体靶向等。靶向快速组成型周转靶点除了上述针对两个具有协同效应肿瘤抗原的双靶点策略外，另一种替代性双特异性ADC策略是通过靶向快速周转的受体来增强药物内吞和细胞内运输。尽管某些肿瘤相关抗原是理想的靶点，但其自身内化效率相对较低，限制了ADCs的疗效。因此，增加一个经历快速内化的额外靶向受体，所形成的BsADC可以“搭乘”快速周转受体的内化途径，将细胞毒性载荷高效递送到肿瘤细胞内部，从而增强杀伤效果。许多此类靶点已得到充分研究，如CD63、催乳素受体（PRLR）和淀粉样前体样蛋白2（APLP2）。近期研究已发现一些用于设计增强内吞作用BsADCs的新兴靶点。Zhang等人开发了一种靶向SORT1和HER2的BsADC，用于低HER2表达肿瘤。利用SORT1的快速内化特性，这种BsADC不仅增强了在HER2低表达肿瘤细胞中的结合和内化，还促进了HER2降解，在动物模型中显示出强大的抗肿瘤活性。类似地，Chen等人开发了靶向SLC3A2和PD-L1的BsADC，使用SLC3A2（也称为CD98hc）作为靶点以增强内化。这种BsADC有效促进了内化能力差的PD-L1的溶酶体靶向和降解，在PD-L1低表达肿瘤模型中显示出优于单靶点ADCs的抗肿瘤活性。Tsuchikama等人采用了不同策略，利用化学方法构建双特异性ADC。他们选择叶酸（FA）和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）作为配体，分别靶向FRs和整合素，其中RGD是三肽序列，作为整合素家族受体的识别位点，而叶酸是FRs的天然配体。通过支链连接子技术构建的靶向FRs/HER2的BsADC表现出特异性结合和高细胞毒性。配备RGD肽的整合素/HER2 BsADC也在整合素或HER2阳性细胞中表现出靶标特异性结合和细胞毒性。除了上述经典内吞途径外，利用非经典内吞途径也是增强ADC递送的有效策略。2021年发表的一项研究探讨了NOTCH3靶向ADCs的作用机制。这项研究发现，当NOTCH3受体与配体DLL4结合时，它介导了NOTCH3-ADC向表达该配体的邻近细胞的跨细胞内吞作用，使得NOTCH3靶向ADC不仅能够杀伤表达靶抗原的受体细胞，还能被递送到不直接表达靶抗原但表达其配体的肿瘤细胞中，从而扩大了杀伤范围。这种NOTCH3-ADC的非典型细胞毒性机制在异种移植模型中显示出优于标准化疗的持续肿瘤缩小效果。另一项研究探讨了通过p38介导的非经典内吞途径促进EGFR靶向ADCs的细胞内递送。该研究发现，尽管西妥昔单抗等抗体抑制配体诱导的EGFR内吞，但化疗药物如肿瘤坏死因子α（TNF-α）或顺铂可通过激活p38途径强烈诱导西妥昔单抗-EGFR复合物的内吞。与该复合物相关的ADCs也可被内吞，增强了抗增殖活性。这项研究揭示了通过药物组合诱导非经典内吞途径可以绕过某些抗体对经典内吞的抑制作用，从而有效提高ADCs的细胞内递送效率。这些非经典内吞途径的确定为ADCs的设计提供了新见解。在最近的一项研究中，研究人员将关注点转向了受体泛素化。Zhuang等人开发了一种靶向受体泛素化的ADC策略（ubitaADCs），将基于抗体的靶向与膜相关E3泛素连接酶的选择性招募相结合，从而将肿瘤相关受体重新引导至泛素依赖性内吞途径，以加速ADCs的内化和增强溶酶体运输。以EGFR和HER2为范式靶点，他们证明这种策略能够在保持高亲和力抗原识别的同时，实现膜相关E3泛素连接酶RNF43和ZNRF3的可控参与，从而在多种结直肠癌模型中实现改善的细胞内载荷递送、细胞毒性反应和肿瘤杀伤。在体内，ubitaADCs比传统ADCs表现出更优的抗肿瘤疗效。降解剂-药物偶联物（DDCs）的出现为ADCs的设计和开发提供了新方向。Wells等人利用快速内化子低密度脂蛋白受体（LDLR）作为溶酶体运输效应分子，开发了LDLR靶向嵌合物（LIPTACs）。LIPTACs能够实现多种膜蛋白的选择性高效溶酶体降解。通过VC连接子连接细胞毒性载荷MMAE，这种新型DDC在体外可将传统ADCs的效力提高高达20倍（如图4d所示）。Fang等人提出了一种小分子-肽偶联物版本的DDC。利用环五肽（RGDyK）和小分子BMS-8分别作为αvβ3整合素和PD-L1的结合基序，通过组织蛋白酶B可切割连接子与MMAE连接，该DDC在体外和体内均显示出有前景的抗肿瘤活性。引入肽标签细胞穿透肽（CPPs）被广泛认为是促进细胞内递送的工具。这些能够穿越细胞膜的短肽可以将治疗性分子递送到细胞内，从而改善药物的生物利用度和治疗效果。CPPs内化的详细机制仍不完全清楚。含有赖氨酸或精氨酸的阳离子CPPs积聚在带负电的膜表面，通过吸引与CPPs带电氨基酸结合的水分子进入脂质双层的疏水核心。除了这种直接穿透外，CPPs还可能通过各种内吞途径进入细胞。在抗体和ADC药物研究中，CPPs可用于增强这些治疗性蛋白药物的细胞内递送效率，在癌症治疗中显示出巨大潜力。 Mier等人探讨了将四面体CPPs（tCPP）与抗体和ADCs偶联的效果。研究发现，这种偶联技术可将抗体的细胞内摄取率提高高达四倍，同时保持其靶向特异性。当将这项技术应用于已获批的ADC药物ado-trastuzumab emtansine（Kadcyla）时，所得的tCPP-ADC偶联物在体外细胞毒性研究中表现出比原药高6倍的细胞毒性。然而，在体内研究中，与未修饰的抗体相比，tCPP-mAb偶联物未能表现出增强的肿瘤积累；相反，它显示出减少的肿瘤富集和更快的血液清除。这些发现表明这种策略可能容易产生脱靶效应。类似的应用包括溶酶体分选信号肽（LSSs）。溶酶体靶向受体的内吞作用由受体胞质结构域中存在的信号介导。大多数信号基于双亮氨酸或酪氨酸的肽基序，这些基序被网格蛋白外壳的组分识别，以确保蛋白质通过网格蛋白介导的内吞作用准确运输到溶酶体。Cai等人探索了一种增强纳米抗体-药物偶联物（NDCs）溶酶体靶向和疗效的蛋白标记方法。在他们的研究中，通过分选酶介导的连接，在抗EGFR纳米抗体7D12的C端标记溶酶体分选基序NPGY（Asn-Pro-Gly-Tyr），以增强网格蛋白介导的内吞作用。用NPGY或RRRRRRRRRRNPGY基序标记产生了两种NDCs（7D12-MMAF-P1/P2），其溶酶体靶向特性和抗肿瘤活性显著改善。基于CPPs和LSSs，过去几年已开发了多种基于抗体的靶向蛋白降解技术。GlueTAC和Pro-MPD通过将CPP与纳米抗体结合构建，而SignalTAC通过将阳离子非依赖性甘露糖-6-磷酸受体信号肽融合到IgG重链和轻链的C端构建。这些应用表明化学修饰策略在扩展生物试剂可应用性方面的潜力，而非特异性结合的可能性及其潜在的脱靶毒性也为未来研究带来了挑战。 -04- 三、共价结合的ADC 以共价方式与其靶标结合的小分子药物取得了巨大成功并重新兴起。近年来，研究人员也将这一策略应用于共价蛋白药物的开发。化学工程化的共价亲和蛋白可以与靶蛋白形成稳定持久的共价键，增强其与靶标的结合。共价蛋白的核心设计涉及将化学反应的官能团（共价弹头）整合到亲和蛋白支架中。当亲和蛋白识别并结合靶蛋白上的特定位点时，该弹头与靶蛋白表面附近的亲核氨基酸残基（如半胱氨酸、赖氨酸等）发生化学反应，形成稳定的共价键。硫酰氟交换（SuFEx）是一种新兴的点击化学反应类型，在共价药物开发中显示出巨大潜力。Yan等人通过使用基于SuFEx化学的马来酰亚胺取代芳基氟硫酸酯（MFS）共价弹头的化学附着，成功开发了靶向HER2的共价亲和蛋白-药物偶联物。他们选择了两种常见的亲和蛋白——亲和体（ZHER2:342）和单体（Adnectin）作为靶向部分，以及铜绿假单胞菌外毒素（PE24）作为细胞毒性载荷，构建了蛋白偶联物。体外实验表明，MFS-ZHer2与HER2的共价结合超过72%，细胞摄取比非共价对照组高185%。在体内实验中，与非共价亲和蛋白药物偶联物相比，两种共价偶联物在肿瘤部位表现出更快、更强、更持久的药物富集。最近，该团队进一步开发了靶向HER2和EGFR的双特异性共价亲和蛋白-药物偶联物AAA-PE24。该设计包括三个关键组分：靶向HER2/EGFR的双靶点配体部分（ZHER2:342和Adnectin）连接至MFS弹头、延长半衰期的白蛋白结合结构域（ABD035）以及提供抗肿瘤活性的PE24毒素部分。结果显示，其共价交联性能比单价药物提高了440%至630%，细胞内摄取增加了290%至340%，肿瘤滞留时间延长了360%至460%。在HER2/EGFR阳性胰腺肿瘤模型中，这种双价药物的肿瘤抑制率达到90.4%，显著优于单价或非共价药物（28.4%至66.9%）。总之，这些结果证明了基于SuFEx的共价策略在蛋白药物开发中的成功。共价蛋白药物可以通过MFS连接子中的芳基氟硫酸酯与靶标上的亲核残基之间的邻近触发反应进行不可逆交联，从而形成一种有前景的药物模式，具有快速肿瘤靶向、永久性受体结合、有效药物积累和快速残余代谢的特点。基于SuFEx的共价亲和蛋白药物表现出更高的肿瘤富集、更持久的靶结合能力和更强的细胞内化。然而，这种共价特性导致其与受体（无论是肿瘤细胞还是正常细胞上）发生不可逆结合，可能导致系统性毒性，提示在后续研发中应选择更具特异性的肿瘤靶点。 -05- 四、多载荷ADC 在ADCs中，载荷是直接杀伤肿瘤细胞的最终效应组分，其效力、选择性和可控性决定了ADCs的疗效和安全性。目前获批的ADC载荷包括两类微管抑制剂（奥瑞他汀类和美登素类）、两类DNA损伤剂（卡奇霉素类和PBD）、两类TOP1i（DXd和SN-38）以及一种细菌毒素（PE38，已于2023年撤回）。然而，单载荷ADCs的单一作用机制使肿瘤细胞易于产生耐药性，直接影响ADCs疗效。为克服肿瘤异质性和耐药性，提出了多载荷组合策略。双载荷ADCs将具有相同或不同作用机制（MOA）的两种载荷偶联到同一抗体上，形成多维协同肿瘤杀伤策略，克服了传统ADCs依赖单一载荷的局限性。相同MOA的双载荷组合微管抑制剂MMAE和MMAF具有互补的物理化学性质。MMAE的疏水性赋予其高细胞膜通透性，使其能够通过旁观者效应消除邻近细胞。然而，作为多药耐药（MDR）外排泵的底物，MMAE在高泵表达细胞中的活性降低。相比之下，MMAF受药物外排影响较小，对MDR阳性细胞具有高感染性，但细胞通透性有限。基于这些独特特性，多项研究通过不同的连接方法设计了使用MMAE和MMAF的双载荷ADCs。Senter等人利用正交保护半胱氨酸残基的顺序去保护方法制备了均质的MMAE/F双载荷ADC（DAR 8+8）。Tsuchikama等人通过化学酶法偶联生成了一系列具有组合DAR 2+2、4+2和2+4的均质双载荷ADCs。他们利用MTGase介导的双功能支链连接子偶联，随后通过正交点击反应连接两种载荷模块，获得了具有确定DAR的均质双药物ADCs。类似地，Kayser等人尝试将MMAE与另一种微管抑制剂DM1组合。曲妥珠单抗通过可切割连接子（Val-Cit）连接MMAE，再通过不可切割连接子（MCC）连接DM1，构建了Tmab-VcMMAE-MCC-DM1。微管抑制剂的组合显示出比单药更好的疗效，并在体外和体内均表现出显著抗肿瘤效果，证明了该策略的有效性。近年来，该研究团队一直专注于蛋白载荷的精确偶联，并开发了一系列糖基化位点特异性ADC技术，以方便天然IgG的修饰。在早期研究中，利用野生型内切糖苷酶的水解活性及其突变体的转糖基化活性实现了抗体糖基化的均质控制。随后，通过将野生型EndoS2与二糖基底物LacNAc结合，对ENGase催化的化学酶促策略进行了修饰，以支持抗体的一步糖工程化，从而允许在没有抗体预工程化的情况下将细胞毒性药物位点特异性偶联至糖基化位点。还建立了一种使用硫酯基酰基转移试剂的示踪策略，以支持位点特异性ADCs的一步制备。通过结合这些偶联方法，实现了在一锅反应中将载荷连接到K248位点和保守的N-糖基化位点N297的双位点特异性ADCs。通过EndoS2催化的一步糖工程化在糖基化位点安装了LacNAc-连接子-MMAE/MMAF载荷，并使用基于FcBP的药物底物在K248位点引入了第二种载荷。构建的双载荷ADCs，如先前报道，显示出可接受的均质性、优异的缓冲液稳定性以及增强的体外和体内效率。该机制的另一个例子是TOP1i的组合，利用两种不同的依喜替康载荷：一种发挥旁观者活性以应对肿瘤异质性和低靶表达，另一种在癌细胞中积累以实现更高效力，从而最大化肿瘤特异性活性。一篇AACR摘要展示了一种新型双TOP1i ADC。他们利用曲妥珠单抗作为靶向抗体，两种不同的TOP1i作为载荷，生成了抗HER2双载荷ADC，DAR为2+2，在体内研究中显示出优越的抗肿瘤疗效，在循环中具有优异的稳定性，无载荷丢失或连接子切割迹象。不同MOA的双载荷组合癌细胞通常对单药治疗产生耐药性。因此，结合不同MOA的抑制剂有助于克服耐药机制，因为对一种药物耐药的细胞可能仍对另一种药物敏感。微管抑制剂加DNA损伤剂：吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓（PBD）是一类从链霉菌中发现的具有抗肿瘤活性的天然产物。PBD选择性地在DNA小沟中烷基化，导致DNA链交联并引起DNA损伤，从而诱导细胞凋亡。Dimasi等人通过使用三功能连接子将MMAE和PBD（SG3457）偶联到抗体上的同一位点，构建了双载荷ADC。该连接子包含一个用于在曲妥珠单抗上特异性结合的N-芳基马来酰亚胺，以及用于药物偶联的炔基和酮基。所得的双载荷ADC在HER2表达的MDA-MB-453细胞中显示出显著的体外抗肿瘤效果。除了在同一连接子上偶联不同载荷外，Rader等人利用抗体不同位点的工程化硒代半胱氨酸和半胱氨酸残基构建了具有MMAF和DNA损伤剂PNU-159682的双载荷ADC。该双药物ADC对HER2表达细胞系显示出选择性和强效的细胞毒性，并表现出与所连接药物一致的双重作用机制。PNU-159682因其DNA损伤活性导致S期细胞周期停滞，而MMAF同时抑制微管聚合并导致G2/M期细胞周期停滞。然而，由于这些PBD弹头的高细胞毒性，这些研究中的双载荷ADCs被发现与PBD单载荷ADCs效力相当，且都强于MMAE/MMAF ADCs。这表明在这种设计中，细胞毒性主要由DNA损伤载荷介导。 TOP1i加微管抑制剂：Matsuda等人将微管抑制剂与TOP1i结合在同一ADC上，以增强疗效和应答持久性。第一个载荷MMAE在Lys248位点引入，形成DAR为2的ADC。在切割链间二硫键后，通过硫醇-马来酰亚胺反应引入第二个载荷deruxtecan，最终DAR为10（2+8）。该双载荷ADC对HER2阳性细胞表现出优异的体外细胞毒性，优于T-DXd，并在NCI-N87异种移植模型中增强了肿瘤抑制作用。一篇AACR摘要展示了一种靶向Nectin-4的新型三价ADC，将MMAE与两种不同的TOP1i结合，DAR为2+2+2。在Nectin-4高表达乳腺癌SUM-190PT异种移植模型中，三重弹头ADC导致持久且完全的肿瘤消退。单独使用相应DAR的MMAE（DAR 2）和TOP1i（DAR 2+2）单载荷ADC组合，在相同剂量下未显示应答。此外，该ADC在小鼠、食蟹猴和人血清中保持优异稳定性，无连接子-载荷解偶联或连接子切割，DAR保持不变。 TOP1i加RNA聚合酶II抑制剂：KH815是一种靶向TROP2的ADC，是首个进入临床试验的双载荷ADC。它采用半胱氨酸和N297偶联技术，整合了TOP1i抑制剂依喜替康和RNA聚合酶II抑制剂雷公藤甲素，平均DAR约为7.5（4+3.5）。依喜替康通过马来酰亚胺连接子和二肽可切割连接子随机偶联到KH815的半胱氨酸上，而雷公藤甲素通过四肽连接子与二苯并环辛炔基团连接至N297位点的修饰糖基上。体外和体内稳定性研究表明，雷公藤甲素从抗体骨架上的释放速率显著高于依喜替康。含雷公藤甲素的ADC分子的半衰期为22.6小时，而含依喜替康的ADC分子半衰期约为56.2小时。KH815的双重作用机制可同时抑制RNA合成和诱导DNA双链断裂，在体外和体内异种移植小鼠模型中，与等效或更低剂量的其他TOP1i-TROP2靶向ADCs相比，表现出更强的抗肿瘤活性。此外，KH815显示出克服TOP1i-ADC耐药性的潜力。目前，KH815正在进行I期临床试验（NCT06885645）。 TOP1i加DNA损伤反应抑制剂：由TOP1i诱导的复制应激激活的DNA损伤反应（DDR）通路已被确定为TOP1i不敏感的重要驱动因素。因此，同时抑制TOP1和DDR可能克服耐药性并使肿瘤对TOP1i更敏感。共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶（ATR）作为DDR中的关键调节因子，已成为极具潜力的组合靶点，其抑制对肿瘤细胞表现出选择性毒性。HMBD-802（也称为CLIO-8221）是一种新型抗HER2双载荷ADC，结合了TOP1i和ATRi载荷。通过MTG介导的生物偶联，专有连接体锚定在抗HER2抗体上，然后通过点击反应连接TOP1i和ATRi载荷，生成DAR为4+4的双载荷ADC。HMBD-802在多种T-DXd敏感细胞系中表现出优越的体外疗效，并在T-DXd耐药异种移植模型中实现了肿瘤细胞杀伤。目前，HMBD-802正在进行I/II期临床试验（NCT07300943）。在最近的一项研究中，Meng等人设计了一种用于可编程药物组合的多载荷ADC架构。T1000是一种稳定的连接子，由二肽VA连接子和聚肌氨酸（10个单位）修饰的自降解间隔基p-氨基苄基组成。将多T1000载荷（MTP）直接偶联到天然抗体上，或将两种MTP组合、依次偶联到抗体的工程化和天然半胱氨酸上，形成了可编程组装的协同载荷-抗体比例偶联物（SPARCs），具有2-6个载荷，总DAR高达30，可调载荷比例从1到10。与单TOP1i ADC和游离药物联合相比，他们构建的将TOP1i与DDRi结合的SPARC表现出优越的疗效和改善的安全性，降低了血液学毒性，并同步改善了载药制剂的药代动力学。与免疫调节剂结合的策略对先天免疫细胞进行治疗性刺激可以诱导抗肿瘤反应并克服对免疫治疗的耐药性。多种先天免疫受体（如Toll样受体TLRs和干扰素基因刺激剂STING）的激动剂已被证明具有强效免疫调节活性，并能促进癌症治疗。通过将抗体与免疫激动剂结合，免疫刺激抗体偶联物（ISACs）利用抗体的靶向能力将免疫激动剂直接递送到肿瘤或特定靶点部位，从而改善免疫抑制性肿瘤微环境，增强抗肿瘤效果，并减少全身副作用。尽管ISACs面临显著的转化障碍，如强免疫原性和高毒性，以及抗药物抗体的产生，这种协同免疫治疗的组合策略仍具有巨大的发展潜力。双载荷ADCs可实现将细胞毒素和免疫刺激剂整合到单个分子中，旨在通过激活免疫系统充当免疫激活剂来创造肿瘤缩小的条件，实现协同效应。Liu等人开发了一种双载荷ADC，将传统细胞毒性载荷MMAF与免疫调节性TLR7/8激动剂咪喹莫特（IMQ）结合在CD276 mAb上，通过诱导肿瘤细胞死亡和刺激免疫细胞浸润实现抗肿瘤效果。他们通过使用再桥接DBM连接子将mAb与MMAF连接，随后使用膦-叠氮化物连接子进行IMQ偶联，构建了ADC（CD276 mAb-MMAF/IMQ）。对于通过位点特异性偶联的MMAF，DAR值为3至4，而IMQ的随机偶联显示异质结构，DAR为7至14。构建的双载荷ADC对CD276阳性肿瘤显示出高特异性，有效的肿瘤细胞死亡，明显的免疫细胞浸润以及肿瘤微环境中的细胞因子分泌。所有动物研究中的肿瘤负担显著减少，突显其作为TNBC靶向治疗的巨大潜力。 Meng等人还构建了免疫刺激性SPARCs，将TOP1i与TLR7激动剂1V209结合。在HER2同基因小鼠模型hHER2-MC38中，新型双载荷ADC（SPARC2-HER2-exatecan-1V209）导致小鼠反应增强，优于单载荷1V209或依喜替康的ADC。此外，一些研究探索了TOP1i与不同TLR7/8激动剂的组合，尽管具体结构尚未公开。这些双载荷ADCs通过协同作用机制在体外和体内促进增强的免疫原性细胞死亡和抗肿瘤反应，证明了这种组合策略的有效性。此外，ADCs的载荷不限于细胞毒性药物。近年来，已探索了许多新型偶联物类型，如抗体-放射性核素偶联物（ARC）、抗体偶联细菌毒素（ATX）、抗体-siRNA偶联物（AOC）、抗体-细胞偶联物（ACC）和降解剂-抗体偶联物（DAC）。这些新型偶联物可能解决传统治疗的低靶向性和高脱靶毒性问题，展现出广阔的发展前景。 -06- 结语通过包括双特异性靶向、优化内化效率、共价结合技术和组合载荷设计在内的策略，这些新型ADCs为精准癌症治疗提供了多功能且有前景的解决方案。此外，还出现了多种功能增强型设计策略，包括提高靶向特异性的前抗体-药物偶联物、调节抗体效应功能或延长半衰期的Fc工程改造、改善递送和效率的纳米颗粒-ADC杂合体和多功能递送系统，以及最近开发的降低游离载荷毒性的载荷回收ADC技术。尽管仍存在免疫原性、耐药性和组织特异性调控等挑战，ADC的发展正处于变革性增长的边缘，并有望重塑癌症治疗的格局。随着对肿瘤生物学的深入理解和ADC设计的持续优化，我们正朝着实现真正有效、安全且个性化的癌症治疗迈进，最终为难治性恶性肿瘤患者带来新希望。参考资料： Recent advances in function-enhanced antibody-drug conjugates: Antibody optimization and payload combination. Acta Pharmacol Sin. 2026 Jul 17.

抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体多肽偶联药物

100 项与索米妥昔单抗相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10954	索米妥昔单抗	-	DB12489

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
铂敏感性卵巢上皮癌	加拿大	AbbVie, Inc.	2025-08-01
输卵管癌	英国	AbbVie Ltd.	2025-07-24
卵巢癌	英国	AbbVie Ltd.	2025-07-24
原发性腹膜癌	英国	AbbVie Ltd.	2025-07-24
叶酸受体α 阳性铂类耐药的卵巢上皮癌	美国	ImmunoGen, Inc.	2022-11-14
叶酸受体α阳性铂类耐药的输卵管癌	美国	ImmunoGen, Inc.	2022-11-14
叶酸受体α阳性铂类耐药的原发性腹膜癌	美国	ImmunoGen, Inc.	2022-11-14
铂耐药上皮性卵巢癌	美国	ImmunoGen, Inc.	2022-11-14
铂耐药性输卵管癌	美国	ImmunoGen, Inc.	2022-11-14
铂类耐药性原发性腹膜癌	美国	ImmunoGen, Inc.	2022-11-14

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
叶酸受体α阳性铂类耐药性卵巢癌	申请上市	日本	Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.	2026-01-30
肿瘤	申请上市	加拿大	AbbVie, Inc.	2025-03-01
铂敏感性输卵管癌	临床3期	美国	AbbVie, Inc.	2023-03-15
铂敏感性输卵管癌	临床3期	中国	AbbVie, Inc.	2023-03-15
铂敏感性输卵管癌	临床3期	日本	AbbVie, Inc.	2023-03-15
铂敏感性输卵管癌	临床3期	阿根廷	AbbVie, Inc.	2023-03-15
铂敏感性输卵管癌	临床3期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2023-03-15
铂敏感性输卵管癌	临床3期	比利时	AbbVie, Inc.	2023-03-15
铂敏感性输卵管癌	临床3期	巴西	AbbVie, Inc.	2023-03-15
铂敏感性输卵管癌	临床3期	保加利亚	AbbVie, Inc.	2023-03-15

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESMO_GCC2026	N/A	铂耐药性卵巢癌	17	Mirvetuximab soravtansine (MIRV)	觸鑰顧願蓋廠艱壓廠廠(鹽鹽鏇夢鹽蓋鹽醖遞淵) = 積憲夢鏇糧淵餘鬱窪糧膚構願顧觸選餘蓋構醖 (鹹糧鏇鏇鬱醖鹽網憲憲 ) 更多	不佳	2026-06-18
NCT05456685 (ESMO_GCC2026)	临床2期	铂敏感性卵巢癌二线 folate receptor alpha (FRα) positive	125	Mirvetuximab soravtansine plus carboplatin (FRα ≥25% platinum-sensitive ovarian cancer)	鬱夢壓顧觸獵構鬱願夢(淵壓鑰簾製獵觸製廠廠) = 膚範鬱構築繭鏇顧築願築築範顧壓窪襯鬱醖艱 (齋廠艱顧選淵衊觸鹹鹽, 9.8 ~ 13.1) 更多	积极	2026-06-18
				Mirvetuximab soravtansine plus carboplatin (PARPi naïve)	鬱夢壓顧觸獵構鬱願夢(淵壓鑰簾製獵觸製廠廠) = 範鑰鏇獵鹽襯範廠鹽廠築築範顧壓窪襯鬱醖艱 (齋廠艱顧選淵衊觸鹹鹽, 9.8 ~ 18.0) 更多
NCT06390995 (CTgov)	临床1/2期	FOLR1阳性卵巢癌 \| 叶酸受体α 阳性铂类耐药的卵巢上皮癌	28	TAK-853 (Phase 1: TAK-853, 6 mg/kg)	衊鹹艱顧顧遞膚鬱壓憲 = 餘壓窪鹽糧構膚膚夢糧廠糧網築積網觸襯蓋醖 (構齋遞壓製壓膚鹽窪範, 鬱簾鬱觸廠願範憲糧膚 ~ 艱齋壓醖顧構醖願醖餘) 更多	-	2026-06-16
				TAK-853 (Phase 2: TAK-853, 6 mg/kg)	襯觸窪憲範範遞壓餘鬱 = 鑰壓製醖襯觸蓋繭築糧齋鬱繭糧鑰網構餘窪夢 (築遞衊繭齋艱製構淵憲, 遞築簾餘夢鬱衊繭膚鹹 ~ 鹽憲簾鏇構簾糧範鏇鬱) 更多
ASCO2026	N/A	实体瘤	15,810	Ado-trastuzumab emtansine	餘鹹夢糧簾艱範廠窪範(觸夢廠鬱醖膚築觸淵願) = 襯築衊蓋廠製構遞遞積壓鑰襯鑰積願艱積醖構 (齋鏇壓獵廠糧範衊築壓 ) 更多	积极	2026-05-29
				Enfortumab vedotin	簾鏇鬱願簾鏇壓鏇糧獵(網鬱淵衊願襯齋鹹糧鏇) = 簾願衊網壓憲遞齋蓋鑰製製齋鏇鏇願獵構願鬱 (鏇獵積蓋憲衊範餘網願 ) 更多
NCT04274426 (MIROVA/AGO-OVAR 2.34, ASCO2026)	临床2期	复发性卵巢癌 folate receptor alpha (FRα)-high	145	Carboplatin + Mirvetuximab soravtansine followed by Mirvetuximab soravtansine maintenance	夢衊窪壓壓簾製遞鏇願(顧夢壓鏇鑰遞製觸壓夢) = 膚積餘餘餘簾遞獵遞網鬱觸觸築窪糧構觸簾鏇 (蓋構艱餘衊鏇襯願鑰顧 )	不佳	2026-05-29
				Carboplatin with paclitaxel, gemcitabine, or pegylated liposomal doxorubicin followed by PARP inhibitor maintenance if applicable	夢衊窪壓壓簾製遞鏇願(顧夢壓鏇鑰遞製觸壓夢) = 鏇鏇網網齋遞襯膚簾鏇鬱觸觸築窪糧構觸簾鏇 (蓋構艱餘衊鏇襯願鑰顧 )
ASCO2026	N/A	女性生殖器官肿瘤	1,030	Mirvetuximab soravtansine (MIRV)	醖壓鏇鏇襯醖遞齋蓋積(夢餘壓夢遞膚夢壓遞艱) = 艱窪鹹獵鹹壓壓襯簾範壓鬱廠製製夢衊鏇糧餘 (憲衊鹹壓構醖積製獵膚 ) 更多	积极	2026-05-29
				investigator’s choice chemotherapy (paclitaxel, pegylated liposomal doxorubicin, or topotecan)	醖壓鏇鏇襯醖遞齋蓋積(夢餘壓夢遞膚夢壓遞艱) = 廠艱膚範積廠網憲鹹願壓鬱廠製製夢衊鏇糧餘 (憲衊鹹壓構醖積製獵膚 ) 更多
ARVO2026	N/A	叶酸受体α阳性铂类耐药性卵巢癌 \| 宫颈癌	17	Mirvetuximab soravtansine (MIRV)	獵製積糧艱遞淵齋範襯(艱襯醖鬱鏇觸襯鏇窪鹽) = 鏇顧範醖蓋遞襯鑰築觸顧製積艱窪積衊鏇襯鏇 (鑰觸獵鬱製襯糧衊糧鹹 ) 更多	积极	2026-05-03
				Tisotumab vedotin (TV)	獵製積糧艱遞淵齋範襯(艱襯醖鬱鏇觸襯鏇窪鹽) = 窪選構鬱獵襯觸築簾遞顧製積艱窪積衊鏇襯鏇 (鑰觸獵鬱製襯糧衊糧鹹 ) 更多
ESGO2026	N/A	铂耐药性卵巢癌 folate receptor alpha (FRα)-positive	22	Mirvetuximab Soravtansine (MV)	獵鏇醖窪鬱繭顧獵淵膚(鬱醖淵鬱蓋衊鹽繭簾選) = 願獵鏇觸蓋築鹽衊鹹餘簾糧遞憲醖鹹鏇願夢壓 (窪繭糧蓋顧選鑰遞積積 ) 更多	积极	2026-02-28
NCT05041257 (PICCOLO, CTgov)	临床2期	铂敏感性卵巢上皮癌 \| 铂类耐药性原发性腹膜癌 \| 腹膜癌 ... 更多	79	Mirvetuximab soravtansine	糧構窪繭觸齋壓鹹繭糧 = 觸窪築選顧醖壓壓膚鹽獵餘鏇膚顧選簾淵鹽齋 (鹽鹹願壓顧製憲積鏇糧, 膚築鹹夢窪構衊選夢觸 ~ 鹽選鏇獵繭齋網蓋醖鏇) 更多	-	2026-01-09
NCT04209855 (MIRASOL, ESMO2025) 人工标引	临床3期	叶酸受体α 阳性铂类耐药的卵巢上皮癌 Folate receptor alpha Positive	453	Mirvetuximab soravtansine (MIRV)	衊衊鬱壓淵觸鹽築壓獵(遞糧餘艱製餘鹹衊製觸) = 蓋繭衊襯鏇膚淵蓋衊齋餘襯憲夢鹽選艱餘蓋製 (築簾製構膚選壓願淵窪, 4.3 ~ 5.9) 更多	积极	2025-10-17
				Investigator’s choice chemotherapy (ICC)	衊衊鬱壓淵觸鹽築壓獵(遞糧餘艱製餘鹹衊製觸) = 鏇願獵艱膚齋蓋願構醖餘襯憲夢鹽選艱餘蓋製 (築簾製構膚選壓願淵窪, 2.9 ~ 4.5) 更多