Uproleselan

文献精读 | 癌症中的异常糖基化：分子功能与治疗潜力 版权声明：本文是基于已发表学术文献《Altered glycosylation in cancer: molecular functions and therapeutic potential》的解读与整理，旨在进行知识分享。版权归原作者所有，本文禁止用于任何商业用途。 原文信息： 标题：Altered glycosylation in cancer: molecular functions and therapeutic potential 期刊：Cancer Communications | 影响因子：24.9 (2024 JCR)🎯 核心摘要关键要点 🧬 糖基化是关键的蛋白质翻译后修饰，调控蛋白折叠、运输和定位 🦠 糖基化模式改变是癌症的显著特征，与多种恶性进程相关 🔬 新发现：糖基化RNA (glycoRNA) 作为新的糖基化底物 🎯 临床应用：作为诊断生物标志物和治疗靶点 关键词: 糖基化 免疫 细胞衰老 肿瘤生物标志物 癌症治疗🧬 糖基化类型与功能解析糖基化基础概念 糖基化是糖链在酶催化下连接到蛋白质或脂质上的过程，主要发生在线粒体和Golgi体中 类型 连接位点 核心功能 癌症相关N-糖基化 天冬酰胺(Asn)氮原子 蛋白质折叠、内质网稳态、自噬 最普遍，研究最深入O-糖基化 丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)氧原子 蛋白质稳定、信号转导、免疫识别 包括O-GlcNAc和黏蛋白型C-糖基化 色氨酸(Trp) 蛋白质折叠、分泌、稳定性 相对罕见，如PDGF-CGPI锚定 蛋白质C末端 膜锚定、信号转导、细胞粘附 CD48等免疫相关蛋白GlycoRNA RNA分子新发现 ：膜定位，Siglec受体互作，免疫调节 前沿研究领域🔬 糖基化在癌症中的核心作用🧫 肿瘤转移机制关键分子与通路 B3GNT5: N-糖基化促进稳定，增强基底样乳腺癌干细胞特性和侵袭性 GALNT6: O-糖基化GRP78，激活MEK/ERK通路 → 促进肺腺癌EMT、迁移和侵袭 FUT2:诱导LRP1岩藻糖基化 → 抑制结直肠癌EMT和转移 SLC35A2： 通过调节糖基化增强细胞粘附能力，促进肝癌转移。 ST6GAL1: 驱动N-聚糖α2,6唾液酸化 → 促进前列腺癌生长和侵袭 🛡️ 免疫逃逸机制免疫逃逸通路 ST3GAL1: CD55唾液酸化 → 乳腺癌免疫逃逸 FUT8: B7H3异常糖基化 → 抑制三阴性乳腺癌免疫反应 GALNT7： 改变前列腺癌中的O-糖基化，加速癌症发展并与免疫信号通路相关。PD-L1糖基化多层次调控 O-GlcNAc修饰抑制其溶酶体降解。 TMUB1通过招募STT3A增强其N-糖基化和稳定性。 B4GALT1介导其N-连接糖基化，阻止其转录后降解。 TGF-β1通过c-Jun/STT3A通路介导其糖基化。 ⚡️ 代谢重编程代谢通路调控网络 O-GlcNAc修饰： 作为营养传感器，整合糖、蛋白质、脂肪和核酸代谢。 PGK1： 糖基化上调其代谢酶活性并诱导线粒体转位，加剧Warburg效应。 PIGT： 通过调节GLUT1的糖基化和膜转位增强膀胱癌细胞的糖酵解。 MDH1： O-GlcNAc修饰增强其活性，促进胰腺癌的谷氨酰胺代谢。 SCAP： N-糖基化激活SREBP1，调节肿瘤脂质代谢。 ⚒️ 铁死亡调控铁死亡相关通路 O-GlcNAc修饰: 动态调控铁蛋白自噬和线粒体自噬 SLC3A2 (4F2hc): N-糖基化维持系统Xc-活性 → 胰腺癌铁死亡敏感性 USP8-OGT-SLC7A11: O-GlcNAc修饰轴 → 抑制肝癌铁死亡 ZEB1 O-GlcNAc修饰: 激活脂质生成基因 → 脂质过氧化依赖性铁死亡 ⏳ 细胞衰老衰老调控机制 NGI-1: 抑制OST → 阻断EGFR膜定位 → 诱导RTK肿瘤细胞衰老 O-GlcNAc修饰: KRAS突变肺癌中升高 → 抑制致癌基因诱导衰老(OIS) → 加速肿瘤发生 🩺 临床转化与应用📊 糖基化肿瘤生物标志物临床应用分类 类别 代表性标志物 临床应用价值糖蛋白标志物 AFP, CEA, PSA, CA19-9, CA125, HER2 多种癌症诊断、预后与疗效监测的经典标志物糖基转移酶标志物 GALNT6, POFUT1, GCNT2, B4GALNT2 新型预后预测因子和潜在治疗靶点🚀 前沿发现 糖基化的外泌体PD-L1相比总PD-L1具有更高的诊断准确性和免疫疗效预测价值💊 靶向治疗策略临床试验进展 药物/疗法 作用机制 适应症 研发阶段GMI-1271 E-选择素抑制剂 急性髓系白血病 I/II/III期GR-MD-02 半乳糖凝集素抑制剂 黑色素瘤、NSCLC等 I期MUC1 CAR-T 靶向异常糖基化MUC1 肝内胆管癌 I/II期2-fluorofucose 岩藻糖基化抑制剂 晚期实体瘤 I/II期治疗突破方向 🔄 克服耐药: 糖基化抑制剂（如衣霉素）可逆转胃癌化疗耐药 🛡️ 增强免疫: 干扰肿瘤N-糖基化 → 显著提升CAR-T细胞对实体瘤疗效 💉 癌症疫苗: MUC1糖肽疫苗等显示出良好前景💎 结论与展望🎯 核心结论 异常糖基化在癌症发生发展中扮演中心角色，是极具潜力的诊断生物标志物库和治疗靶点资源⚠️ 当前挑战 结构复杂性: 糖链结构的多样性和肿瘤异质性 转化困难: 临床转化面临挑战，现有标志物缺乏糖型信息和肿瘤特异性 技术限制: 糖基化研究技术平台仍需完善🔭 未来方向 精准医学: 开发糖型明确的精准生物标志物 靶向治疗: 利用小分子或酶抑制剂靶向肿瘤特异性糖基化通路 多组学整合: 结合糖组学、蛋白质组学与基因组学，深入解析调控网络 药物研发: 推动糖基化靶向药物（酶抑制剂、聚糖拮抗剂）的研发与应用 版权归属：本文内容是基于学术文献《Altered glycosylation in cancer: molecular functions and therapeutic potential》的解读与整理，原文献版权归作者及出版商John Wiley & Sons Ltd.所有。 — END — 声明：本公众号推送文章仅为学术交流使用，不主张原文版权归属。如涉侵权，请及时联系我们，我们将立即删除相关内容。若文献解读或作者简历存在疏漏，谨向作者团队深表歉意。请通过公众号后台私信告知，我们将在第一时间核实并修改重发。衷心感谢您的理解与支持。

点击蓝字 关注我们 2025年2月22日，由中国老年保健协会主办的"POST-ASH 第66届美国血液学年会（ASH）会后会”于郑州顺利召开。 本次盛会汇聚了国内血液系统肿瘤领域的众多权威专家学者，通过精彩的报告，全面地传递2024年 ASH年会新观念、新进展与新信息，为中国血液学研究者提供一个展示和交流的平台，促进国内外学术思想的碰撞与融合，推动中国血液学事业的持续发展。 会议由郑州大学第一附属医院宋永平教授、河南省人民医院朱尊民教授担任会议主席。 ▲会议现场 会议开幕式 宋永平教授在致辞表示非常荣幸与来自山东、天津、重庆及河南的血液病领域同仁相聚此次大会。2024年，全球血液学专家齐聚美国血液学会（ASH）年会，见证了诸多研究进展。成人急性淋巴细胞白血病往往被视为高危疾病，预后不佳，随着靶向药物、CAR-T细胞治疗等新疗法的不断涌现，成人ALL患者的疗效已大幅提升，部分患者可以减少化疗剂量，甚至实现无化疗治疗。本次会议作为2024年ASH年会后的交流会，有幸邀请到多位专家详细介绍急性淋巴细胞白血病治疗的最新进展，希望以本次大会为契机，增进彼此间的交流与合作，共同提升白血病诊疗水平。 朱尊民教授致辞，在2024年 ASH年会上，多项关于白血病靶向药物治疗、免疫治疗的研究成果令人瞩目，今天我们召开“POST-ASH 第66 届美国血液学年会（ASH）会后会”，聚焦于白血病免疫靶向药物治疗新进展、成人B细胞急性淋巴细胞白血病治疗等热点话题，希望通过本次会议的召开，传递2024年 ASH最新理念，推动白血病领域学术研究与临床实践紧密结合，为白血病患者带来更多希望。 ▲宋永平教授、朱尊民教授致辞 第一篇章 第一篇章由宋永平教授主持。 ▲会议主持 河南省肿瘤医院米瑞华教授分享《ASH-AML治疗新进展》。2024 ASH上的多项研究探究了“7+3”方案在AML患者中的应用，对于预后良好和预后中等的新诊断年轻AML，“7+3”是治疗基石，与VEN-DEC对比，“7+3”为基础的强化疗方案在新诊断年轻AML患者中，第一周期缓解率和1年EFS，OS与之相当。在“7+3”的基础上，联合治疗的几种新方案也取得了良好结果。对于HMA单药经治的老年sAML患者，与低强度治疗相比，IC方案的ORR更高，OS显著获益。对于以继发性为主的老年AML患者，与基于VEN的低强度治疗相比，强化疗可显著提高CR率，且有改善OS的趋势。在化疗的基础上添加Uproleselan可显著改善原发性难治性AML患者的生存预后。 ▲米瑞华教授作报告 山东省肿瘤医院封丽丽教授、山东省立医院葛学玲教授参与讨论。随着对AML发病机制的深入探索以及新型靶向药物的研发与使用，AML的治疗进入了个体化精准治疗阶段，靶向药物与传统化疗的相结合实现了更深层次的缓解，患者的治疗效果和生活质量得到显著提高，同时，CAR-T细胞治疗、免疫疗法也逐渐融入了AML的治疗体系，为患者提供了更多治疗选择。 ▲讨论嘉宾 第二篇章 朱尊民教授主持第二篇章。 ▲会议主持 山东大学齐鲁医院石艳教授带来《靶向治疗B-ALL经验分享》。传统ALL诱导方案导致的骨髓抑制较为严重，副作用大，患者易发生严重感染、出血等严重并发症，化疗相关死亡率高。奥加伊妥珠单抗是治疗复发/难治性B-ALL的CD22靶向ADC，新诊断ALL患者使用奥加伊妥珠单抗+VP方案的缓解率高、副反应少，治疗后直接HSCT率高。奥加伊妥珠单抗序贯标准化疗、联合低强度化疗的诱导治疗、诱导序贯贝林妥欧单抗巩固的无化疗方案为新诊断B-ALL患者带来高应答率、深度缓解和潜在的长期生存获益。 ▲石艳教授作报告 郑州大学第一附属医院王叨教授、安阳市人民医院刘峥嵘教授、河南省肿瘤医院张丽娜教授、河南省人民医院刘艳慧教授就奥加伊妥珠单抗在B-ALL治疗中的挑战与机会展开交流与分享。多数B-ALL患者可以通过化疗联合造血干细胞移植延长生存期，但移植前后的MRD状态对于疾病复发和患者长期生存具有显著影响。奥加伊妥珠单抗可以很好地清除MRD，且安全性数据良好，奥加伊妥珠单抗诱导治疗、序贯治疗对提升ALL整体疗效起到了至关重要的作用。 ▲讨论嘉宾 第三篇章 第三篇章由中国医学科学院血液病医院庞爱明教授主持。 ▲会议主持 中国医学科学院血液病医院魏述宁教授授课题目为《成人B-ALL的临床诊疗病例分享》。随着联合化疗药物的使用以及基于患者分层的治疗方案，儿童ALL的结局有了明显的改善，但是成人的预后改善并不显著。近些年免疫靶向药物逐渐进入B-ALL治疗体系，显著增加了复发/难治性成人B-ALL治疗疗效，延长患者生存期。综合分析魏教授分享的4例典型病例，早期获得更深的缓解和一线CAR-T巩固治疗对减少ALL患者复发，促进患者长期生存具有重要意义。 ▲魏述宁教授作报告 郑州大学第一附属医院王芳教授、焦作市人民医院李文永教授、聊城市人民医院李强教授、聊城市人民医院刘继筑教授分享成人B-ALL诊疗经验。专家们表示，ALL患者的预后与患者年龄、分子遗传学特征、治疗过程中MRD的监测、治疗方案的选择等密切相关，不同的治疗方法存在不同的优势和局限，临床医生需要结合患者的身体状况、既往治疗情况、可能的不良反应以及患者经济情况等选择恰当的治疗方式。 ▲讨论嘉宾 第四篇章 济宁医学院附属医院张颢教授主持第四篇章。 ▲会议主持 河南省人民医院白炎亮教授带来《免疫靶向药物治疗ALL新进展》。以奥加伊妥珠单抗为代表的免疫治疗联合低剂量化疗或标准剂量化疗的诱导治疗方案为Ph- B-ALL患者带来显著的疗效和长期生存获益。奥加伊妥珠单抗作为巩固治疗能够显著提高MRD转阴率，我国人群数据证实，单个疗程奥加伊妥珠单抗清除残留治疗可实现82.3%的MRD转阴率，根据研究设计完成奥加伊妥珠单抗治疗的患者，MRD清除率达100%；且奥加伊妥珠单抗治疗安全性良好，8位患者在治疗后接受了桥接移植治疗，所有患者均未观察到VOD。在R/R ALL患者中，DA-EPOCH联合奥加伊妥珠单抗方案与既往研究相比表现出更高的应答率。Mini-Hyper-CVD+奥加伊妥珠单抗±贝林妥欧单抗方案用于R/R B-ALL挽救治疗，具有较高CR率和MRD阴性率；适当降低奥加伊妥珠单抗剂量，并且分次给药，同时采用熊去氧胆酸进行预防，可降低VOD发生风险。 ▲白炎亮教授作报告 四川省人民医院杨曦教授、天津人民医院李琳教授、重庆医科大学附属第一医院杨梨教授参与讨论。2024年ASH大会中免疫治疗、免疫联和靶向治疗的方案在ALL的治疗中取得了良好的治疗效果。ALL的诱导治疗策略在不断优化，奥加伊妥珠单抗为Ph+、Ph-B-ALL患者带来了更深度的缓解与更好的长期生存获益，标准剂量、低剂量化疗联合奥加伊妥珠单抗的诱导治疗在老年患者中表现出良好的缓解和生存获益，期待ALL治疗进一步向精准化和个体化迈进。 ▲讨论嘉宾 宋永平教授在总结中强调了早期应用靶向药物达到MRD深度缓解、及时结合MRD评估治疗效果的重要性，并表示在治疗时注重感染管理、营养管理、人文关怀等支持治疗，综合患者病史、影像学检查，为患者提供全面、高效的治疗方案。新型靶向药物、免疫治疗药物、细胞疗法在ALL等疾病领域中展现出良好疗效，期待未来涌现出更多创新和有效的治疗手段，进一步提升血液肿瘤的治疗效果，改善患者生存质量。 ▲宋永平教授总结 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 编辑：程少商 审核：叶文洁