Avelumab

腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，AdCC）是一类少见、病程特殊的恶性肿瘤。它往往生长缓慢，却具有长期局部复发和远处转移的倾向。该综述引用的资料显示，约40%的患者可能发生局部复发，最高约60%可能出现远处转移，其中肺转移尤为常见。但复发或转移并不意味着所有患者都会迅速恶化。部分患者可以多年缓慢进展，另一些患者则会在较短时间内出现病灶增大、症状加重或重要器官受威胁。正是这种显著的疾病异质性，使复发/转移性腺样囊性癌（R/M AdCC）的治疗决策格外困难： 什么时候应该开始治疗？什么药物真正有效？治疗后的“疾病稳定”，究竟是药物起效，还是肿瘤原本就生长缓慢？ 2024年，《British Journal of Cancer》发表了一篇系统综述，对过去十余年R/M AdCC的系统治疗研究进行了梳理。本文完全依据该综述，对现有证据进行解读。 一、这篇综述纳入了哪些研究？ 研究者检索了PubMed、EMBASE和Cochrane数据库，主要纳入2010年4月至2023年8月发表的R/M AdCC药物治疗研究。最终共纳入46项研究、涉及1244例患者，其中包括：44项临床试验；2项回顾性研究；20项仅以会议摘要形式发表；所有临床试验均处于Ⅰb期或Ⅱ期；仅2项采用随机设计；没有纳入已经完成的Ⅲ期研究。因此，这篇综述虽然覆盖范围较广，但现有证据仍主要来自小样本、单臂、早期临床试验。不同研究的入组条件、既往治疗、疾病进展要求和疗效评价方法也并不完全一致。这意味着，各项研究的疗效数字可以帮助我们了解治疗信号，但不能简单地横向比较，更不能仅凭某一项研究就确定“最佳药物”或“最佳剂量”。二、所有复发或转移患者都需要立即治疗吗？ 答案是否定的。AdCC的一个重要特点，是部分患者即使已经出现远处转移，疾病仍可能长期缓慢生长。因此，综述作者提出，对于经过选择的患者，观察仍然可以是一种合理策略。这通常意味着：患者病灶负荷相对有限、没有明显症状、没有重要器官威胁，且连续影像学检查未显示快速进展。作者强调，对于部分生物学行为相对惰性的患者，观察可以避免不必要的治疗及相关毒性。三、传统化疗：可以缩瘤，但生存价值仍不明确 一项单中心回顾性研究评估了紫杉醇联合卡铂治疗32例R/M AdCC患者，结果显示：客观缓解率（ORR）为12.5%；疾病控制率（DCR）为78.1%；中位无进展生存期（PFS）为7.4个月；化疗组中位总生存期（OS）为52.2个月；观察组中位OS为44.0个月；两组差异没有统计学意义，P=0.36。这一结果说明，紫杉醇联合卡铂可以使少数患者肿瘤缩小，也可以使部分患者病情稳定。但由于这是一项样本量有限的回顾性比较，不能据此证明化疗没有生存获益，也不能证明化疗优于观察。更准确的结论是：传统化疗在R/M AdCC中具有一定抗肿瘤活性，但长期生存价值仍缺乏可靠的随机证据。四、分子图谱指导治疗：少数患者可能获得显著获益 一项回顾性研究纳入14例转移性AdCC患者，根据综合分子图谱选择治疗，结果显示：ORR为28.6%；DCR为57.1%；分子图谱指导后的首线治疗中位PFS为8.2个月；在11例可评价患者中，1例获得完全缓解，持续超过4年。这一结果提示，通过分子检测寻找潜在治疗靶点，可能使少数患者获得长期而显著的获益。但需要注意，该研究仅纳入14例患者，接受的具体治疗并不统一。因此，它更适合被理解为一种“个别患者可能获益”的信号，而不能证明分子图谱指导治疗已经适用于所有R/M AdCC患者。五、抗血管生成治疗：目前研究相对集中的方向 在纳入的研究中，靶向治疗数量最多，其中抗血管生成药物是最重要的研究方向之一。1. 阿帕替尼：疗效信号突出，但研究间差异明显 综述共纳入5项阿帕替尼相关研究，包括3项单药研究和2项阿帕替尼联合全反式维甲酸（ATRA）的研究。其中，一项采用阿帕替尼500 mg每日治疗的研究纳入59例患者，报告：ORR为47.1%；DCR为98.1%。这是该综述纳入研究中较为突出的疗效结果之一。但是，其他阿帕替尼研究结果并不相同：250 mg或500 mg研究报告总体ORR为21.2%、DCR为70.6%；700 mg研究纳入80例患者，ORR为13.9%、DCR为59.7%，中位PFS为9个月。这些数据提示，不同阿帕替尼研究之间存在明显差异。但它们并不是同一项随机剂量比较试验，患者特征和研究设计也不一致，因此不能据此认定500 mg一定优于700 mg，也不能将500 mg直接定义为“最佳剂量”。2. 低剂量阿帕替尼联合ATRA 两项研究分别纳入16例患者，评估低剂量阿帕替尼联合ATRA：两项研究的ORR均约为19%；DCR均为100%；其中一项研究的中位PFS为16.3个月；另一项未报告中位PFS。这一组合显示出进一步研究的价值，但不能仅凭两项各16例患者的小样本研究，就将其确立为不能耐受高剂量阿帕替尼患者的标准替代方案。尤其需要注意：AdCC本身可能长期稳定，因此100%的DCR并不意味着100%的患者都因为治疗而获益。六、其他抗血管生成药物：更多表现为稳定疾病 除阿帕替尼外，多种酪氨酸激酶抑制剂也在R/M AdCC中进行了探索。仑伐替尼 两项研究的结果存在差异：一项研究纳入32例患者，ORR为15.6%、DCR为90.6%，中位PFS为17.5个月；另一项研究中，ORR为11.5%、DCR为31.5%，中位PFS为9个月。这种差异可能与患者构成、既往治疗及研究设计不同有关，不能直接判断某一结果更能代表真实疗效。阿昔替尼 两项研究报告的ORR分别为0和9%。其中一项研究纳入60例患者，27例可评价患者均达到疾病稳定，因此在这27例患者中DCR为100%，但没有观察到客观缓解。这提示阿昔替尼可能在部分患者中延缓疾病进展，但明显缩瘤并不常见。其他药物 索拉非尼、多韦替尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、舒尼替尼、尼达尼布等药物也进行了研究。总体来看，疾病稳定比完全缓解或部分缓解更常见。 综述汇总显示，在其他单药靶向治疗研究中，客观缓解总体较少，而较高的DCR较为常见。七、NOTCH通路很重要，但现有药物疗效尚未达到预期 NOTCH信号通路被认为与部分AdCC的生物学行为密切相关，因此一直是重要的药物研发方向。综述纳入了AL101、CB-103、LY3039478和Brontictuzumab等NOTCH通路相关药物研究。总体来看：ORR约为4.5%～12%；DCR约为27%～73%。这些结果说明，虽然NOTCH通路在AdCC中具有重要生物学意义，但现有NOTCH抑制策略尚未转化为理想的临床疗效。这也提醒我们：发现一个重要通路，并不意味着抑制该通路就一定能够产生明显的临床获益。八、其他靶向与联合治疗：部分研究值得关注，但证据有限PRMT5抑制剂GSK3326595 一项早期研究纳入14例患者，其中3例获得部分缓解，ORR为21%。这一结果提示PRMT5可能是值得进一步研究的方向，但样本量很小，患者详细信息披露有限，尚不能形成明确结论。西妥昔单抗联合铂类 一项小样本Ⅱ期研究中，西妥昔单抗联合铂类显示出一定抗肿瘤活性：论文正文报告ORR为46%；表格中为9/21，即约43%；DCR为100%。在远处转移患者中，2例获得完全缓解，2例获得部分缓解；局部复发和远处转移患者的中位PFS分别为64个月和13个月。但这一研究样本量仅约21例，同时包含局部复发和远处转移患者，两类患者的临床病程可能明显不同。因此，更合理的表述是：该联合方案显示出值得进一步验证的疗效信号，但尚不足以确立为标准治疗。九、免疫治疗：总体疗效有限 免疫检查点抑制剂已经改变了多种恶性肿瘤的治疗格局，但在R/M AdCC中的表现并不理想。免疫单药 帕博利珠单抗单药研究中：ORR为0；DCR为70%；中位PFS为6.6个月。帕博利珠单抗联合放疗研究中：ORR仍为0；DCR为50%；中位PFS为4.5个月。 纳武利尤单抗单药研究中：ORR为8.7%；DCR为65.2%；中位PFS为4.9个月。双免疫联合 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的多项研究中，ORR总体约为4%～6%，疗效仍然有限。靶向联合免疫治疗 阿昔替尼联合阿维鲁单抗的研究纳入28例患者，结果显示：ORR为18%；DCR为68%；中位PFS为7.3个月。这是综述纳入的免疫治疗相关研究中相对较好的结果之一，但仍属于单臂、小样本研究。 总体而言，现有免疫治疗研究的ORR为0～18%。综述作者认为，疗效有限可能与AdCC免疫细胞浸润较少、呈现“免疫冷肿瘤”特征有关。不过，这只是一种可能的生物学解释，并不代表所有患者都不可能从免疫治疗中获益。十、为什么在AdCC中，不能只看疾病控制率？ 这是理解这篇综述最重要的一点。常见疗效指标包括： 客观缓解率（ORR）：肿瘤达到完全缓解或部分缓解的患者比例。 疾病控制率（DCR）：包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定。 无进展生存期（PFS）：从开始治疗到疾病进展或死亡的时间。 对于生长较快的肿瘤，治疗后病情稳定通常具有较明确的临床意义。但AdCC不同。部分患者即使不接受治疗，也可能在相当长时间内保持稳定。因此，当一项研究报告较高DCR时，必须进一步追问：患者治疗前是否已经明确进展？治疗前的肿瘤生长速度如何？疾病稳定持续了多长时间？治疗后生长速度是否明显下降？症状或器官风险是否得到改善？综述明确指出，疾病稳定可能代表药物具有抗肿瘤作用，但如果治疗前没有明确的疾病进展，就很难判断稳定究竟源于治疗，还是肿瘤原本的自然病程。因此，在R/M AdCC中，不能简单地认为DCR越高，药物就一定越有效。更可靠的证据，应来自治疗前已经明确进展的患者，以及更严格的随机对照研究。十一、这篇综述带给患者和临床医生什么启示？对患者和家属 R/M AdCC并不意味着所有患者都需要立即开始系统治疗。是否治疗，应结合疾病进展速度、症状、病灶位置、肿瘤负荷以及重要器官风险综合判断。抗血管生成药物能够使部分患者肿瘤缩小或延缓进展，但目前仍没有一种药物被这篇综述确立为适用于所有患者的统一标准治疗。不同临床试验中的疗效数字不能直接比较，也不能仅凭某个研究中的高ORR或高DCR，推断个体患者一定会获得相同疗效。对临床医生 对于确有系统治疗指征的患者，抗血管生成TKI是目前研究相对集中的治疗类别之一。但治疗决策不能只依据“是否已经转移”，而应优先判断：近期是否明确进展；是否出现新病灶；是否有症状或器官威胁；是否需要快速缩瘤；患者能否耐受长期治疗。免疫检查点抑制剂单药的总体疗效有限，不宜仅因为其在其他肿瘤中有效，就直接推定其适用于AdCC。对临床研究者 未来试验不能只报告ORR和DCR，还应更加重视：治疗前的疾病进展证据；治疗前后的肿瘤生长速度变化；疾病稳定的持续时间；症状和生活质量变化；分子特征与疗效之间的关系。只有这样，才能区分“肿瘤原本就稳定”与“治疗真正改变了疾病自然病程”。十二、未来研究方向在哪里？ 综述提出了几个重要方向。1. 更全面的分子分析 未来需要整合DNA、RNA和蛋白层面的分析，寻找真正驱动AdCC进展的基因和关键通路，并识别可能从特定治疗中获益的人群。2. 寻找肿瘤相关抗原 发现适合AdCC的肿瘤相关抗原，有望推动抗体药物、细胞治疗和其他精准递送策略的发展。3. 抗体偶联药物和新型细胞毒药物 综述将抗体偶联药物、以微管抑制剂为代表的新型细胞毒载荷以及E7389-LF等药物列为值得继续探索的方向。E7389-LF研究仅纳入12例患者，ORR为16.7%、DCR为92%，属于非常早期的探索性证据。4. 调节免疫微环境 单纯使用免疫检查点抑制剂效果有限。综述作者提出，应进一步研究IFN-γ相关机制、TIM-3等新型免疫靶点，以及改善肿瘤免疫微环境的联合策略。这些方向目前仍属于研究假设，尚未形成成熟治疗方案。5. 创新的临床试验设计 由于AdCC罕见、患者异质性大，传统单一药物试验效率有限。平台型研究和基于分子特征的精准治疗，可能提高新药评价效率。此外，细胞治疗、溶瘤病毒和ADC等新型治疗，也可能进一步拓展R/M AdCC的治疗范围。结语 过去十余年，R/M AdCC的系统治疗研究明显增加，抗血管生成药物显示出一定抗肿瘤活性，部分新型靶向药物和联合方案也出现了值得关注的信号。 但目前仍需要保持清醒： 现有证据主要来自小样本、单臂、早期临床试验； 没有已经纳入综述的Ⅲ期随机研究； 不同研究之间不能简单横向比较； 高DCR不一定等同于药物真正有效； 尚未建立统一的标准系统治疗； 也尚未明确哪些患者必须治疗、何时治疗以及如何选择最合适的药物。 对R/M AdCC而言，未来最重要的问题可能并不仅是“还有什么新药”，而是：如何准确识别真正处于活动性进展、需要启动治疗的患者；如何通过分子和临床特征，为不同患者选择最合适的治疗；以及如何证明一种药物真正改变了疾病的自然病程。这或许才是推动AdCC治疗从“有药可用”走向“精准有效”的关键一步。 本文仅用于医学文献解读，内容完全依据系统综述，不构成个体化诊疗建议。具体治疗应由专业医疗团队结合疾病进展速度、症状、病灶位置、既往治疗及患者整体状况综合判断。